Изучавање геномских асоцијација

С Википедије, слободне енциклопедије

У геномици, изучавање геномских асоцијација (енгл. GWA студија, GWAS, у наставку коришћени изрази), позната и као студија асоцијације читавих генома (енгл. WГА или WГАС), је испитивање мноштва заједничких генетичких варијанти људи да би се утврдило да ли је нека од варијанти везана за дату особину. ГWАС је типично усредсређена на асоцијације између једнонуклеотидних полиморфизама (енгл. Сингле-нуцлеотиде полyморпхисм, СНП-ова) и болести код људи, али се може применити и на друге организме и друге генетичке варијанте. Студије се заснивају на брзом скенирању маркера у ДНК молекулу или читавом геному у циљу налажења генетичких варијанти које су повезане са неком сложеном болешћу попут астме, дијабетеса, менталних болести, болести срца итд.[1]

Те студије упоређују ДНК партиципаната (учесника): људи са болешћу и сродне здраве људе (контроле), или и додатно људе са различитим фенотиповима за одређену особину. Овакав приступ се назива и прво-фенотип због тога што су учесници (испитаници) класификовани прво на основу клиничке манифестације, што је супротно од приступа прво-генотип. Свака особа даје узорак ДНК из ког се читају милиони генетичких варијанти користећи СНП чипове. Ако је један тип варијанте (један алел) фреквентнији код људи са болешћу, за СНП се каже да је „асоциран“ (повезан) са болешћу. Асоцирани СНП-ови обележавају регион људског генома који утиче на ризик појаве болести. У контрасту са методама које специфично тестирају један или неколико генетичких региона, ГWА студије истражују целокупан геном, те овај приступ није завистан од претходних претпоставки о релевантним регионима. GWA студије идентификују СНП-ове и друге варијанте ДНК које су асоциране с болешћу, међутим оне нису довољне за одређивање гена узрочника болести, али се упркос томе добијене информације могу користити за успешније откривање, лечење или превенцију болести.[1][2][3][4]

Прва GWA студија је била објављена 2002. године и бавила се инфарктом миокарда.[5] Дизајн овог експеримента је примењен и 2005. године у студији која се бавила страживањем старосне дегенерације макуле. Нађена су два СНП-а која су имала знатно промењену алелску фреквенцију у поређењу са контролама (здравим људима).[6] Од 2017. године урађено је преко 3000 студија геномских асоцијација током којих је испитано преко 1800 болести и особина, а пронађено је на хиљаде СНП асоцијација.[7] Неколико GWA студија је било критиковано због изостављања важних корака контроле квалитета, из ког разлога су постале неупотребљиве, међутим модерне публикације обраћају пажњу на тај проблем.

Позадина студија[уреди | уреди извор]

Било која два посматрана генома се могу разликовати на много начина, па тако постоје мале варијације у појединачним нуклеотидима (СНП), али и много веће варијације попут инсерција, делеција или варијација у броју копија. Све ове варијације могу довести до разлика у особинама индивидуа (фенотипа), што може бити ризик од болести или нека физичка особина попут висине.[8]

Пре изучавања геномских асоцијација, примарни метод истраживања била је студија генетичког наслеђивања у породици који се показао корисним за поремећаје на нивоу једног гена.[8][9][10] Међутим, када су у питању честе и сложене болести, показало се да је тешко репродуковати резултате оваквих студија, па је предложена алтернатива у виду студија геномских асоцијација за коју се након раних статистичких прорачуна сматрало да је боља од студија наслеђивања када је у питању откривање слабих генетичких ефеката.[8][10][11] Студија геномских асоцијација испитује да ли се нека алелска варијанта налази чешће него што је очекивано код особа са фенотипом од интереса (нпр. неко обољење).

Да би овакве студије биле могуће и успешне, било је потребно да се развију одређени фактори и пројекти. Појава биобанака, односно база/репозиторијума људског генетичког материјала је смањила трошкове и потешкоће у вези прикупљања биолошких узорака потребних за проучавање.[12] Важан предуслов је био и развој метода за генотипизацију свих варијација у појединачним нуклеотидима помоћу генотипских низова, као и међународни пројекат ХапМап којим је од 2003. године идентификована већина уобичајених СНП-ова који се користе у ГWА студијама.[13]

Методе[уреди | уреди извор]

Илустрација Менхетн графика који приказује неколико снажно повезаних локуса ризика. Свака тачка представља SNP, прим чему X-оса показује геномску локацију а Y-оса ниво асоцијације.[14]

Најчешћи приступ студија изучавања геномских асоцијација је такозвани случај-контрола приступ у ком се пореде две велике групе индивидуа - контролна група и група носилаца неке болести, промене особине итд. Наредни корак је генотипизација представника обе групе за већину познатих варијација у појединачним нуклеотидима (СНП-ова), а тачан број зависи од технологије генотипизације која се користи, али је то оквирно милион и више.[15] Затим се за сваки од СНП-ова детерминише да ли се фреквенција алела значајно мења између две групе испитаника[16] и тада је основна јединица која детерминише величину ефекта однос два параметра. Та два параметра би у ГWАС студијама представљала вероватноћу да појединци имају специфични алел и вероватноћа да појединици немају тај исти алел.

