АпоА-1 Милано

С Википедије, слободне енциклопедије

ApoA-1 Милано, ETC-216, MDCO-216 је природна мутирана варијанта аполипопротеина А1 протеина који се налази у људској ХДЛ честици, која врши пренос холестерола из ткива у јетру.[1] Његов значај је у непосредној повезаности са заштитом срца од кардиоваскуларних болести, а на основу најновијих, засада непотпуних истраживања (из 2013 године) и у регресији тумора и метастаза.[2][3]

Аполипопротеин apoA-1 Милано први пут је идентификован од стране др Цесареа Сирторија у Милану, који је доказао да је његово присуство у организму човека значајно за смањење ризика од кардиоваскуларне болести, иако је у својим истраживањима изазвао смањење нивоа HDL и повећање нивоа триглицерида.[4]

Ова мутација аполипопротеина А1, омогућава Ap-1 Милано да брзо мобилише холестерол, одузимајући га од периферних ткива и преносећи га до ткива одговорних за његову разградњу, чиме се смањују наслаге артериосклеротичне наслаге и његов садржај у макрофагима.[5][6][7] То вероватно објашњава зашто је Апо-1 Милано способан да се супротстави патолошким променама у срчаним (коронарним) артеријама.[8]

Историја[уреди | уреди извор]

ApoA-1 Милано, као варијанту аполипопротеина А1 први је описао др Цесаре Сирторија, који је код појединаца у руралним областима Италије идентификовао веома низак ниво ХДЛ. Он је са сарадницима утврдио значајну хипертриглицеридмију с врло значајним падом липопротеина високе густоће (ХДЛ)-холестерола (7-14 мг/дл) у три члана (отац, син и кћи) једне италијанске породице.[4] Те три особе нису показивале никакве знаке атеросклерозе, нити је атеросклеротска болест била значајно присутна у породици. Активности липопротеин липазе и лецитин:холестерол ацилтрансферазе су биле нормалне или благо смањене. Морфолошка, структурна студије ХДЛ у ових испитаника показала је значајно проширење липопротеинским честица (око 120 вс око 94 за контролу ХДЛ) и истовремено повећање садржаја триглицерида.[9]

Посматрајући иначе клинички здраве испитанике у хипертриглицеридемији са смањеним ХДЛ-холестеролом и измењеним апопротеином, без значајне инциденције атеросклеротске болести у испитаној породици, Сирторија је закључио да је ово новооткривена болест у патологији липопротеина, која је врло вероватно последица измењеног односа амино киселина у саставу apoA-1 протеина.[10]

Инфузијом рекомбинирајућих ApoA-1 Милано-фосолипидног комплекса у каснијим и изолованим студијама, углавном на експериметалним животињским моделима, произведена је брза регресија атеропсклерозе. Тако је доказано да рекомбинантни apoA-1 Милано/фосфолипиди комплекс (ETC-216) дат интравенски у пет доза у недељним интервалима, производи значајну регресију коронарне атеросклерозе мерено интраваскуларним ултразвуком.[11][12]

Иако историјски гледано ова сазнања обећавају, потребни су докази у великим клиничким студијама с морбидитетом и морталитетом као крајњим циљем.

Матаболизам и значај[уреди | уреди извор]

Најзаступљенији протеина у ХДЛ је apoA-1 Милано који служи „као камен темељац“ за липопротеин високе густоће (HDL или "„добри холестерол“") честица. Повећана производња апоА-1 Милано протеина ће резултовати у синтези нових HDL честица. Ове новосинтетисане ХДЛ честице су „функционалне“ због довољно великог капацитета да уклоне холестерол из атеросклеротских плакова.[13] „Истицање“ холестерола из плака на ХДЛ холестеролу назива се повратни транспорт холестерола (RCT).[14]

Обрнути транспорт холестерола (RCT)[уреди | уреди извор]

Обрнути транспорт холестерола (RCT) је природни процес у организму који се описује као уклањач HDL холестерола из атеросклеротских плакова локализованих у зиду артерије. Холестерол уклоњен из плака преноси се на честицама ХДЛ у јетру, где се преко жучи излучује из тела. Новосинтетизоване ХДЛ честице су равне и празне и зато имају важну функцију посредовања у обрнутом транспорту холестерола.[15]

Липопротеини велике густине (ХДЛ) имају способност да инхибирају миграцију моноцита у одговору на оксидоване ЛДЛ. Постоји више механизама путем којих се могу оксидовани липопротеини мале густине (ОxЛДЛ) уклонити из субендотелног простора. Неки од тих механизама су:[16]

  • фагоцитоза уз помоћ скавангер рецептора на макрофагима;
  • појачани обрнути транспорт холестерола посредством липопротеина велике густине (ХДЛ-а).

