Enzimska supstituciona terapija mukopolisaharidoza

Dodaj veze
S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Vidi još: Enzimska supstituciona terapija

Enzimska supstituciona terapija mukopolisaharidoza (skraćeno ERT od eng. reči Enzyme replacement therapy), je metoda savremenog lečenja ozbiljnih genetskih poremećaja koji uglavnom pogađaju muški pol. Oni utiču na sposobnost organizma da razlaže i reciklira određene mukopolisaharide, poznate kao glikozaminoglikani, koji se nagomilavaju u ćelijama u celom telu zbog toga što enzim iduronat–2–sulfataza ne deluje adekvatno ili u potpunosti nedostaje. Ovo nagomilavanje ometa način na koji određene ćelije i organi u bolesnika sa mukopolisaharidozom funkcionišu i dovodi do niza ozbiljnih poremećaja.[1] Imajući ovo u vidu, enzimska terapija mukopolisaharidoza je supstituciona (jer traje doživotno), i zamenska za nedostajući enzim. Veoma je specifična i skupa, jer je npr. cena nedeljne doze u Srbiji oko milion dinara, i nije dostupna svim bolesnicima u svetu.[2]

ERT za sada je dostupna za lečenje: mukopolisaharidoza tip I H, mukopolisaharidoza tip I H-S i mukopolisaharidoza tip I S, Hanterov sindroma i mukopolisaharidoza tip VI, dok su u istraživanju lekovi za mukopolisaharidozu tip IV i mukopolisaharidozu tip VII, dok za sada, ERT nije opcije za pacijente sa Sanfilipovim sindromom.[3]

Istorija[uredi | uredi izvor]

Koncept enzimske supstitucione terapije lizozomskih bolesti nagomilavanja glikozaminoglikana izneo je de Duve C. 1964. godine. u sledećem kratkom objašnjenju:

...U našim patogenim spekulacijama i u našim terapeutskim pokušajima, možda je dobro imati na umu da svaka supstanca koja je uzeta intracelularno u endocitnom procesu, verovatno će završiti u okviru lizozoma. Ovo očigledno otvara mnoge mogućnosti za interakciju, uključujući i supstitucionu terapiju.[4]

Veza između endocitoze i lizozoma je već dobro bila utvrđena,[5] još pre ove izjave de Duvea C., ali je koncept lizozomskih bolesti deponovanja u to vreme bio nov, i zahtevao je eksperimentalnu podrška za primenu metoda supstitucije enzimima.[6]

Međutim, bile su potrebne decenije kako bi se saznalo mnogo više o ćelijskoj biologiji pre nego što su se lizozomski enzimi mogli razviti u farmaceutske proizvode.

Sve je počelo se sa modelima sistema, koji su se sastojali od kultivisanih fibroblasta kože pacijenata sa mukopolisaharidozama (MPS), koji su pokazali da njihova defektna katakoliza glikozaminoglikana može biti korigovana faktorima izvedenim iz ćelija različitog genotipa.

Korektivni faktori su identifikovani kao lizosomalni enzimi sa posebnom osobinom, ili znakom prepoznavanja, što je omogućiolo njihovo efikasno uzorkovanja. Pošto je signal prepoznavanja bio odsutan iz brojnih lizozomskih enzima koji su izloženi fibroblastima od pacijenata sa I-ćelijskom bolešću (monogeni poremećaj), postulirana je post-translaciona modifikacija lizozomskih enzima.

Kasnije je dokazano da je ugljeni hidrat, identifikovan kao manoza-6-fosfat (M6P), taj koji je prepoznat od prisutnih M6P receptora. Drugi model sistema bio je klirens, in vivo, lizozomskih enzima iz plazme. Signal prepoznavanja za ovaj sistem identifikovan je kao manoza, uz očigledno očuvanje manoza receptora retikuloendotela.

Ovaj drugi sistem je odmah odobren da se koristi za lečenje Gošeove bolesti tipa I, u kojoj su makrofage pogođene ćelije. Nativni, a kasnije i rekombinantna, glukocerebrozidaza je modifikovana da bi se otkrili ostataci terminalne manoze; tako je nastala prva uspešna farmaceutska kompanija za bolesti lizozoma.

