Interleukin 6
Interleukin 6 (IL-6) je protein koji je kod ljudi kodiran genom IL6.[1][2]
IL-6 je interleukin koji može da dejstvuje kao proinflamatorni i antiinflamatorni citokin. On se izlučuje iz T ćelija i makrofaga. Ovaj citokiin inicira imuni odgovor na traumu, posebno opekotine i druge oštete tkiva koje dovode do inflamacije.[3] Za IL-6 je bilo pokazano kod miševa, da je on u pogledu odgovora domaćina na strane patogene neophodan za otpornost protiv bakterije Streptococcus pneumoniae.[4] IL-6 je isto tako „miokin," citokin proizveden u mišićima, i njegova količina je povišena usled mišićnih kontrakcija.[5] Njegova koncentracije je značajno povišena u toku treninga, i on prethodi pojavi drugih citokina u cirkulaciji. Za njega se misli da dejstvuje poput hormona koji mobilizuje ekstracelularne supstance i/ili menja isporuku supstrata tokom fizičkih aktivnosti. Dodatno, osteoblasti izlučuju IL-6 da bi stimulisali formiranje osteoklasta. Ćelije glatkih mišića u tunica media mnogih krvnih sudova takođe proizvode IL-6 kao proinflamatorni citokin. Uloga IL-6 citokina kao antiinflamatornog agenta je posredovana putem njegovih inhibitornih efekata na TNF-alfa i IL-1, i aktivaciju IL-1Ra i IL-10.
Funkcija[uredi | uredi izvor]
IL-6 je jedan od najvažnijih posrednika groznice i akutne faze odziva. On ima sposobnost prolaženja kroz krvno-moždanu barijeru i iniciranja PGE2 sinteze u hipotalamusu, čime se menja temperatura tela. IL-6 mogu izlučiti makrofage u odgovoru na specifične mikrobne molekule, što se naziva patogen asocirani molekulski obrazac (PAMP). PAMP molekuli se vezuju za veoma važnu grupu detekcionih molekula urođenog imunskog sistema, zvanih receptori prepoznavanja obrazaca (PRR), među kojima su i TLR receptori. Oni su prisutni na ćelijskoj površini i intracelularnim kompartmanima, i oni indukuju intracelularne signalne kaskade koje dovode do produkcije inflamatornih citokina. IL-6 je isto tako esencijalan za razvoj hibridoma, i nalazi se u mnogim suplementarnim medijumima za kloniranje kao što je BriClone®. IL-6 inhibitori (uključujući estrogen) se koriste u tretmanu postmenopozne osteoporoze. IL-6 isto proizvode adipociti, i za to se misli da je razlog povišenog CRP nivoa kod gojaznih osoba. U jednog studiji iz 2009. godine sa intranazalno administriranim IL-6, pokazano je da on poboljšava san-asociranu konsolidaciju emotivnih memorija.[6]
Receptor[uredi | uredi izvor]
IL-6 signalizira kroz receptore na ćelijskoj površini. IL-6 receptor je tip I citokin receptorski kompleks koji se sastoji od ligand-vezujućeg IL-6Rα lanca (CD126), i signal-prenoseće komponente gp130 (isto poznate kao CD130). CD130 je zajednički signal prenosilac za nekoliko citokina među kojima su Inhibitorni faktor leukemije (LIF), cilijarni neurotrofni faktor, onkostatin M, IL-11 i kardiotrofin 1, i on je skoro sveprisutno izražen u većini tkiva, dok je CD126 izražavanje ograničeno na određena tkiva. IL-6 interakcija sa njegovim receptorom, podstiče gp130 i IL-6R proteine da formiraju kompleks, čime se aktivira receptor. Ovi kompleksi približavaju intracelularne gp130 regione čime se inicira kaskada prenosa signala kroz određene transkripcione faktore, Janus kinaze (JAKs) i CTAT faktore.[7]
IL-6 je verovatno najbolje studiran od svih citokina koji koriste gp130 u njihovim signalnim kompleksima. Drugi citokini koji prenose signal kroz receptor koji sadrži gp130 su Interleukin 11 (IL-11), Interleukin 27 (IL-27), cilijarni neurotrofni faktor (CNTF), kardiotrofin 1 (CT-1), kardiotrofin--sličan citokin (CLC), Inhibitorni faktor leukemije (LIF), onkostatin M (OSM), Kapošijev sarkom-asocirani herpesvirus interleukinu 6 sličan protein (KSHV-IL6).[8] Ovi citokini se normalno zovu IL-6 slični ili gp130 koristeći citokini.[9]
Pored receptora vezanih za membranu, rastvorni oblik IL-6R (sIL-6R) je bio prečišćen iz ljudskog seruma i urina. Mnoge nervne ćelije su neodzivne na stimulaciju samo sa IL-6, ali njihova diferencijacija i opstanak može biti posredovan kroz sIL-6R akcije. sIL-6R/IL-6 kompleks može da stimuliše izlazak neurita i da pomogne opstanku neurona, i iz tih razloga može biti važna za regeneraciju nerva putem remijelinacije.