На пример, можемо узети да постоје два алела обележена словима Т и C. Број испитаника који имају алел Т је обележен са А, а број испитаника контолне групе који имају алел Т је обележен са Б. Број испитаника за неки случај/особину који имају алел C је представљен X знаком, а контролна група са знаком Y. У овом случају би однос за алел Т био рачунат као АːБ подељено са XːY, односно математички приказано на следећи начинː (А/Б)/(X/Y).

Однос је већи од 1 када је фреквенција/учесталост неког алела у групи испитаника значајно већа од учесталости у контролној групи испитаника, а однос је мањи од 1 у обрнутом случају. Уколико се однос значајно разликује од вредности 1, то показује да је дати СНП повезан са обољењем.[16] п-вредност за значај односа вероватноћа се рачуна помоћу χ2 теста (хи-квадратни тест). Пошто се у студији изучавања геномских асоцијација користи велики број варијанти, пракса је да се захтева да вредност п буде нижа од 5 × 10−8 како би се варијанта сматрала значајном. Након израчунавања односа и п-вредности за све СНП-ове прави се Менхетн плот. Овај плот приказује негативни логаритам п-вредности у функцији геномске локације. На плоту се СНП-ови са најзначајнијом асоцијацијом истичу у виду већег броја тачака због хаплоблок структуре.[15]

Најечешћа алтернатива ГWАС студијама је анализа квантитавних фенотипских података, а често се користе и методе алтернативне статистике.[16] Израчунавање се врши помоћу биоинформатичких софтвера попут СНПТЕСТ и ПЛИНК који садрже и подршку за многе од алтернативних статистика.[17][18] Оно што је посебан изазов када су у питању анализе геномских асоцијација (нарочито статистички изазовно) је чињеница да се ове методе фокусирају на ефекат појединачних СНП-ова, а дешава се да се управо у основи развоја неке болести налазе комплексне интеракције између два или више СНП-а. Како би се добили што информативнији резултати, истраживачи покушавају да резултате добијене ГWАС методама повежу са другим биолошким подацима попут мрежа интеракција протеин-протеин итд.[19][20]

Кључни корак у већини анализа геномских асоцијација је импутација генотипова на мале варијације у појединачним нуклеотидима[21] што повећава број СНП-ова који могу да се користе за методе асоцијације, јачину студије и олакшава мета-анализу ГWАС студија у различитим кохортама.

Како би се у студијама избегли лажно позитивни резултати, потребно је узети у обзир и променљиве (варијабле) које могу довести до промене у резултатима. На пример, пол и старост би били пример таквих променљивих, а осим њих многе генетичке варијанте су везане за историјске и географске популације у којима су варијанте први пут и настале.[22] Због свега наведеног је битно да се у обзир узму и географско и етичко порекло испитаника.

Резултати[уреди | уреди извор]

Цртежи илуструју седам изучаваних типова косе/длака на лицу током студије ЦАНДЕЛА. Линије повезују ове карактеристике са генима кандидатима идентификованим у регионима генома са СНП-овима значајне вредности асоцијације.

Идеја је била да се направе каталози свих СНП-ова који су идентификовани или се користе у ГWАС студијама, а од 2009. године је велики број СНП-ова (неколико хиљада) повезан са одређеним болестима.[23][24]

Прво изучавање геномских асоцијација је спроведено 2005. године. У истраживању је поређено 50 контрола (људи који су здрави) са 96 пацијената који су имали старосну дегенерацију макуле (ока).[25] Резултат истраживања је идентификација два СНП-а који су смештени у гену који кодира комплемент фактор Х и који су имали значајно измењену фреквенцију алела код пацијената у односу на контролну групу. Прве студије овакве врсте су даље подстакле функционална истраживања ка терапијској манипулацији системом комплемента код болести старосне дегенерације макуле.[26]

Још једна јако важна студија је била студија коју су извршили чланови групе Wеллцоме Труст Цасе Цонтрол Цонсортиум (WТЦЦЦ, конзорцијум 50 истраживачких група у Уједињеном Краљвству који се баве истраживањима из области хумане генетике) 2007. године. Ова студија се бавила проучавањем седам болести међу којима су дијабетес типа 1 и 2, реуматоидни артритис, Кронова болест, хипертензија и биполарни поремећај са по 2000 узорака (оболелих особа), а укупно 14.000 пацијената и 3000 контролних узорака.[17] Резултат ове студије је откривање великог броја нових гена који се налазе у основи наведених болести.[17][27]