Rekombinantni lizozomalni enzimi koji sadrže M6P signal su razvijeni (ili su u naprednim stadijumima razvoja) u farmaceutske proizvode za lečenje Fabriove bolesti, MPS tip I, MPS tip II, MPS tip IV i Pompeove bolesti.[7][6]

Istraživanja alfa elosulfaze

Iako je koncept enzimske supstituciona terapije mukopolisaharidoza (skraćeno ERT) uveden od strane Christian de Duvea 1970-ih,[8] do 2008. godine nije objavljen prvi pretklinički rezultat ERT za mukopolisaharidozu tip IV (MPS tip IV) na životinjskom modelu.[9]

Napredak u istraživanjima ERT-a za MPS tip IV otežavao je pročišćavanje stabilnog GALNS enzima u velikoj razmeri i nedostatak spontanog modela miša za tretman i evaluaciju. Nakon obimnog postupka prečišćavanja fosforilisanih GALNS enzima u laboratoriji, korišćenjem ćelija jajnika kineskog hrčka, analizirana je farmakokinetka i farmakodinamika, što je pokazalo da su GALNS enzimi zaista uzimani od ćelija preko receptora manoze-6-fosfata i distribuirani sistemski u miševima nakon pojedinačne injekcije.

Pacijenti uključeni u studiju prvo su primili alfa-elosulfazu tokom 36-nedeljnog perioda eskalacije doza, svakih 12 nedelja (0,1, 1,0, i 2,0 mg/kg nedeljno) nakon čega je sledio u narednih 36-48 nedelja dodatni tretman sa 1 mg/kg nedeljno.[10] Svi pacijenti su pokazali smanjene nivoe urinarnog kreaten sulfata, a za naredne studije izabrana je doza od 2 mg/kg nedeljno.[11]

Iako su podaci o efikasnosti lečenja donekle bili ograničeni, alfa elosulfaza je odobrena u februaru 2014. godine od strane US Food and Drug Administration (FDA) i Evropskog odbora za medicinske proizvode i lekove za ljudsku upotrebu.[12]

Opšta razmatranja[uredi | uredi izvor]

Enzimska supstituciona terapija mukopolisaharidoza postala je dostupna, kada se defektni enzim počeo proizvoditi sintetski. Njihova proizvodnja i stavljanje u promet u Sjedinjnjnim Državama i EU odobren je, za medicinsku upotrebu, od 2003. godine.

Administraciju lekova iz ove grupe, zbog njene specivičnosti, treba obaviti u specijalizovanim zdravstvenim ustanovama, za infuzionu terapiju, od strane iskusnih zdravstvenih radnika. A aimajući u vidu i visoku cvenu leka i njegovu primenu tokom čitavog života pacijenta, vremenska i finansijska obaveza mogu biti opsežne, i ograničavajuće za lečenje pojedinca koji žive u siromašnim društvima.

Enzimska supstituciona terapija (skraćeno ERT) za sada je dostupna za lečenje sledećih mukopolisaharidoza:

L-iduronidaza — za lečenje mukopolisaharidoze tip I H, mukopolisaharidoze tip I H-S i mukopolisaharidoze tip I S.

Idursulfaza — za lečenje Hanterovog sindroma

Galsulfaza — za lečenje mukopolisaharidoze tip VI

Trenutno su u istraživanju lekovi za specifičnu enzimsku supstitucionu terapiju — mukopolisaharidoze tip IV i Mukopolisakaridoze tip VII, dok za sada, specifične enzimska supstituciona terapija (ERT) nije opcije za pacijente sa Sanfilipovim sindromom.[3]

Lekovi[uredi | uredi izvor]

Kako se defektni enzim danas mogu proizvoditi sintetski, za pojedine mukopolisaharidoze počela je proiizvodnja i primena sledećih lekova namenjenih za enzimska supstitucionu terapiju mukopolisaharidoza:

L-iduronidaza[uredi | uredi izvor]

Jedan od lekova koji se koristi u lečenju MPS tip I je supsitucioni enzim L-iduronidaza ili laronidaza (EC 3.2.1.76, alfa-L-iduronidaza), Aldurazyme®.[13][14][15][16] Ovaj enzim katalizuje sledeću hemijsku reakciju:

hidroliza nesulfatisanih alfa - L - iduronozidnih veza u dermatan sulfatu

Enzim se daje intravenski infuzijom jednom nedeljno u dozi od 100 j./kg. Početna brzina infuzije od 2 j./kg/h se može postepeno povećavati svaka petnaest minuta, ako se dobro toleriše, do 43 j./kg/h. Ukupana količinu leka treba iskoristiti u roku od 3 do 4 sata. Lečenje je dugoročno, najverovatnije doživotno.[17]