Interakcije[uredi | uredi izvor]
Za interleukin 6 je bilo pokazano da formira interakciju sa interleukin-6 receptorom[10][11][12] u glikoproteinom 130.[13]
Uloga kod bolesti[uredi | uredi izvor]
IL-6 je relevantan u mnogim procesima bolesti kao što su dijabetis,[14] ateroskleroza,[15] lupus,[16] rak prostate,[17] i reumatoidni artritis.[18] Pacijenti sa naprednim/metastatičkim tumorom imaju povišene IL-6 nivoe u krvi.[19] Iz ovih razloga postoji interest za razvijanje anti-IL-6 agenata kao terapija protiv većine od ovih bolesti.[20][21] Prva takva terapija je tocilizumab koji je odobren za reumatoidni artritis. ALD518 je u kliničkim ispitivanjima.
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ Ferguson-Smith AC, Chen YF, Newman MS, May LT, Sehgal PB, Ruddle FH (1988). „Regional localization of the interferon-beta 2/B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human chromosome 7p15-p21”. Genomics. 2 (3): 203—8. PMID 3294161.
- ^ Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ur. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5.
- ^ Thomas J. Kindt; Richard A. Goldsby; Barbara Anne Osborne; Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 izd.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1429202114.
- ^ van der Poll T, Keogh CV, Guirao X, Buurman WA, Kopf M, Lowry SF (1997). „Interleukin-6 gene-deficient mice show impaired defense against pneumococcal pneumonia”. J Infect Dis. 176 (2): 439—44. PMID 9237710.
- ^ Febbraio MA, Pedersen BK (2005). „Contraction-induced myokine production and release: is skeletal muscle an endocrine organ?”. Exerc Sport Sci Rev. 33 (3): 114—9. PMID 16006818. doi:10.1097/00003677-200507000-00003.
- ^ Benedict, C (2009). „Enhancing influence of intranasal IL-6 on slow-wave activity and memory consolidation during sleep”. Federation of American Societies for Experimental Biology. 23: 3629—3636. PMID 19546306. doi:10.1096/fj.08-122853.
- ^ Heinrich PC, Behrmann, I, Müller-Newen G, Schaper F, Graeve L (1998). „Interleukin-6 type cytokine signalling through the gp130(Jak/STAT pathway”. Biochem. J. 334: 297—314. PMID 9716487.
- ^ Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, Taga T (1995). „Interleukin-6 family of cytokines and gp130”. Blood. 86: 1243—1254.
- ^ Heinrich PC, Behrmann I, Haan, S, Hermanns, HM, Müller-Newen G, Schaper, F (2003). „Principles of interleukin-6-type cytokine signalling and its regulation”. Biochem. J. 374: 1—20. PMID 12773095. doi:10.1042/BJ20030407.
- ^ Schwantner A, Dingley AJ, Ozbek S, Rose-John S, Grötzinger J (2004). „Direct determination of the interleukin-6 binding epitope of the interleukin-6 receptor by NMR spectroscopy”. J. Biol. Chem. 279 (1): 571—6. PMID 14557255. doi:10.1074/jbc.M311019200.
- ^ Schuster B, Kovaleva M, Sun Y, Regenhard P, Matthews V, Grötzinger J, Rose-John S, Kallen KJ (2003). „Signaling of human ciliary neurotrophic factor (CNTF) revisited. The interleukin-6 receptor can serve as an alpha-receptor for CTNF”. J. Biol. Chem. 278 (11): 9528—35. PMID 12643274.
- ^ Taga T, Hibi M, Hirata Y, Yamasaki K, Yasukawa K, Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T (1989). „Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gp130”. Cell. 58 (3): 573—81. PMID 2788034.
- ^ Kallen KJ, zum Büschenfelde KH, Rose-John S (1997). „The therapeutic potential of interleukin-6 hyperagonists and antagonists”. Expert Opin Investig Drugs. 6 (3): 237—66. PMID 15989626. doi:10.1517/13543784.6.3.237.