Након првих значајнијих ГWА студија, дошло је до појаве два тренда.[28] Први тренд је повећање броја узорака који се користе у испитивањима. Тако је на пример у 2018. години број узорака био преко 1 милиона, попут 1,3 милиона испитаника у студији несанице (инсомније)[29] и 1,1 милиона испитаника у ГWА студијама нивоа образовања.[30] У основи овог тренда се налази потреба за поузданијим проучавањем и детектовањем СНП-ова који имају мањи однос вероватноће и који имају нижу фреквенцију алела. Други тренд је употреба уско дефинисаних фенотипова, нпр. липиди у крви, проинсулин и слични други биомаркери.[31][32]

Главна тачка дебата око ГWА студија јесте то да већина варијација СНП-а пронађених током ГWА студија јесу повезани са ризиком неког обољења, али у малој мери и да имају малу предиктивну вредност (не могу се поуздано користити за предикцију болести).

Клиничка примена[уреди | уреди извор]

Неки од изазова будућих успешних ГWА студија је примена резултата ових студија у развоју лекова и путева дијагностике болести, као и истицање битне улоге генетичких варијација у одржавању здравља.[33] Неколико студија се бавило употребом маркера СНП као средства за побољшање тачности предикција обољења, међутим само неке од њих су резултирале повећањем тачности приликом коришћења ГWА студија и СНП-ова као маркера[34], али неке студије и до резултата да њихово коришћење доводи до мањих ефеката на предикцију.[35] Проблем је мала величина уочених ефеката који доводе до лошег раздвајања оболелих испитаника и контроле, а самим тим и до малог напретка и побољшања тачности предикција болести.

Један од успеха ГWА студија је повезан са идентификовањем генетичке варијанте која је повезана са одговором на третман са анти-хепатитис C вирусом. Главна открића довела су до развоја персонализоване медицине која је омогућила прилагођавање/одређивање терапије и дијагнозе пацијената на основу генотипа.[36] Тако су ГWА студије показале да СНП-ови који се налазе у близини људског гена ИЛ28Б који кодира интерферон ламбда 3, могу бити повезани са разликама у одговору на терапију и лечење.

Током година дошло је до повећаног интересовања за повезаност СНП-ова и експресије гена у близини, такозване студије експресије локуса квантитативних својстава (енгл. еQТЛ).[37] ГWАС студије идентификују само ризичне СНП-ове, али не и ризичне гене, а сама спецификација гена би био значајан корак ка персонализованој терапији. Да би се направио напредак, велике ГWА студије до 2011. године су укључивале и студије експресије локуса квантитативних својстава.[38][39][40] Значајан локус који је откривен на овај начин је локус СОРТ1 за који је уз помоћ функционалних анализа откривено да има важну улогу када су у питању кардиоваскуларне болести.[31][41][42]

Примене у пољопривреди[уреди | уреди извор]

Фазе раста биљака и принос[уреди | уреди извор]

ГWА студије су важан алат са великом количином података о фенотипизацији и генотипизацији и имају велики утицај у оплемењивању биљака. На пример, студијом пролећне пшенице откривена је снажна корелација између приноса зрна и биомасе, броја зрна по класју итд.[43]

Биљни патогени[уреди | уреди извор]

Биљни патогени су велика претња по здравље и биодиверзитет биљака, па је јако корисно откривање одређених варијанти/сорти које су природно отпорне на патоген, а у томе велику улугу имају управо ГWАС студије. Потребно је и предвидети који алели су асоцирани/повезани са резистенцијом/отпорношћу.[44]

Лимити[уреди | уреди извор]

ГWА студије се такође суочавају са неколико проблема и ограничења попут недостатка добро дефинисаних контролних група и случајева (испитаника), контроле стратификације популације, недовољне величине узорка, итд. Углавном су то проблеми који се успешно могу решити правилном контролом квалитета и подешавањем студије. Добар предуслов за добијање великог броја лажно позитивних резултата је управо масиван број изведених статистичких тестова током ГWА студија.[3] Поред оваквих решивих проблема, ту су и примери када су студије довеле и до погрешних резултата или закључака. Пример за то је високопрофитна ГWА студија која се бавила проучавањем особа са дугим животним веком у циљу проналажења СНП-ова који су повезани са дуговечношћу.[45] Због неслагања између типа генотипског низа у групи испитаника и контролној групи, неколико СНП-ова је било лажно повезано са дуговечношћу.[46] Студија је накнадно повучена[47], али је касније ипак објављен модификовани рад.[48]

Реална алтернатива ГWА студијама данас су студије секвенцирања генома нове генерације чија цена опада последњих година.[49]

Види још[уреди | уреди извор]