Tretman se pokazao efikasnim za poboljšanje nenuroloških manifestacija MPS tip I, poput:

  • kontraktura (ukočenosti) zglobova,
  • narušenih funkcija pluća i
  • poboljšanje opšteg zdravlja.
Dobre i loše strane

Međutim, ne treba očekivati da se supstituciona terapija enzimima smanjiti sve efekata poremećaja na očima i srčanim zalistcima. Nema ni dokaza da se akumulacija mukopolisahardnih supstance u mozgu sprečava ili smanjuje, jer enzim ne može prolaziti kroz krvno-moždanu barijeru. Studije su u toku kako bi se utvrdilo da li se akumulacije glikozaminoglikana u kičmi mogu sprečiti primenom leka direktno u kičmenu tečnost. U tom cilju dalje studije i duže praćenje, potrebne su za procenu efikasnosti terapije davanja enzima direktno u krvotok ili kičmenu tečnost.[18]

Neželjena dejstva

Prema 52-nedeljnom nekontrolisanom kliničkom ispitivanju najčešće ozbiljne reakcije kod dece mlađe od 6 godina bile su:

  • otitis medija (20%)
  • jatrogenija izazvana centralnom venskom keterizacijom potrebnom za infuziju leka (15%).

Među najčešće reakcije u infuziji, kojih je prijavljeno oko 35% slučajeva, dominiraju:

  • pireksija (30%),
  • groznica (20%),
  • povećan krvni pritisak (10%),
  • tahikardija (10%).

Ostale reagacije na infuzije koje se javljaju kod ≥5% pacijenata su bledilo, tremor, respiratorni poremećaj, piskanje i krepitacije u plućima, pruritus i osip.[19][20]

Idursulfaza[uredi | uredi izvor]

Idursulfaza (Elaprase) je lek koji se koristi u terapiji Hanterovog sindroma ili mukoplisaharidoze tip II. Idursulfaza je prečišćena forma ljudske iduronat-2-sulfataze, lizozomalnog enzima, koji hidrolizuje 2-sulfatne estre terminalnih iduronatnih sulfatnih ostataka sa glikozaminoglikana dermatan sulfata i heparan sulfata u lizozomima raznih ćelijskih tipova. Proizvodi se primenom rekombinantne DNK tehnologije na ljudskoj ćelijskoj liniji.[21][22][23][24][25][26][27][28]

Galasulfaza[uredi | uredi izvor]

Galsulfaza je varijanta polimorfnog ljudskog enzima N-acetilgalaktozaminska 4-sulfataza rekombinantnog DNK porekla, koji se koristi u terapiji mukopolisaharidoze tip IV.[3]

Galsulfaza je glikoprotein sa molekulskom težinom od oko 56 kD. Ovaj rekombinantni protein se sastoji od 495 aminokiselina i sadrži šest za asparagin vezanih mesta glikozilacije, četiri od kojih nose bis manoza-6-fosfat manoza 7 oligosaharid, koji je specifični ćelijski motiv prepoznavanja. Posttranslaciona modifikacija Cys53 ostatka proizvodi katalitički aminokiselinski ostatak Ca-formilglicin, koji je neophodan za enzimsku aktivnost i konzerviran je kod svih članova familije sulfataznih enzima.[27][28]

Enzimska supstituciona terapija kao dopunska terapija u transplantaciji matičnih ćelija[uredi | uredi izvor]

U teškoj formi, mukopolisaharidoza, transplantacija matičnih ćelija je tretman izbora, pod uslovom da postoji odgovarajući donor, a dete nema teške, nepovratne simptome. Enzimska supstituciona terapija se preporučuje pre i posle transplantacije:

  • Pre transplantacije kada se dijagnoza uspostavi, a čeka se na transplantaciju (izbor donora).
  • Posle transplantacije sve dok nove matične ćelije ne počnu da proizvode dovoljno enzima.