- ^ Kristiansen OP, Mandrup-Poulsen T (2005). „Interleukin-6 and diabetes: the good, the bad, or the indifferent?”. Diabetes. 54 Suppl 2: S114—24. PMID 16306329.
- ^ Dubiński A, Zdrojewicz Z (2007). „[The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis]”. Pol. Merkur. Lekarski (na jeziku: Polish). 22 (130): 291—4. PMID 17684929.
- ^ Tackey E, Lipsky PE, Illei GG (2004). „Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus”. Lupus. 13 (5): 339—43. PMC 2014821
. PMID 15230289.
- ^ Smith PC, Hobisch A, Lin DL, Culig Z, Keller ET (2001). „Interleukin-6 and prostate cancer progression”. Cytokine Growth Factor Rev. 12 (1): 33—40. PMID 11312117.
- ^ Nishimoto, N. (2006). „Interleukin-6 in rheumatoid arthritis”. Curr Opin Rheumatol. 18 (3): 277—81. PMID 16582692. doi:10.1097/01.bor.0000218949.19860.d1.
- ^ „Cancer Patients Typically Have Increased Interleukin-6 Levels”. American Society of Clinical Oncology 2006 Annual Meeting, Abstracts 8632 and 8633. Medscape.com. 26. 6. 2006.
- ^ Barton, B. E. (2005). „Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer, hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes”. Expert Opin. Ther. Targets. 9 (4): 737—52. PMID 16083340. doi:10.1517/14728222.9.4.737.
- ^ Smolen JS, Maini RN (2006). „Interleukin-6: a new therapeutic target”. Arthritis Res. Ther. 8 Suppl 2: S5. PMID 16899109. doi:10.1186/ar1969.
Literatura[uredi | uredi izvor]
- De Kloet ER, Oitzl MS, Schöbitz B (1994). „Cytokines and the brain corticosteroid receptor balance: relevance to pathophysiology of neuroendocrine-immune communication”. Psychoneuroendocrinology. 19 (2): 121—34. PMID 8190832. doi:10.1016/0306-4530(94)90002-7.
- Morishita R, Aoki M, Yo Y, Ogihara T (2003). „Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone: role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease”. Endocr. J. 49 (3): 273—84. PMID 12201209. doi:10.1507/endocrj.49.273.
- Ishihara K, Hirano T (2003). „IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease”. Cytokine Growth Factor Rev. 13 (4-5): 357—68. PMID 12220549. doi:10.1016/S1359-6101(02)00027-8.
- Culig Z, Bartsch G, Hobisch A (2003). „Interleukin-6 regulates androgen receptor activity and prostate cancer cell growth”. Mol. Cell. Endocrinol. 197 (1-2): 231—8. PMID 12431817. doi:10.1016/S0303-7207(02)00263-0.
- Rattazzi, M.; Puato, M; Faggin, E (2004). „C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders?”. J. Hypertens. 21 (10): 1787—803. PMID 14508181. doi:10.1097/01.hjh.0000084735.53355.44.
- Berger, F. G. (2005). „The interleukin-6 gene: a susceptibility factor that may contribute to racial and ethnic disparities in breast cancer mortality”. Breast Cancer Res. Treat. 88 (3): 281—5. PMID 15609131. doi:10.1007/s10549-004-0726-0.
- Stenvinkel, P.; Ketteler, M; Johnson, RJ (2005). „IL-10, IL-6, and TNF-alpha: central factors in the altered cytokine network of uremia--the good, the bad, and the ugly”. Kidney Int. 67 (4): 1216—33. PMID 15780075. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00200.x.
- Vgontzas, A. N.; Bixler, EO; Lin, HM (2005). „IL-6 and its circadian secretion in humans”. Neuroimmunomodulation. 12 (3): 131—40. PMID 15905620. doi:10.1159/000084844.
- Jones, S. A. (2005). „Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6”. J. Immunol. 175 (6): 3463—8. PMID 16148087.
- Copeland, K. F. (2006). „Modulation of HIV-1 transcription by cytokines and chemokines”. Mini reviews in medicinal chemistry. 5 (12): 1093—101. PMID 16375755. doi:10.2174/138955705774933383.
- Mastorakos G, Ilias I (2007). „Interleukin-6: a cytokine and/or a major modulator of the response to somatic stress”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1088: 373—81. PMID 17192581. doi:10.1196/annals.1366.021.
Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]
- Interleukin-6 na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- IL-6 izražavanje u različitim vrstama raka