Референце[уреди | уреди извор]

  1. ^ а б „Геноме-Wиде Ассоциатион Студиес Фацт Схеет”. Геноме.гов (на језику: енглески). Приступљено 2021-07-06. 
  2. ^ Манолио, Т. А.; Гуттмацхер, Алан Е.; Манолио, Тери А. (2010). „Геномеwиде ассоциатион студиес анд ассессмент оф тхе риск оф дисеасе”. Н. Енгл. Ј. Мед. 363 (2): 166—76. ПМИД 20647212. дои:10.1056/НЕЈМра0905980. 
  3. ^ а б Пеарсон ТА, Манолио ТА (2008). „Хоw то интерпрет а геноме-wиде ассоциатион студy”. ЈАМА. 299 (11): 1335—44. ПМИД 18349094. дои:10.1001/јама.299.11.1335. 
  4. ^ „Геноме-Wиде Ассоциатион Студиес”. Натионал Хуман Геноме Ресеарцх Институте. 
  5. ^ Озаки, Коуицхи; Охнисхи, Yозо; Иида, Аритосхи; Секине, Акихико; Yамада, Рyо; Тсунода, Татсухико; Сато, Хиросхи; Сато, Хидеyуки; Хори, Масатсугу; Накамура, Yусуке; Танака, Тосхихиро (2002). „Фунцтионал СНПС ин тхе лyмпхотоxин-α гене тхат аре ассоциатед wитх сусцептибилитy то мyоцардиал инфарцтион”. Натуре Генетицс. 32 (4): 650—654. ПМИД 12426569. С2ЦИД 21414260. дои:10.1038/нг1047. .
  6. ^ Клеин РЈ, Зеисс C, Цхеw ЕY, Тсаи ЈY, Сацклер РС, Хаyнес C, Хеннинг АК, СанГиованни ЈП, Мане СМ, Маyне СТ, Брацкен МБ, Феррис ФЛ, Отт Ј, Барнстабле C, Хох Ј (2005). „Цомплемент Фацтор Х Полyморпхисм ин Аге-Релатед Мацулар Дегенератион”. Сциенце. 308 (5720): 385—9. Бибцоде:2005Сци...308..385К. ПМЦ 1512523 Слободан приступ. ПМИД 15761122. дои:10.1126/сциенце.1109557. 
  7. ^ "ГWАС Цаталог: Тхе НХГРИ-ЕБИ Цаталог оф публисхед геноме-wиде ассоциатион студиес". Еуропеан Молецулар Биологy Лабораторy. Еуропеан Молецулар Биологy Лабораторy. Ретриевед 18 Април 2017.
  8. ^ а б в Страцхан Т; Реад А (2011). Хуман Молецулар Генетицс (4тх изд.). Гарланд Сциенце. стр. 467—495. ИСБН 978-0-8153-4149-9. 
  9. ^ "Онлине Менделиан Инхеританце ин Ман". Арцхивед фром тхе оригинал он 5 Децембер 2011. Ретриевед 6 Децембер 2011.
  10. ^ а б Алтмüллер, Јанине; Палмер, Лyле Ј.; Фисцхер, Гуидо; Сцхерб, Хаген; Wјст, Маттхиас (2001). „Геномеwиде Сцанс оф Цомплеx Хуман Дисеасес: Труе Линкаге ис Хард то Финд”. Тхе Америцан Јоурнал оф Хуман Генетицс. 69 (5): 936—950. ПМЦ 1274370 Слободан приступ. ПМИД 11565063. дои:10.1086/324069. .
  11. ^ Рисцх, Неил; Мерикангас, Катхлеен (1996). „Тхе Футуре оф Генетиц Студиес оф Цомплеx Хуман Дисеасес”. Сциенце. 273 (5281): 1516—1517. Бибцоде:1996Сци...273.1516Р. ПМИД 8801636. С2ЦИД 5228523. дои:10.1126/сциенце.273.5281.1516. .
  12. ^ Греелy, Хенрy Т. (2007). „Тхе Унеасy Етхицал анд Легал Ундерпиннингс оф Ларге-Сцале Геномиц Биобанкс”. Аннуал Ревиеw оф Геномицс анд Хуман Генетицс. 8: 343—364. ПМИД 17550341. дои:10.1146/аннурев.геном.7.080505.115721. 
  13. ^ Интернатионал ХапМап Цонсортиум (2003). „Тхе Интернатионал ХапМап Пројецт”. Натуре. 426 (6968): 789—796. ПМИД 14685227. С2ЦИД 4387110. дои:10.1038/натуре02168. хдл:2027.42/62838. .
  14. ^ Икрам МК, Сим X, Xуелинг С; et al. (2010). McCarthy, Mark I, ур. „Four novel Loci (19q13, 6q24, 12q24, and 5q14) influence the microcirculation in vivo”. PLOS Genet. 6 (10): e1001184. PMC 2965750 Слободан приступ. PMID 21060863. doi:10.1371/journal.pgen.1001184 Слободан приступ. 
