Алтернативно сплајсовање

Из Википедије, слободне енциклопедије
Алтернативно сплајсовање производи два протеинске изоформе.

Алтернативно сплајсовање (или диференцијално сплајсовање) је процес којим се РНК ексони произведени транскрипцијом гена (примарни генски транскрипт или пре-иРНК) поновно спајају на више начина током РНК сплајсовања. Резултујући различити иРНК молекули могу бити транслирани у различите протеинске изоформе; тим путем један ген може да кодира више протеина[1].

Алтернативно сплајсовање се јавља као нормална појава код еукариота, где то знатно повећава разноврсност протеина који могу бити кодирани геномом[1]. Код људи преко 80% гена су алтернативно сплајсовани[2]. Бројни модови алтернативног сплајсовања су уочени, од којих најчешћи је прескакање ексона. У том моду, поједини ексон може бити укључен у иРНК под неким условима или у појединим ткивима, и изостављен из иРНК у другим[1].

Производња алтернативно сплајсованих иРНК молекула је регулисана системом транс-делујућих протеина који се везују за цис-делујућа места на самим пре-иРНК молекулима. Такви протеини обухватају сплајсне активаторе који подстичу употребу одређеног сплајсног места, и сплајсне репресоре који умањују употребу појединих места. Механизми алтернативног сплајсовања су високо варијабилни, и нови примери се константно налазе, посебно употребом високопроточних техника. Истраживачи се надају да ће временом регулаторни систем сплајсовања бити потпуно испитан, тако да ће постати могуће да се предвиде производи алтернативног сплајсовања гена под датим условима употребом „сплајсног кода“[2][3].

Абнормалне варијације у сплајсовању су могући узрок многих болести. Велики део људских наследних болести је последица неадекватних сплајсних варијанти[2]. За абнормалне сплајсне варијанте се такође сматра да доприносе развоју рака[4][5][6][7].

Откриће [уреди]

Алтернативно сплајсовање је први пут запажено 1977.[8][9] Аденовируси производе два различита примарна транскрипта, један рано у животном циклусу и један касније, након ДНК репликације. Утврђено је да је примарни РНК транскрипт произведен аденовирусом тип 2 у касној фази сплајсован на различите начине, што доводи до иРНК молекула који кодирају различите виралне протеине. Оба, 5’ и 3’, сплајсна места су варирала, и додатно, транскрипт је садржао вишеструка места полиаденилације, што је давало различите 3’ крајеве обрађеним иРНК молекулима[10][11][12]

Први пример алтернативног сплајсовања у транскриптима нормалних, ендогених гена је карактерисан 1981. године[10]. За ген који кодира тиреоидни хормон калцитонин је нађено да је алтернативно сплајсован у ћелијама сисара. Пре-иРНК овог гена садржи 6 ексона; иРНК калцитонина садржи ексоне 1-4, и завршава се након полиаденилационог места у ексону 4. Други иРНК молекул је произведен овом пре-иРНК прескачући ексон 4, и садржи ексоне 1-3, 5, и 6. Он кодира протеин познат као CGRP (калцитонинском гену сродан пептид)[13][14]. Примери алтернативног сплајсовања транскрипата гена имуноглобина код сисара су такође примећени током раних 1980-тих[10][15].

Од тог времена, за алтернативно сплајсовање је утврђено да је свеприсутно код еукариота[1]. „Рекордер“ у алтернативном сплајсовању је D. melanogaster ген под именом Dscam, који потенцијално може да има 38,016 сплајсних варијанти[16].

Модови [уреди]

Традиционална класификација основних типова алтернативног РНК сплајсовања.

Постоји пет основних начина алтернативног сплајсовања.[1][2][17]

  • Прескакање ексона или касета ексона: у овом случају, ексон може бити изостављен из примарног транскрипта или задржан. Ово је најчешћи мод код сисарске пре-иРНК[17].
  • Међусобно искључиви ексони: Један од два ексона се задржава у иРНК након спајања, али не оба.
  • Алтернативно донорско место: Алтернативни 5' спој (донорско место) се користи, чиме се мења 3' граница низводног ексона.
  • Алтернативно акцепторско место: Алтернативни 3' спој (акцепторско место) се користи, чиме се мења 5' граница низводног ексона.
  • Задржавање интрона: Део секвенца може може бити изостављен као интрон или једноставно задржан. Овај мод се разликује од прескакања ексона по томе што задржана секвенца није оивичена интронима. Ако је задржани интрон кодирајући регион, он мора да кодира аминокиселине између суседних ексона, јер стоп кодон или померање оквира читања би вероватно произвело протеин без функције. Ово је најређи мод код сисара[17].

Поред ових примарних модова алтернативног сплајсовања, постоје два друга механизма којима се различити иРНК молекули стварају из истог гена: вишеструки промотери и вишеструка места полиаденилације. Употреба више промотера је пре механизам транскрипционе регулације него алтернативног сплајсовања. Почињући транскрипцију у различитим тачкама, транскрипти са различитим 5'-крајњим ексонима могу бити формирани. С друге стране, вишеструка места полиаденилације омогућавају различите 3' крајње тачке. Оба ова механизма су нађена у комбинацији са алтернативним сплајсовањем и производе додатну варијабилност иРНК молекула изведених из датог гена[1][2].

Шема три сплајсне структуре мишјег гена хијалуронидазе. Смер транскрипције од 5' до 3' је приказан са лева на десно. Ексони и интрони нису пропорционално приказани.

