Инхибитори топоизомеразе
Инхибитори топоизомеразе су агенси дизајнирани да ометају дејство топоизомераза [1] (топоизомераза I и II), који су ензими што контролишу промене ДНК структуре[2] катализом прекидања и спајања фосфодиестарске основе ДНК ланаца током нормалног ћелијског циклуса.
Задњих година, топоизомеразе су постале популарна мета за хемотерапијско лечење рака. Сматра се да инхибитори топоизомеразе блокирају корак лигације, чиме се генеришу једно и дво ланчани ДНК прекиди што нарушава интегритет генома. Настанак тих прекида накнадно доводи до апоптозе. Инхибитори топоизомеразе могу такође да функционишу као антибактеријски агенси.[3] Кинолони дејствују на тај начин.[4]
Класификација[уреди | уреди извор]
Инхибитори топоизомеразе се обично деле на основу ензима који инхибирају.
- Инхибитори топоизомеразе I: иринотекан, топотекан, камптотецин и ламеларин D.
- Инхибитори топоизомеразе II: етопосид, доксорубицин.
Инхибитори тип II топоизомеразе[уреди | уреди извор]
Ови инхибитори су подељени у две главне класе: отрови топоизомеразе, који дејствују на топоизомераза-ДНК комплекс, и инхибитори топоизомеразе, који ометају каталитички промет.
Топо II отрови[уреди | уреди извор]
Примери отрова топоизомеразе су:
- Инхибитори еукариотске тип II топоизомеразе (топо II): амсакрин, етопосид, етопосид фосфат, тенипосид и доксорубицин. Ово су антинеопластични лекови.
- Инхибитори бактеријске топ II топоизомеразе (гираза и топо IV): флуорокинолони, нпр. ципрофлоксацин.
Неки од ових отрова подстичу реакције отварања ДНК ланаца (флуорокинолони), док други спречавају ДНК лигацију (етопосид и тенипосид).
Отрови тип IIA топоизомераза могу бити специфични за прокариотске или еукариотске ензиме, што их чини атрактивним кандидатима за лекове. Ципрофлоксацин је хиљаду пута ефикаснији на прокариотском ензиму типо II. Механизам ове специфичности је непознат.
Топо II инхибитори[уреди | уреди извор]
Пример топо II инхибитора је ИЦРФ-193.[5] Овај инхибитор дејствује на N-терминални домен АТПасе топо II. Структура овог једињења везаног за АТПазни домен је решена[6], чиме је показано да се овај молекул везује на некомпетитивни начин и спречава димеризацију АТПазног домена. Ово је конзистентно са биохемијском анализом.[7]
Литература[уреди | уреди извор]
- ^ „Дефинитион оф топоисомерасе инхибитор - НЦИ Дицтионарy оф Цанцер Термс”. Архивирано из оригинала 10. 05. 2009. г.
- ^ „Дорландс Медицал Дицтионарy:топоисомерасе инхибитор”.[мртва веза]
- ^ Митсцхер ЛА (2005). „Бацтериал топоисомерасе инхибиторс: qуинолоне анд пyридоне антибацтериал агентс”. Цхем. Рев. 105 (2): 559—92. ПМИД 15700957. дои:10.1021/цр030101q.
- ^ Фисхер ЛМ, Пан XС (2008). „Метходс то ассаy инхибиторс оф ДНА гyрасе анд топоисомерасе IV ацтивитиес”. Метходс Мол. Мед. 142: 11—23. ПМИД 18437302. дои:10.1007/978-1-59745-246-5_2.
- ^ Робинсон ХМ, Братлие-Тхоресен С, Броwн Р, Гиллеспие ДА (2007). „Цхк1 ис реqуиред фор Г2/M цхецкпоинт респонсе индуцед бy тхе цаталyтиц топоисомерасе II инхибитор ИЦРФ-193”. Целл Цyцле. 6 (10): 1265—7. ПМИД 17495539.
- ^ Сцотт Цлассен; Степхане Олланд & Јамес M. Бергер (2003). „Струцтуре оф тхе топоисомерасе II АТПасе регион анд итс мецханисм оф инхибитион бy тхе цхемотхерапеутиц агент ИЦРФ-187”. ПНАС. 100 (19): 10629—10634. дои:10.1073/пнас.1832879100.
- ^ Цхерyл L. Баирд; Маттхеw С. Гордон; Давид M. Андренyак; Јамес Ф. Марецек; Јанет Е. Линдслеy (2001). „Тхе АТПасе Реацтион Цyцле оф Yеаст ДНА Топоисомерасе ИИ”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 276: 27893—27898. дои:10.1074/јбц.М102544200.