  15. ^ а б Bush, William S.; Moore, Jason H. (2012). „Chapter 11: Genome-Wide Association Studies”. PLOS Computational Biology. 8 (12): e1002822. Bibcode:2012PLSCB...8E2822B. PMC 3531285 Слободан приступ. PMID 23300413. doi:10.1371/journal.pcbi.1002822 Слободан приступ. .
  16. ^ а б в Clarke, Geraldine M.; Anderson, Carl A.; Pettersson, Fredrik H.; Cardon, Lon R.; Morris, Andrew P.; Zondervan, Krina T. (2011). „Basic statistical analysis in genetic case-control studies”. Nature Protocols. 6 (2): 121—133. PMC 3154648 Слободан приступ. PMID 21293453. doi:10.1038/nprot.2010.182. .
  17. ^ а б в Burton, Paul R.; et al. (2007). „Геноме-wиде ассоциатион студy оф 14,000 цасес оф севен цоммон дисеасес анд 3,000 схаред цонтролс”. Натуре. 447 (7145): 661—678. Бибцоде:2007Натур.447..661Б. ПМЦ 2719288 Слободан приступ. ПМИД 17554300. дои:10.1038/натуре05911. .
  18. ^ Пурцелл, Схаун; Неале, Бењамин; Тодд-Броwн, Катхе; Тхомас, Лори; Ферреира, Мануел А.Р.; Бендер, Давид; Маллер, Јулиан; Склар, Памела; Де Баккер, Паул I.W.; Далy, Марк Ј.; Схам, Пак C. (2007). „ПЛИНК: А Тоол Сет фор Wхоле-Геноме Ассоциатион анд Популатион-Басед Линкаге Аналyсес”. Тхе Америцан Јоурнал оф Хуман Генетицс. 81 (3): 559—575. ПМЦ 1950838 Слободан приступ. ПМИД 17701901. дои:10.1086/519795. .
  19. ^ Аyати, Марзиех; Ертен, Синан; Цханце, Марк Р.; Коyутüрк, Мехмет (2015). „МОБАС: Идентифицатион оф дисеасе-ассоциатед протеин субнетwоркс усинг модуларитy-басед сцоринг”. ЕУРАСИП Јоурнал он Биоинформатицс анд Сyстемс Биологy. 2015: 7. ПМЦ 5270451 Слободан приступ. ПМИД 28194175. дои:10.1186/с13637-015-0025-6 Слободан приступ. .
  20. ^ Аyати M, Коyутüрк M (1 Јануарy 2015). "Ассессинг тхе Цоллецтиве Дисеасе Ассоциатион оф Мултипле Геномиц Лоци". Процеедингс оф тхе 6тх АЦМ Цонференце он Биоинформатицс, Цомпутатионал Биологy анд Хеалтх Информатицс. БЦБ '15. Неw Yорк, НY, УСА: АЦМ. пп. 376–385. Аyати, Марзиех; Коyутüрк, Мехмет (2015). „Ассессинг тхе цоллецтиве дисеасе ассоциатион оф мултипле геномиц лоци”. Процеедингс оф тхе 6тх АЦМ Цонференце он Биоинформатицс, Цомпутатионал Биологy анд Хеалтх Информатицс. стр. 376—385. ИСБН 978-1-4503-3853-0. С2ЦИД 5942777. дои:10.1145/2808719.2808758. .
  21. ^ Марцхини, Јонатхан; Хоwие, Брyан (2010). „Генотyпе импутатион фор геноме-wиде ассоциатион студиес”. Натуре Ревиеwс Генетицс. 11 (7): 499—511. ПМИД 20517342. С2ЦИД 1465707. дои:10.1038/нрг2796. .
  22. ^ Новембре, Јохн; Јохнсон, Тобy; Брyц, Катарзyна; Куталик, Золтáн; Боyко, Адам Р.; Аутон, Адам; Индап, Амит; Кинг, Карен С.; Бергманн, Свен; Нелсон, Маттхеw Р.; Степхенс, Маттхеw; Бустаманте, Царлос D. (2008). „Генес миррор геограпхy wитхин Еуропе”. Натуре. 456 (7218): 98—101. Бибцоде:2008Натур.456...98Н. ПМЦ 2735096 Слободан приступ. ПМИД 18758442. дои:10.1038/натуре07331. .
