Hemokini

Из Википедије, слободне енциклопедије
Struktura u rastvoru interleukina 8, hemokin CXC potfamilije

Hemokini (grč. kinos, kretanje) su familija malih citokina, ili proteina izlučenih iz ćelija. Njihovo ime potiče od njihove sposobnosti da indukuju usmerenu hemotaksu u okolnim responsivnim ćelijama; oni su hemotaksni citokini. Proteini su klasifikovani kao hemokini na osnovu zajedničkih strukturnih karakteristika, kao što je mala veličina (oni su svi imaju molekulsku težinu od aproksimativno 8-10 kDa), i prisustva četiri cistein ostatka u konzerviranim lokacijama koje su ključne za formiranje njihovog 3-dimenzionalnog oblika. Međutim, ovi proteini su istorijski bili poznati pod nekoliko drugih imena uključujući SIS familija citokina, SIG familija citokina, SCY familija citokina, Trombocit faktor-4 superfamilija ili interkrini. Neki hemokini se smatraju proinflamatornim i mogu biti indukovani tokom imunog odgovora da privuku ćelije imunskog sistema na mesto infekcije, dok se drugi smatraju homeostaznim. Oni učestvuju u kontroli migracije ćelija u toku normalnih procesa održavanja tkiva ili tokom razvoja. Hemokini su prisutni u svim kičmenjacima, nekim virusima i bakterijama, a nisu prisutni kod beskičmenjaka. Ovi proteini dejstvuju putem interakcija sa G protein-spregnutim transmembranskim receptorima koji se nazivaju hemokinski receptori, i koji se selektivno nalaze na površini ciljnih ćelija hemokina.[1][2]

Funkcija[уреди]

Hemokini koje ispuštaju inficirane ili oštećene ćelije formiraju koncentracioni gradijent. Privučene ćelije se kreću u pravcu koncentracionog gradijenta hemokina.

Glavna uloga hemokina je da dejstvuju kao hemoatraktanti koji usmeravaju ćelijsku migraciju.[1] Ćelije koje su privučene hemoatraktantima slede signal rastuće koncentracije hemokina ka njegovom izvoru. Neki hemokini učestvuju u kontroli ćelija imunskog sistema tokom procesa imunog nadzora. Oni usmeravaju limfocite ka limfnim čvorovima gde si oni u mogućnosti da detektuju prisustvo patogena putem interakcija sa antigen-prezentirajućim ćelijama koje se nalaze u tim tkivima. Oni su poznati kao homeostazni hemokini. Oni se stvaraju i izlučuju bez stimulacije njihovih izvornih ćelija. Neki hemokini imaju ulogu u razvoju; oni promovišu angiogenezu (rast novih krvnih sudova), ili navode ćelije ka tkivima koja proizvode specifične signale kritične za ćelijsko sazrevanje. Drugi hemokini su inflamatorni, i oni se oslobađaju iz širokog varijateta ćelija u responsu na bakterijske infekcije, viruse i agense koji izazivaju fizičke povrede kao što su silika ili uratni kristali koji se javljaju kod gihta. Njihovo oslobađanje je često stimulisano proinflamatornim citokinima kao što je interleukin 1. Inflamatorni hemokini funkcionišu uglavnom kao hemoatraktanti za leukocite. Oni privlače monocite, neutrofile i druge efektorske ćelije iz krvi na mesta infekcije ili oštećena tkiva. Određeni inflamatorni hemokini aktiviraju ćelije da otpočnu imuni respons ili promovišu zarastanje rane. Njih oslobađaju mnogi tipovi ćelija i oni navode ćelije urođenog i adaptivnog imunskog sistema.

Strukturne karakteristike[уреди]

Svi hemokini imaju tipičnu Grčki ključ strukturu koja je stabilizovana sa dve disulfidne veze između konzerviranih cisteinskih ostataka.