Осим тога, показано је да и ХДЛ и његов главни аполипопротеински конституенс, аполипопротеин А-1 (апоА-I) спречавају оксидацију ЛДЛ честица. Осим појачаног обрнутог транспорта холестерола, ХДЛ и апоА-I показују своје корисне ефекте тако што одстрањују реактивне форме кисеоника из ЛДЛ, спречавајући тако оксидацију ЛДЛ и последичну активацију инфламаторних медијатора. Осим апоА-1, ХДЛ садржи неколико ензима који могу спречити формирање оксидованих фосфолипида у ОxЛДЛ који изазивају инфламаторни одговор. Ови ензими су параоксаназа, ацетилхидролаза фактора активације тромбоцита (ПАФ-АХ) и лецитин холестреол ацилтрансфераза (ЛЦАТ).[17]

Тако је за одређивање ризика од атеросклерозе важан не само ниво ХДЛ, него и његова функција.[18] На пример, у току акутног фазног одговора HDL може бити конвертован из свог антиинфламаторног у проинфламаторно стање. Ван Лентен је изучавао људски ХДЛ пре и после елективне хирургије. Пре хирургије ХДЛ је био способан да инхибира оксидацију ЛДЛ и хемотактичку активност моноцита коју ЛДЛ индукују. Три дана после хирургије, у пику акутног фазног одговора, ХДЛ је стимулисао оксидацију ЛДЛ и хемотаксичку активност моноцита. ХДЛ се вратио у своје антиинфламаторно стање након једне недеље. Тако у акутној фази ХДЛ може бити проинфламаторан, а активност његових антиинфламаторних компоненти, apoA-1 и параоксоназе повезане са ХДЛ, смањена је у току акутног фазног одговора.[19]

Зато је циљ савременог лечења атериосклерозе заснован на стимулацији обрнутог повратног транспорта холестерола, новосинтетисаним HDL за уклањање холестерола из плака у артеријама. Накнадна регресија атеросклерозе терапијском продукцијом ApoA-1 Милано једина је технологија која је данас најуспешнија у уклањању и регресији атеросклеротичног плака у ризичитих болесника са кардиоваскуларним болестима.[20]

Истраживања[уреди | уреди извор]

Најновија истраживања објављена 2013. године у САД показала су да је аполипопротеин А1 (апоА1), главна протеинска компонента липопротеина високе густоће (HDL), која кроз урођене и адаптивне имунске процесе потентно спречава раст тумора и метастаза у више модела туморских процеса код животиња, укључујући и агресивни Б16Ф10Л облик сложеног малигног меланома.[3]

Тако је у мишева са експресијом хуманог апоА1 гена (A1Tg) утврђена повећана инфилтрација CD11b+ F4/80+ макрофага М1, анти-туморског фенотипа, што је резултовало смањењем масе тумора и метастаза и тиме повећала могућност преживљавања. Насупрот томе, код мишева код којих је апоА1 био недовољан (A1KO) утврђено је значајно повећање раста тумора и смањено преживљење мишева.

Убризгавање људске апоА1 у А1КО мишева, вакцинисаних туморских ћелијама, изузетно смањује раст тумора и експанзију метастаза, што увећава њихово преживљавање и побољшава у наредном животном периоду регресију тумора и метастаза када се апоА1 примјењује након настајања тумора и метастаза. Студије с аполипопротеина А2 откриле су противтуморски терапијски учинак који је био специфичан за апоА1.[3]

Досадашње студије показале су снажну имуномодулаторну улогу алопротеина apoA1 у околини тумора, мењајући сам тумор повезаним макрофагама (TAMs) из про-тумора М2 у противтуморски М1 фенотип. Из овога произилази закључак да би apoA1, преусмерен ин виво, измамио туморску инфилтрацију макрофага и усмерио их у правцу уклањања тумора што може имати значај за потенцијалну примену apoA1 у лечењу све бројнијих врста тумора.[3]

Извори[уреди | уреди извор]