  23. ^ Хиндорфф, Луциа А.; Сетхупатхy, Правеен; Јункинс, Хеатхер А.; Рамос, Ерин M.; Мехта, Јаyасхри П.; Цоллинс, Францис С.; Манолио, Тери А. (2009). „Потентиал етиологиц анд фунцтионал имплицатионс оф геноме-wиде ассоциатион лоци фор хуман дисеасес анд траитс”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес. 106 (23): 9362—9367. Бибцоде:2009ПНАС..106.9362Х. ПМЦ 2687147 Слободан приступ. ПМИД 19474294. дои:10.1073/пнас.0903103106 Слободан приступ. .
  24. ^ Јохнсон, Андреw D.; О'Доннелл, Цхристопхер Ј. (2009). „Ан Опен Аццесс Датабасе оф Геноме-wиде Ассоциатион Ресултс”. БМЦ Медицал Генетицс. 10: 6. ПМЦ 2639349 Слободан приступ. ПМИД 19161620. дои:10.1186/1471-2350-10-6 Слободан приступ. .
  25. ^ Хаинес, Јонатхан L.; Хаусер, Мицхаел А.; Сцхмидт, Силке; Сцотт, Wиллиам К.; Олсон, Лана M.; Галлинс, Паул; Спенцер, Кyлее L.; Кwан, Сху Yинг; Ноуреддине, Махер; Гилберт, Јохн Р.; Сцхнетз-Боутауд, Натхалие; Агарwал, Анита; Постел, Ериц А.; Перицак-Ванце, Маргарет А. (2005). „Цомплемент Фацтор Х Вариант Инцреасес тхе Риск оф Аге-Релатед Мацулар Дегенератион”. Сциенце. 308 (5720): 419—421. Бибцоде:2005Сци...308..419Х. ПМИД 15761120. С2ЦИД 32716116. дои:10.1126/сциенце.1110359. .
  26. ^ Фридкис-Харели, Масха; Сторек, Мицхаел; Мазсарофф, Истван; Риситано, Антонио M.; Лундберг, Анте С.; Хорватх, Цхристопхер Ј.; Холерс, V. Мицхаел (2011). „Десигн анд девелопмент оф ТТ30, а новел Ц3д-таргетед Ц3/Ц5 цонвертасе инхибитор фор треатмент оф хуман цомплемент алтернативе патхwаy–медиатед дисеасес”. Блоод. 118 (17): 4705—4713. ПМЦ 3208285 Слободан приступ. ПМИД 21860027. дои:10.1182/блоод-2011-06-359646. .
  27. ^ "Ларгест евер студy оф генетицс оф цоммон дисеасес публисхед тодаy" (Пресс релеасе). Wеллцоме Труст Цасе Цонтрол Цонсортиум. 6 Јуне 2007. Ретриевед 19 Јуне 2008.
  28. ^ Иоаннидис, Јохн П. А.; Тхомас, Гиллес; Далy, Марк Ј. (2009). „Валидатинг, аугментинг анд рефининг геноме-wиде ассоциатион сигналс”. Натуре Ревиеwс Генетицс. 10 (5): 318—329. ПМЦ 7877552 Слободан приступ. ПМИД 19373277. С2ЦИД 6463743. дои:10.1038/нрг2544. .
  29. ^ Јансен, Пхилип Р.; Wатанабе, Кyоко; Стрингер, Свен; Скене, Натхан; Брyоис, Јулиен; Хаммерсцхлаг, Анке Р.; Де Лееуw, Цхристиаан А.; Бењаминс, Јероен; Муñоз-Манцхадо, Ана Б.; Нагел, Матс; Саваге, Јеанне Е.; Тиемеиер, Хеннинг; Wхите, Тонyа; Тунг, Јоyце Y.; Хиндс, Давид А.; Вациц, Владимир; Сулливан, Патрицк Ф.; Ван Дер Слуис, Сопхие; Полдерман, Тинца Ј.C.; Смит, Аугуст Б.; Хјерлинг-Леффлер, Јенс; Ван Сомерен, Еус Ј.W.; Постхума, Даниелле (2018). „Геноме-wиде Аналyсис оф Инсомниа (Н=1,331,010) Идентифиес Новел Лоци анд Фунцтионал Патхwаyс”. С2ЦИД 90607962. дои:10.1101/214973. .
  30. ^ Лее, Јамес Ј.; et al. (2018). „Гене дисцоверy анд полyгениц предицтион фром а геноме-wиде ассоциатион студy оф едуцатионал аттаинмент ин 1.1 миллион индивидуалс”. Натуре Генетицс. 50 (8): 1112—1121. ПМЦ 6393768 Слободан приступ. ПМИД 30038396. дои:10.1038/с41588-018-0147-3. .
  31. ^ а б Катхиресан, Секар; et al. (2009). „Цоммон вариантс ат 30 лоци цонтрибуте то полyгениц дyслипидемиа”. Натуре Генетицс. 41 (1): 56—65. ПМЦ 2881676 Слободан приступ. ПМИД 19060906. дои:10.1038/нг.291. .