Proteini se klasifikuju u hemokin familije na osnovu njihovih strukturnih karakteristika, a ne samo njihove sposobnosti da privlače ćelije. Svi hemokini su mali, sa molekularnom masom između 8 i 10 kDa. Oni su aproksimativno 20-50% identični jedan s drugim; odnosno, oni dele genetsku sekvencu, i njihove aminokiselinske sekvence su homologne. Oni takođe poseduju konzervirane aminokiseline koje su važne za formiranje njihove 3-dimenzionalne ili tercijarne strukture,[3] kao što su (u većini slučajeva) četiri cisteina. Dva disulfidna mostova omogućavaju stvaranje oblika Grčkog ključa koji je karakterističan za hemokine. Intramolekularne disulfidne veze tipično povezuju prvi sa trećim, i drugi sa četvrtim cisteinskim ostatkom (numerisanim po redosledu u proteinskoj sekvenci hemokina). Tipični hemokin proteini nastaju kao propeptidi, koji počinju sa signalnim peptidom od aproksimativno 20 aminokiselina koji se odseca od aktivnog (zrelog) dela molekula u toku procesa sekrecije iz ćelije. Prva dva cisteina, u hemokinima, su locirana blizo N-terminalnog kraja proteina. Treći cistein je u centru molekula, A četvrti blizo C-terminal kraja. Petlja od aproksimativno deset aminokiselina sledi prva dva cisteina i ona je poznata kao N-petlja. Tome sledi jednostruki 310-heliks, tri β-lanca i C-terminalni α-heliks. Ovi heliksi i ravni su povezani sa zaokretima koji se nazivaju 30s, 40s i 50s petlje; treći i četvrti cistein su locirani u 30s i 50s petljama.[4]

Tipovi[уреди]

Četiri supfamilije hemokin
CC hemokini
Ime Gen Druga imena Receptor Uniprot
CCL1 Scya1 I-309, TCA-3 CCR8
CCL2 Scya2 MCP-1 CCR2, CCR2 P13500
CCL3 Scya3 MIP-1a CCR1 P10147
CCL4 Scya4 MIP-1ß CCR1, CCR5 P13236
CCL5 Scya5 RANTES CCR5 P13501
CCL6 Scya6 C10, MRP-2 CCR1 P27784
CCL7 Scya7 MARC, MCP-3 CCR2 P80098
CCL8 Scya8 MCP-2 CCR1, CCR2B, CCR5 P80075
CCL9/CCL10 Scya9 MRP-2, CCF18, MIP-1? CCR1 P51670
CCL11 Scya11 Eotaxin CCR2, CCR3, CCR5 P51671
CCL12 Scya12 MCP-5 Q62401
CCL13 Scya13 MCP-4, NCC-1, Ckß10 CCR2, CCR3, CCR5 Q99616
CCL14 Scya14 HCC-1, MCIF, Ckß1, NCC-2, CCL CCR1 Q16627
CCL15 Scya15 Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3 CCR1, CCR3 Q16663
CCL16 Scya16 LEC, NCC-4, LMC, Ckß12 CCR1, CCR2, CCR5, CCR8 O15467
CCL17 Scya17 TARC, dendrokine, ABCD-2 CCR4 Q92583
CCL18 Scya18 PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckß7, MIP-4 P55774
CCL19 Scya19 ELC, Exodus-3, Ckß11 CCR7 Q99731
CCL20 Scya20 LARC, Exodus-1, Ckß4 CCR6 P78556
CCL21 Scya21 SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckß9, TCA-4 CCR7 O00585
CCL22 Scya22 MDC, DC/ß-CK CCR4 O00626
CCL23 Scya23 MPIF-1, Ckß8, MIP-3, MPIF-1 CCR1 P55773
CCL24 Scya24 Eotaxin-2, MPIF-2, Ckß6 CCR3 O00175
CCL25 Scya25 TECK, Ckß15 CCR9 O15444
CCL26 Scya26 Eotaxin-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 CCR3 Q9Y258
CCL27 Scya27 CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine CCR10 Q9Y4X3
CCL28 Scya28 MEC CCR3, CCR10 Q9NRJ3
CXC hemokini
Ime Gen Druga imena Receptor Uniprot
CXCL1 Scyb1 Gro-a, GRO1, NAP-3, KC CXCR2 P09341
CXCL2 Scyb2 Gro-ß, GRO2, MIP-2a CXCR2 P19875
CXCL3 Scyb3 Gro-?, GRO3, MIP-2ß CXCR2 P19876
CXCL4 Scyb4 PF-4 CXCR3B P02776
CXCL5 Scyb5 ENA-78 CXCR2 P42830
CXCL6 Scyb6 GCP-2 CXCR1, CXCR2 P80162
CXCL7 Scyb7 NAP-2, CTAPIII, ß-Ta, PEP P02775
CXCL8 Scyb8 IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1 CXCR1, CXCR2 P10145
CXCL9 Scyb9 MIG, CRG-10 CXCR3 Q07325
CXCL10 Scyb10 IP-10, CRG-2 CXCR3 P02778
CXCL11 Scyb11 I-TAC, ß-R1, IP-9 CXCR3, CXCR7 O14625
CXCL12 Scyb12 SDF-1, PBSF CXCR4, CXCR7 P48061
CXCL13 Scyb13 BCA-1, BLC CXCR5 O43927
CXCL14 Scyb14 BRAK, bolekine O95715
CXCL15 Scyb15 Lungkine, WECHE Q9WVL7
CXCL16 Scyb16 SRPSOX CXCR6 Q9H2A7
CXCL17 VCC-1 DMC, VCC-1 Q6UXB2
C hemokini
Ime Gen Druga imena Receptor Uniprot
XCL1 Scyc1 Lymphotactin a, SCM-1a, ATAC XCR1 P47992
XCL2 Scyc2 Lymphotactin ß, SCM-1ß XCR1 Q9UBD3
CX3C hemokini
Ime Gen Druga imena Receptor Uniprot
CX3CL1 Scyd1 Fractalkine, Neurotactin, ABCD-3 CX3CR1 P78423