  1. ^ „Аполипопротеин А−И хуман рецомбинант, еxпрессед ин Е. цоли, ≥97% (СДС-ПАГЕ), ≥97% (ХПЛЦ) Сyнонyм: АПОА1, Апо-АИ, Аполипопротеин А-I, Ц117399, МГЦ117399”. Приступљено 27. 1. 2021. 
  2. ^ Лиу L, Бортницк АЕ, Ницкел M, Дханасекаран П, Суббаиах ПВ, Лунд-Катз С, Ротхблат ГХ, Пхиллипс MC. Еффецтс оф аполипопротеин А-I он АТП-биндинг цассетте транспортер А1-медиатед еффлуx оф мацропхаге пхоспхолипид анд цхолестерол: форматион оф насцент хигх денситy липопротеин партицлес. Ј Биол Цхем. 2003 Оцт 31; 278(44):42976-84. Епуб 2003 Ауг 19.
  3. ^ а б в г Заманиан-Дарyоусх, Марyам; Линднер, Даниел; Таллант, Тхомас C.; Wанг, Зененг; Буффа, Јеннифер; Клипфелл, Елизабетх; Паркер, Yвонне; Хатала, Денисе; Парсонс-Wингертер, Патрициа; Раyман, Пат; Yусуфисхаq, Мохамед Схариф С.; Фисхер, Едwард А.; Смитх, Јонатхан D.; Финке, Јим; Дидонато, Јосепх А.; Хазен, Станлеy L. (2013). „Тхе Цардиопротецтиве Протеин Аполипопротеин А1 Промотес Потент Анти-туморигениц Еффецтс”. Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 288 (29): 21237—21252. ПМЦ 3774392 Слободан приступ. ПМИД 23720750. дои:10.1074/јбц.М113.468967 Слободан приступ. 
  4. ^ а б Францесцхини, Г.; Сиртори, C. Р.; Цапурсо, А.; Wеисграбер, К. Х.; Махлеy, Р. W. (1980). „А-ИМилано апопротеин. Децреасед хигх денситy липопротеин цхолестерол левелс wитх сигнифицант липопротеин модифицатионс анд wитхоут цлиницал атхеросцлеросис ин ан Италиан фамилy”. Јоурнал оф Цлиницал Инвестигатион. 66 (5): 892—900. ПМЦ 371523 Слободан приступ. ПМИД 7430351. дои:10.1172/ЈЦИ109956. 
  5. ^ Сиртори, C. Р. (2004). „АпоА-1 Милано анд Регрессион оф Атхеросцлеросис”. ЈАМА. 291 (11): 1319. ПМИД 15026389. дои:10.1001/јама.291.11.1319-б. 
  6. ^ Зханг YЗ, Занотти I, Реиллy МП ет ал.; Овереxпрессион оф аполипопротеин А-1 промотес реверсе транспорт оф цхолестерол фром мацропхагес то фецес ин виво; Цирцулатион; 2003; 108: 661
  7. ^ Ким, Хyунтае; Јацобсон, Елаине L.; Јацобсон, Мyрон К.; Лацко, Андрас Г. (2004-03-17). „АпоА-1 Милано анд регрессион оф атхеросцлеросис”. ЈАМА. 291 (11): 1319; аутхор реплy 1320. ИССН 1538-3598. ПМИД 15026388. дои:10.1001/јама.291.11.1319-а. 
  8. ^ Ниссен, Стевен Е.; Тсунода, Таро; Тузцу, Е. Мурат; Сцхоенхаген, Паул; Цоопер, Цхристопхер Ј.; Yасин, Мухаммад; Еатон, Грегорy M.; Лауер, Мицхаел А.; Схелдон, W. Сцотт; Гринес, Циндy L.; Халперн, Степхен; Цроwе, Тим; Бланкенсхип, Јамес C.; Керенскy, Рицхард (2003). „Еффецт оф Рецомбинант АпоА-I Милано он Цоронарy Атхеросцлеросис ин Патиентс wитх Ацуте Цоронарy Сyндромес”. ЈАМА. 290 (17): 2292—2500. ПМИД 14600188. дои:10.1001/јама.290.17.2292. 
  9. ^ Еуропеан Ассоциатион фор Цардиовасцулар Превентион & Рехабилитатион, З. Реинер, А.L. Цатапано, Г. Де Бацкер, I. Грахам, M.-Р. Таскинен, ет ал.ЕСЦ/ЕАС Гуиделинес фор тхе манагемент оф дyслипидаемиас: тхе Таск Форце фор тхе манагемент оф дyслипидаемиас оф тхе Еуропеан Социетy оф Цардиологy (ЕСЦ) анд тхе Еуропеан Атхеросцлеросис Социетy (ЕАС)Еур. Хеарт Ј., 32 (2011), пп. 1769-1818 Гоогле Сцхолар
  10. ^ Бреслоw, Ј. L. (1989). „Генетиц басис оф липопротеин дисордерс”. Јоурнал оф Цлиницал Инвестигатион. 84 (2): 373—380. ПМЦ 548893 Слободан приступ. ПМИД 2668331. дои:10.1172/ЈЦИ114176. 