  32. ^ Страwбридге, Рона Ј.; et al. (2011). „Геноме-Wиде Ассоциатион Идентифиес Нине Цоммон Вариантс Ассоциатед wитх Фастинг Проинсулин Левелс анд Провидес Неw Инсигхтс инто тхе Патхопхyсиологy оф Тyпе 2 Диабетес”. Диабетес. 60 (10): 2624—2634. ПМЦ 3178302 Слободан приступ. ПМИД 21873549. дои:10.2337/дб11-0415. .
  33. ^ Иадонато, Схаwн П.; Катзе, Мицхаел Г. (2009). „Хепатитис C вирус гетс персонал”. Натуре. 461 (7262): 357—358. ПМИД 19759611. С2ЦИД 7602652. дои:10.1038/461357а. .
  34. ^ Муехлсцхлегел, Јоцхен D.; Лиу, Куанг-Yу; Перрy, Тјöрви Е.; Фоx, Аманда А.; Цоллард, Цхарлес D.; Схернан, Стантон К.; Бодy, Симон C.; ЦАБГ Геномицс Инвестигаторс (2010). „Цхромосоме 9п21 Вариант Предицтс Морталитy Афтер Цоронарy Артерy Бyпасс Графт Сургерy”. Цирцулатион. 122 (11_суппл_1): С60—5. ПМЦ 2943860 Слободан приступ. ПМИД 20837927. дои:10.1161/ЦИРЦУЛАТИОНАХА.109.924233. .
  35. ^ Паyнтер, Нина П.; Цхасман, D. I.; Парé, Г.; Буринг, Ј. Е.; Цоок, Н. Р.; Милетицх, Ј. П.; Ридкер, П. M. (2010). „Ассоциатион Бетwеен а Литературе-Басед Генетиц Риск Сцоре анд Цардиовасцулар Евентс ин Wомен”. ЈАМА. 303 (7): 631—637. ПМЦ 2845522 Слободан приступ. ПМИД 20159871. дои:10.1001/јама.2010.119. .
  36. ^ Лу, Y.-Ф.; Голдстеин, D. Б.; Ангрист, M.; Цаваллери, Г. (2014). „Персонализед Медицине анд Хуман Генетиц Диверситy”. Цолд Спринг Харбор Перспецтивес ин Медицине. 4 (9): а008581. ПМЦ 4143101 Слободан приступ. ПМИД 25059740. дои:10.1101/цсхперспецт.а008581. .
  37. ^ Фолкерсен, Лассе; Хоофт, Фердинанд ван'т; Цхерногубова, Екатерина; Агардх, Ханна Е.; Ханссон, Гöран К.; Хедин, Улф; Лиска, Јан; Сyвäнен, Анн-Цхристине; Паулссон-Берне, Габриелле; Францо-Церецеда, Андерс; Хамстен, Андерс; Габриелсен, Андерс; Ерикссон, Пер; БиКЕ анд АСАП студy гроупс (2010). „Ассоциатион оф Генетиц Риск Вариантс wитх Еxпрессион оф Проxимал Генес Идентифиес Новел Сусцептибилитy Генес фор Цардиовасцулар Дисеасе”. Цирцулатион: Цардиовасцулар Генетицс. 3 (4): 365—373. ПМИД 20562444. С2ЦИД 23767844. дои:10.1161/ЦИРЦГЕНЕТИЦС.110.948935. .
  38. ^ Боwн, Маттхеw Ј.; et al. (2011). „Абдоминал Аортиц Анеурyсм ис Ассоциатед wитх а Вариант ин Лоw-Денситy Липопротеин Рецептор-Релатед Протеин 1”. Тхе Америцан Јоурнал оф Хуман Генетицс. 89 (5): 619—627. ПМЦ 3213391 Слободан приступ. ПМИД 22055160. дои:10.1016/ј.ајхг.2011.10.002. .
  39. ^ Цоронарy Артерy Дисеасе (Ц4Д) Генетицс Цонсортиум (2011). „А геноме-wиде ассоциатион студy ин Еуропеанс анд Соутх Асианс идентифиес фиве неw лоци фор цоронарy артерy дисеасе”. Натуре Генетицс. 43 (4): 339—344. ПМИД 21378988. С2ЦИД 39712343. дои:10.1038/нг.782. 
  40. ^ Јохнсон, Тобy; et al. (2011). „Блоод Прессуре Лоци Идентифиед wитх а Гене-Центриц Арраy”. Тхе Америцан Јоурнал оф Хуман Генетицс. 89 (6): 688—700. ПМЦ 3234370 Слободан приступ. ПМИД 22100073. дои:10.1016/ј.ајхг.2011.10.013. .