Članovi hemokin familije se dele u četiri grupe u zavisnosti od rastojanja između njihova prva dva cistein ostatka. Nomenklatura hemokin je, npr.: CCL1 za ligand 1 iz CC-familije hemokina, i CCR1 za njegov respektivni receptor.

CC hemokini[уреди]

CC hemokin (ili ß-hemokin) proteini imaju dva susedna cisteina (aminokiseline), blizo njihovog amino terminusa. Najmanje 27 različitih članova ove podgrupe je poznato kod sisara. Oni se nazivaju CC hemokin ligandi (CCL) 1 do 28; CCL10 je isti kao CCL9. Hemokini ove supfamilije obično sadrže četiri cisteina (C4-CC hemokini). Mali broj CC hemokina poseduje šest cisteina (C6-CC hemokini). C6-CC hemokini uključuju CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 i CCL28.[5] CC hemokini indukuju migraciju monocita i drugih ćelijskih tipova kao što su NK ćelije i dendritske ćelije.

U CC hemokine se uvrstava monocit hemoatraktant protein-1 (MCP-1 ili CCL2) koji podstiče monocite da napuste krvotok i u uđu u okolno tkivo gde postaju makrofage tkiva.

CCL5 (ili RANTES) privlači ćelije poput T ćelija, eosinofila i bazofila koje izražavaju receptor CCR5.

CXC hemokini[уреди]

Dva N-terminalna cisteina CXC hemokina (ili α-hemokina) su razdvojena sa jednom aminokiselinom, koja je predstavljena sa "X" u imenu. 17 različitih CXC hemokina je opisano kod sisara. Oni se podeljeni u dve kategorije:

  • chemokini sa specifičnom aminokiselinskom sekvencom (motivom) glutaminska kiselina-leucin-arginin (ELR) neposredno pre prvog cisteina u CXC motivu (ELR-pozitivni), i
  • chemokini bez ELR motiva (ELR-negativni).

ELR-pozitivni CXC hemokini specifično indukuju migraciju neutrofila, i interaguju sa hemokinskim receptorima CXCR1 i CXCR2. Jedan primer ELR-pozitivnog CXC hemokina je interleukin-8 (IL-8), koji indukuje neutrofile da napuste krvotok i uđu u okolno tkivo. Drugi CXC hemokini kojima nedostaje ELR motiv, kao što je CXCL13, su obično hemoatraktanti za limfocite. CXC hemokini se vezuju za CXC hemokinske receptore, od kojih je sedam otkriveno do sada. Oni su označeni sa CXCR1-7.

C hemokini[уреди]

Treća grupa hemokina je poznata kao C hemokini (ili γ hemokini). Ona se razlikuje od svih drugih hemokina po tome što ona ima samo dva cisteina; jedan N-terminalni cistein i još jedan nešto niže. Dva hemokina iz ove grupe su bila opisana. Oni se zovu XCL1 (limfotaktin-α) i XCL2 (limfotaktin-ß). Ovi hemokini privlače T ćelijske prekursore u timus.

CX3C hemokini[уреди]

Četvrta grupa je takođe bila otkrivena, i njeni članovi imaju tri aminokiseline između dva cisteina. Oni se nazivaju CX3C hemokini (ili d-hemokini). Jedini CX3C hemokin otkriven do sada se zove fraktalkin (ili CX3CL1). On može biti bilo izlučen, ili pričvršćen za površinu ćelije koja ga izražava, tako da može da služi bilo kao hemoatraktant, ili kao adhezioni molekul.