Praćenje bolesnika na terapiji[uredi | uredi izvor]

Godišnje praćenje bolesnika na enzimskoj supstitucionoj terapiji, koja traje doživotno, uključuje sledeće procedure:

  • Ehokardiografija i elektrokardiografija
  • Funkcionalni testovi pluća
  • Određivanje veličine jetre i slezine (MRI)
  • Pregled skeleta
  • 6-minutni hodni test (svakih 6 meseci)
  • Kvalitet života i procena bolova
  • Merenje antitela urinarnog glikozaminoglikana (GAG) i iduronat sulfataze (IDS)
  • Audiografija
  • Osnovni test spavanja, ponovljen po potrebi
  • Hematološke i biohemijske analize krvi, metabolički profil i rutinska analiza mokraće.[29]

Terapija u Srbiji[uredi | uredi izvor]

U Srbiji od Hanterovog sindroma ili mukopolisaharidoze tip I H, bolovalo je sedmoro dece, 2014. godine, kada je Ministarstvo zdravstva za njih obezedila lečenje, uvođenjem regulative za ovu vrstu terapije, tako da od tada sredstva za lečenje ove i ostalih retkih bolesti izdvaja država preko svojih fondova.[30]

Srbija koja je prihvatila da leči pacijenta od mukopolisaharidoze sa njene teritorije, to obavlja (uz periodične kontrole i zbrinjavanje nekih eventualnih dugoročnih komplikacija), u Univerzitetskoj dečjoj klinici u Tiršovoj u Beogradu, jer ta ustanova po opremi i iskustvu lekara prevazilazi kapacitet bolnica u Srbiji.

Vidi još[uredi | uredi izvor]