  11. ^ Ниссен СЕ, Тсунода Т, Тузцу ЕМ, Сцхоенхаген П, Цоопер ЦЈ, Yасин M, Еатон ГМ, Лауер МА, Схелдон WС, Гринес CL, Халперн С, Цроwе Т, Бланкенсхип ЈЦ, Керенскy Р (2003-11-05). „Еффецт оф рецомбинант АпоА-I Милано он цоронарy атхеросцлеросис ин патиентс wитх ацуте цоронарy сyндромес: а рандомизед цонтроллед триал.”. ЈАМА. 290 (17): 2292—300. ПМИД 14600188. дои:10.1001/јама.290.17.2292. 
  12. ^ Б. Легеин, L. Теммерман, Е.А.L. Биессен, Е. ЛутгенсИнфламматион анд иммуне сyстем интерацтионс ин атхеросцлеросис Целл. Мол. Лифе Сци., 70 (2013), пп. 3847-3869
  13. ^ Радер, Даниел Ј. (2003). „Хигх-Денситy Липопротеинс ас ан Емергинг Тхерапеутиц Таргет фор Атхеросцлеросис”. ЈАМА. 290 (17): 2322—2324. ПМИД 14600193. дои:10.1001/јама.290.17.2322. 
  14. ^ Марцхеси, Марта; Сиртори, Цесаре Р. (2006). „Тхерапеутиц усе оф тхе хигх-денситy липопротеин протеин анд пептидес”. Еxперт Опинион он Инвестигатионал Другс. 15 (3): 227—241. ПМИД 16503760. С2ЦИД 45733309. дои:10.1517/13543784.15.3.227. 
  15. ^ АПОА-I, ХДЛ анд реверсе цхолестерол транспорт. Приступљено 19. 9. 2013. (језик: енглески)
  16. ^ Епанд, Раqуел Ф.; Мисхра, Винод К.; Палгунацхари, Маyаконда Н.; Анантхарамаиах, Г.M.; Епанд, Рицхард M. (2009). „Анти-инфламматорy пептидес граб он то тхе wхискерс оф атхерогениц оxидизед липидс”. Биоцхимица ет Биопхyсица Ацта (ББА) - Биомембранес. 1788 (9): 1967—1975. ПМЦ 2768607 Слободан приступ. ПМИД 19559666. дои:10.1016/ј.ббамем.2009.06.015. 
  17. ^ Yамасхита С, Сакаи Н, Хирано К, Исхигами M, Маруyама Т, Накајима Н, Матсузаwа Y. Ролес оф пласма липид трансфер протеинс ин реверсе цхолестерол транспорт. Фронт Биосци. 2001 Мар 1; 6:Д366-87. Епуб 2001 Мар 1.
  18. ^ Наваб M, Реддy СТ, Ван Лентен БЈ, Фогелман АМ. ХДЛ анд цардиовасцулар дисеасе: атхерогениц анд атхеропротецтиве мецханисмс. Нат Рев Цардиол. 2011;8(4): 222-32.
  19. ^ Е. Ди Ангелантонио, Н. Сарwар, П. Перрy, С. Каптоге, К.К. Раy, А. Тхомпсон, ет ал.Мајор липидс, аполипопротеинс, анд риск оф васцулар дисеасе ЈАМА, 302 (2009), пп. 1993-2000
  20. ^ Цалабреси L, Сиртори ЦР, Паолетти Р, Францесцхини Г., Рецомбинант аполипопротеин А-ИМилано фор тхе треатмент оф цардиовасцулар дисеасес. ин Цурр Атхеросцлер Реп., 2006, Мар;8(2):163-7..

Литература[уреди | уреди извор]

  • Хегеле РА, Ис регрессион оф цоронарy атхеросцлеросис поссибле бy инфусинг рецомбинант аполипопротеин А-I?. ЦМАЈ. 2004 Мар 16; 170(6):954.
  • Тхот ПП, Тхерапеутиц редуцтион оф цоронарy атхероматоус плаqуе бурден усинг биоенгинееред апоА-I Милано, Цурр Атхеросцлер Реп. 2004 Сеп; 6(5):333-4.
  • Картхикеyан Г, Рапид регрессион оф атхеросцлеросис wитх инфусион оф хигх-денситy липопротеин миметицс: ис тхис тхе магиц буллет? Натл Мед Ј Индиа. 2004 Јул-Ауг; 17(4):203-4.
  • Мазур W. Атхеросцлеросис. Биггер ис беттер: хигх-денситy анд лоw-денситy липопротеин партицле сизе, Рев Цардиовасц Мед. 2005 Спринг; 6(2):125-7.

Спољашње везе[уреди | уреди извор]


Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=ApoA-1_Milano&oldid=27445858”