Receptori[уреди]

Vista-xmag.png Za više informacija pogledajte Hemokinski receptor

Hemokinski receptori su G protein-spregnuti receptori sa 7 transmembranskih domaina koji se nalaze na površini leukocita. Aproksimativno 19 različitih hemokinskih receptora je bilo karakterisano do danas. Oni su podeljeni u četiri familije na osnovu tipa hemokina koji vezuju: CXCR koji vezuju CXC hemokine, CCR koji vezuju CC hemokine, CX3CR1 koji vezuje CX3C hemokin (CX3CL1), i XCR1 koji vezuje dva XC hemokina (XCL1 i XCL2). Oni imaju mnoge zajedničke osobine; oni su slični po veličini (sa oko 350 aminokiselina), imaju kratak, kiseo N-terminalni kraj, sedam heliksnih transmembranskih domena sa tri intracelularne i tri ekstracelularne hidrofilne petlje, i intracelularnim C-terminusom koji sadrži serin i treonin ostatke koji su važni za regulaciju receptora. Prve dve ekstracelularne petlje hemokinskih receptora imaju konzervirane cistein ostatke koji omogućavaju formiranje disulfidnih mostova između petlji. G proteini su spregnuti sa C-terminalnim krajem hemokinkog receptora čime omogućavaju intracelularni prenos signala nakon aktivacije receptora, dok N-terminalni domen hemokinkog receptora određuje specifičnost ligand vezivanja.[6]

Prenos signala[уреди]

Hemokinski receptori se asociraju sa G-proteinima da bi transmitovali ćelijske signale nakon vezivanja liganda. Aktivacija G-proteina hemokinkim receptorima, uzrokuje naknadnu aktivaciju enzima poznatog kao fosfolipaza C (PLC). PLC rascepljuje molekul fosfatidilinozitol (4,5)-bisfosfat (PIP2) u dva molekula sekundarnih glasnika poznata kao inozitol trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG) koji pokreću intracelularne signalizacione događaje; DAG aktivira enzim protein kinaza C (PKC), a IP3 uzrokuje oslobađanje kalcijuma iz intracelularnih ostava. Ovi događaji promovišu veliki broj signalnih kaskada (kao što je put MAP kinaze) koji generiše response poput hemotakse, degranulacije, oslobađanje superoksid anjona i promene u afiniteta ćelijskih adhezionih molekula integrina unutar ćelija koje izražavaju hemokinski receptor.[6]

Kontrola infekcije[уреди]

Otkriće da β hemokini RANTES, MIP (makrofagni inflamatorni protein) 1α i 1β (koji se sada respektivno nazivaju CCL5, CCL3 i CCL4) supresuju HIV-1 proizvela je inicijalnu vezu i ukazala na ćinjenicu da ovi molekuli možda kontrolišu infekcije kao deo imunskih in vivo responsa.[7] Asocijacija hemokin proizvodnje sa antigen-indukovanim proliferativnim responsom, povoljnijim kliničkim statusom HIV infekcije, kao i sa neinficiranim statusom osoba sa rizikom od infekcije, sugestira pozitivnu ulogu ovih molekula u kontroli prirodnog kursa HIV infekcije.[8]

Vidi još[уреди]

Reference[уреди]

  1. ^ а б Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara Anne Osborne, Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 ed.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1429202114. 
  2. ^ Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ed. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5. 
  3. ^ Donald Voet, Judith G. Voet (2005). „Chapter 8. Three-Dimensional structures of proteins“. Biochemistry (3 ed.). Wiley. ISBN 9780471193500. 
  4. ^ Fernandez E, Lolis E (2002). „Structure, function, and inhibition of chemokines“. Annu Rev Pharmacol Toxicol 42: 469–99. DOI:10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838. PMID 11807180. 
  5. ^ Laing K, Secombes C (2004). „Chemokines“. Dev Comp Immunol 28 (5): 443–60. DOI:10.1016/j.dci.2003.09.006. PMID 15062643. 
  6. ^ а б Craig Murdoch and Adam Finn (2000). „Chemokine receptors and the role in inflammation and infectious disease“. Journal of the American Society of Hematology 95 (10): 3032–3043. 
  7. ^ Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gallo RC, and Lusso P (October 1995). „Identification of RANTES, MIP-1a, and MIP-1b as the major HIV-suppressive factor produced by CD8+ T cells“. Science 270 (5243): 1811–1815. DOI:10.1126/science.270.5243.1811. PMID 8525373. 
  8. ^ Alfredo Garzino-Demo, Ronald B. Moss, Joseph B. Margolick, Farley Cleghorn, Anne Sill, William A. Blattner, Fiorenza Cocchi, Dennis J. Carlo, Anthony L. DeVico, and Robert C. Gallo (October 1999). „[http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=18399&rendertype=abstract Spontaneous and antigen-induced production of HIV-inhibitory β-chemokines are associated with AIDS-free status“]. Proc Natl Acad Sci USA 96 (21): 11986–11991. DOI:10.1073/pnas.96.21.11986. PMC 18399. PMID 10518563. 

Literatura[уреди]

Spoljašnje veze[уреди]