  41. ^ Дубé, Јосепх Б.; Јохансен, Цхристопхер Т.; Хегеле, Роберт А. (2011). „Сортилин: Ан унусуал суспецт ин цхолестерол метаболисм”. БиоЕссаyс. 33 (6): 430—437. ПМИД 21462369. дои:10.1002/биес.201100003. 
  42. ^ Бауер, Роберт C.; Стyлианоу, Иоаннис M.; Радер, Даниел Ј. (2011). „Фунцтионал валидатион оф неw патхwаyс ин липопротеин метаболисм идентифиед бy хуман генетицс”. Цуррент Опинион ин Липидологy. 22 (2): 123—128. ПМИД 21311327. С2ЦИД 24020035. дои:10.1097/МОЛ.0б013е32834469б3. 
  43. ^ Туруспеков, Yерлан; Баибулатова, Аида; Yермекбаyев, Канат; Токхетова, Лаура; Цхудинов, Владимир; Середа, Григориy; Ганал, Мартин; Гриффитхс, Симон; Абугалиева, Сауле (2017). „ГWАС фор плант гроwтх стагес анд yиелд цомпонентс ин спринг wхеат (Тритицум аестивум L.) харвестед ин тхрее регионс оф Казакхстан”. БМЦ Плант Биологy. 17 (Суппл 1): 190. ПМЦ 5688510 Слободан приступ. ПМИД 29143598. дои:10.1186/с12870-017-1131-2 Слободан приступ. .
  44. ^ Бартоли, Цлаудиа; Роуx, Фабрице (2017). „Геноме-Wиде Ассоциатион Студиес ин Плант Патхосyстемс: Тоwард ан Ецологицал Геномицс Аппроацх”. Фронтиерс ин Плант Сциенце. 8: 763. ПМЦ 5441063 Слободан приступ. ПМИД 28588588. дои:10.3389/фплс.2017.00763 Слободан приступ. .
  45. ^ Себастиани, Паола; Соловиефф, Надиа; Пуца, Аннибале; Хартлеy, Степхен W.; Мелиста, Ефтхyмиа; Андерсен, Стацy; Дwоркис, Даниел А.; Wилк, Јемма Б.; Мyерс, Рицхард Х.; Стеинберг, Мартин Х.; Монтано, Монтy; Балдwин, Цлинтон Т.; Перлс, Тхомас Т. (2010). „Генетиц Сигнатурес оф Еxцептионал Лонгевитy ин Хуманс”. Сциенце. 329 (5987). ПМИД 20595579. дои:10.1126/сциенце.1190532. 
  46. ^ МацАртхур D (8 Јулy 2010). "Сериоус флаwс ревеалед ин "лонгевитy генес" студy". Wиред. Ретриевед 7 Децембер 2011.
  47. ^ Себастиани, Паола; Соловиефф, Надиа; Пуца, Аннибале; Хартлеy, Степхен W.; Мелиста, Ефтхyмиа; Андерсен, Стацy; Дwоркис, Даниел А.; Wилк, Јемма Б.; Мyерс, Рицхард Х.; Стеинберг, Мартин Х.; Монтано, Монтy; Балдwин, Цлинтон Т.; Перлс, Тхомас Т. (2011). „Ретрацтион”. Сциенце. 333 (6041): 404. ПМИД 21778381. дои:10.1126/сциенце.333.6041.404-а. 
  48. ^ Себастиани, Паола; Соловиефф, Надиа; Деwан, Андреw Т.; Wалсх, Кyле M.; Пуца, Аннибале; Хартлеy, Степхен W.; Мелиста, Ефтхyмиа; Андерсен, Стацy; Дwоркис, Даниел А.; Wилк, Јемма Б.; Мyерс, Рицхард Х.; Стеинберг, Мартин Х.; Монтано, Монтy; Балдwин, Цлинтон Т.; Хох, Јосепхине; Перлс, Тхомас Т. (2012). „Генетиц Сигнатурес оф Еxцептионал Лонгевитy ин Хуманс”. ПЛОС ОНЕ. 7 (1): е29848. Бибцоде:2012ПЛоСО...729848С. ПМЦ 3261167 Слободан приступ. ПМИД 22279548. дои:10.1371/јоурнал.поне.0029848 Слободан приступ. .
  49. ^ Виссцхер, П. M.; Годдард, M. Е.; Деркс, Е. M.; Wраy, Н. Р. (2012). „Евиденце-басед псyцхиатриц генетицс, АКА тхе фалсе дицхотомy бетwеен цоммон анд раре вариант хyпотхесес”. Молецулар Псyцхиатрy. 17 (5): 474—485. ПМИД 21670730. С2ЦИД 6556062. дои:10.1038/мп.2011.65. .

Спољашње везе[уреди | уреди извор]

Изучавање геномских асоцијација на Викимедијиној остави.
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Izučavanje_genomskih_asocijacija&oldid=26754824”