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. American Journal of Medicine 2002;113(2):112–9.
  2. ^ „LEČENjE RETKIH BOLESTI – NOVI IZAZOV”. Opšta bolnica Aleksinac. Arhivirano iz originala 26. 06. 2018. g. Pristupljeno 26. 6. 2018. 
  3. ^ a b v Valayannopoulos V; Wijburg FA. Therapy for the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford). 2011; 50 Suppl 5:v49-59 (ISSN: 1462-0332)
  4. ^ de Duve C. From cytases to lysosomes. Fed Proc. 1964;23:1045–9.
  5. ^ de Duve C, Wattiaux R. Functions of lysosomes. Annu Rev Physiol. 1966;28:435–92.
  6. ^ a b Baudhuin P, Hers HG, Loeb H. An electron microscopic and biochemical study of type II glycogenosis. Lab Invest. 1964;13:1139–52.
  7. ^ de Barsy T, Jacquemin P, Van Hoof F, Hers HG. Enzyme replacement in Pompe disease: an attempt with purified human acid α-glucosidase. Birth Defects Orig Artic Ser. 1973;9:184–90.
  8. ^ Neufeld EF. Enzyme replacement therapy – a brief history. Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006.
  9. ^ Tomatsu S, Montaño AM, Ohashi A, Gutierrez MA, Oikawa H, Oguma T, et al. Enzyme replacement therapy in a murine model of Morquio A syndrome. Hum Mol Genet. 2008 Mar 15. 17 (6):815-24.
  10. ^ Safety and Exercise Study of Two Doses of BMN 110 for Morquio A Syndrome. Clinicaltrials.gov. Available at [1] December 2015;
  11. ^ Hendriksz CJ, Burton B, Fleming TR, Harmatz P, Hughes D, Jones SA, et al. Efficacy and safety of enzyme replacement therapy with BMN 110 (elosulfase alfa) for Morquio A syndrome (mucopolysaccharidosis IVA): a phase 3 randomised placebo-controlled study. J Inherit Metab Dis. 2014 Nov. 37 (6):979-90
  12. ^ Sanford M, Lo JH. Elosulfase alfa: first global approval. Drugs. 2014 Apr. 74 (6):713-8.
  13. ^ Jameson, Elisabeth; Jones, Simon; Remmington, Tracey (2016). „Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme® ) for treating mucopolysaccharidosis type I”. Cochrane Database of Systematic Reviews. 4: CD009354. PMID 27033167. doi:10.1002/14651858.CD009354.pub4. .
  14. ^ Matalon, R., Cifonelli, J.A. and Dorfman, A. (1971). „L-Iduronidase in cultured human fibroblasts and liver”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 42 (2): 340—345. PMID 4993544. doi:10.1016/0006-291x(71)90108-2. 
  15. ^ Rome, L.H., Garvin, A.J. and Neufeld, E.F. (1978). „Human kidney α-L-iduronidase: purification and characterization”. Arch. Biochem. Biophys. 189 (2): 344—353. PMID 30407. doi:10.1016/0003-9861(78)90221-7. 
  16. ^ Srivastava, R.M., Hudson, N., Seymour, F.R. and Weissman, B. (1978). „Preparation of (aryl α-L-idopyranosid)uronic acids”. Carbohydr. Res. 60: 315—326. doi:10.1016/S0008-6215(78)80038-X. 
  17. ^ „Aldurazyme® 100j./mL koncentrat za rastvor za infuziju A16AB05 • laronidaza”. MediatelyMD. Pristupljeno 28. 6. 2018. 
  18. ^ Jameson E, Jones S, Wraith JE. Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme®) for treating mucopolysaccharidosis type I. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 11. Jameson, Elisabeth; Jones, Simon; Wraith, James E. (2013). „Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme®) for treating mucopolysaccharidosis type I”. Ur.: Jameson, Elisabeth. Cochrane Database of Systematic Reviews. str. CD009354. PMID 24257962. doi:10.1002/14651858.CD009354.pub3. 
  19. ^ "Clinical Trials Summary." Arhivirano na sajtu Wayback Machine (27. jun 2018) Adurazyme (Laronidase) website. Pristupljeno 26.6. 2018.
  20. ^ Pastores GM. Musculoskeletal complications encountered in the lysosomal storage disorders. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Oct. 22(5):937-47.
  21. ^ Garcia, A. R.; Dacosta, J. M.; Pan, J.; Muenzer, J.; Lamsa, J. C. (2007). „Preclinical dose ranging studies for enzyme replacement therapy with idursulfase in a knock-out mouse model of MPS II”. Molecular Genetics and Metabolism. 91 (2): 183—190. PMID 17459751. doi:10.1016/j.ymgme.2007.03.003. 
  22. ^ Zareba, G. (2007). „Idursulfase in Hunter syndrome treatment”. Drugs of Today (Barcelona, Spain : 1998). 43 (11): 759—767. PMID 18174963. doi:10.1358/dot.2007.43.11.1157619. 
  23. ^ Clarke, L. A. (2008). „Idursulfase for the treatment of mucopolysaccharidosis II”. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 9 (2): 311—317. PMID 18201153. S2CID 73153880. doi:10.1517/14656566.9.2.311. 
  24. ^ Burrow, T. A.; Leslie, N. D. (2008). „Review of the use of idursulfase in the treatment of mucopolysaccharidosis II”. Biologics : Targets & Therapy. 2 (2): 311—320. PMC 2721351 Slobodan pristup. PMID 19707363. 
  25. ^ Adam, M. P.; Mirzaa, G. M.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Gripp, K. W.; Amemiya, A.; Scarpa, M. (1993). „Mucopolysaccharidosis Type II”. PMID 20301451. 
  26. ^ Wraith, J. E.; Scarpa, M.; Beck, M.; Bodamer, O. A.; De Meirleir, L.; Guffon, N.; Meldgaard Lund, A.; Malm, G.; Van Der Ploeg, A. T.; Zeman, J. (2008). „Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): A clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy”. European Journal of Pediatrics. 167 (3): 267—277. PMC 2234442 Slobodan pristup. PMID 18038146. doi:10.1007/s00431-007-0635-4. 
  27. ^ a b Knox C, Law V, Jewison T, Liu P, Ly S, Frolkis A, Pon A, Banco K, Mak C, Neveu V, Djoumbou Y, Eisner R, Guo AC, Wishart DS (2011). „DrugBank 3.0: a comprehensive resource for omics research on drugs”. Nucleic Acids Res. 39 (Database issue): D1035—41. PMC 3013709 Слободан приступ. PMID 21059682. doi:10.1093/nar/gkq1126.  uredi
  28. ^ a b David S. Wishart; Craig Knox; An Chi Guo; Dean Cheng; Savita Shrivastava; Dan Tzur; Bijaya Gautam; Murtaza Hassanali (2008). „DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets”. Nucleic acids research. 36 (Database issue): D901—6. PMC 2238889 Слободан приступ. PMID 18048412. doi:10.1093/nar/gkm958.  uredi
  29. ^ Wraith JE; Beck M; Giugliani R; Clarke J; Martin R; Muenzer J Initial report from the Hunter Outcome Survey.Genet Med. 2008; 10(7):508-16 (ISSN: 1530-0366)
  30. ^ „Srbija dobija Fond za lečenje retkih bolesti”. Politika on lajn 12.08.2014. Pristupljeno 28. 6. 2018. 

Literatura[uredi | uredi izvor]

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]


Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Ензимска_супституциона_терапија_мукополисахаридоза&oldid=27674708”