Ови модови описује основне сплајсне механизме. Постоји могућност да су они нису адекватни за описивање комплексних сплајсних догађаја. Слика са десне стране показује три сплајсне форме мишјег гена хијалуронидазе. Поређење структуре на првој линији (зелено) са структуром на другој линији (жуто) показује задржавање интрона, док поређење друге и треће линије (жуто вс. плаво) је пример прескакања. Номенклатура модела која јединствено одређује све могуће узорке спајања је недавно била предложена[17].

Литература [уреди]

  1. ^ а б в г д ђ Black, Douglas L. (2003). „Mechanisms of alternative pre-messenger RNA splicing“. Annual Reviews of Biochemistry 72 (1): 291–336. DOI:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161720. PMID 12626338. 
  2. ^ а б в г д Matlin, AJ; Clark F, Smith, CWJ (May 2005). „Understanding alternative splicing: towards a cellular code“. Nature Reviews 6 (5): 386–398. DOI:10.1038/nrm1645. PMID 15956978. 
  3. ^ David CJ, Manley JL (February 2008). „The search for alternative splicing regulators: new approaches offer a path to a splicing code“. Genes & Development 22 (3): 279–85. DOI:10.1101/gad.1643108. PMC 2731647. PMID 18245441. 
  4. ^ Skotheim and Nees (2007). „Alternative splicing in cancer: noise, functional, or systematic?“ 
  5. ^ He C, Zhou F, Zuo Z, Cheng H, Zhou R (2009). „A global view of cancer-specific transcript variants by subtractive transcriptome-wide analysis“. Plos One 4 (3): e4732. DOI:10.1371/journal.pone.0004732. PMC 2648985. PMID 19266097. 
  6. ^ Fackenthal, Jd; Godley, La (Jul 2008). „Aberrant RNA splicing and its functional consequences in cancer cells“ (Free full text). Disease models & mechanisms 1 (1): 37–42. DOI:10.1242/dmm.000331. ISSN 1754-8403. PMC 2561970. PMID 19048051. 
  7. ^ Valletti A, Anselmo A, Mangiulli M, Boria I, Mignone F, Merla G, D'Angelo V, Tullo A, Sbisà E, D'Erchia AM, Pesole G (2010). „Identification of tumor-associated cassette exons in human cancer through EST-based computational prediction and experimental validation“. Molecular Cancer 9: 230. DOI:10.1186/1476-4598-9-230. PMC 2941758. PMID 20813049. 
  8. ^ Chow LT, Gelinas RE, Broker TR, Roberts RJ (September 1977). „An amazing sequence arrangement at the 5' ends of adenovirus 2 messenger RNA“. Cell 12 (1): 1–8. DOI:10.1016/0092-8674(77)90180-5. PMID 902310. 
  9. ^ Berget SM, Moore C, Sharp PA (August 1977). „Spliced segments at the 5' terminus of adenovirus 2 late mRNA“. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (8): 3171–5. DOI:10.1073/pnas.74.8.3171. PMC 431482. PMID 269380. 
  10. ^ а б в Leff SE, Rosenfeld MG, Evans RM (1986). „Complex transcriptional units: diversity in gene expression by alternative RNA processing“. Annu. Rev. Biochem. 55: 1091–117. DOI:10.1146/annurev.bi.55.070186.005303. PMID 3017190. 
  11. ^ Chow LT, Broker TR (October 1978). „The spliced structures of adenovirus 2 fiber message and the other late mRNAs“. Cell 15 (2): 497–510. DOI:10.1016/0092-8674(78)90019-3. PMID 719751. 
  12. ^ Nevins JR, Darnell JE (December 1978). „Steps in the processing of Ad2 mRNA: poly(A)+ nuclear sequences are conserved and poly(A) addition precedes splicing“. Cell 15 (4): 1477–93. DOI:10.1016/0092-8674(78)90071-5. PMID 729004. 
  13. ^ Rosenfeld MG, Amara SG, Roos BA, Ong ES, Evans RM (March 1981). „Altered expression of the calcitonin gene associated with RNA polymorphism“. Nature 290 (5801): 63–5. DOI:10.1038/290063a0. PMID 7207587. 
  14. ^ Rosenfeld MG, Lin CR, Amara SG, et al (March 1982). „Calcitonin mRNA polymorphism: peptide switching associated with alternative RNA splicing events“. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79 (6): 1717–21. DOI:10.1073/pnas.79.6.1717. PMC 346051. PMID 6952224. 
  15. ^ Maki R, Roeder W, Traunecker A, et al (May 1981). „The role of DNA rearrangement and alternative RNA processing in the expression of immunoglobulin delta genes“. Cell 24 (2): 353–65. DOI:10.1016/0092-8674(81)90325-1. PMID 6786756. 
  16. ^ Schmucker D, Clemens JC, Shu H, Worby CA, Xiao J, Muda M, Dixon JE, Zipursky SL (June 2000). „Drosophila Dscam is an axon guidance receptor exhibiting extraordinary molecular diversity“. Cell 101 (6): 671–84. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80878-8. PMID 10892653. 
  17. ^ а б в г Michael Sammeth; Sylvain Foissac; Roderic Guigó (8 August, 2008). „A general definition and nomenclature for alternative splicing events“. PLoS Comput Biol. 4 (8): e1000147. DOI:10.1371/journal.pcbi.1000147. PMC 2467475. PMID 18688268. 
Преузето из „http://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Alternativno_splajsovanje&oldid=6923296“