Krabeova bolest

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Krabeova bolest
Sinonimi
  • Globoid cell leukodystrophy
  • Galactosylceramide lipidosis
  • GALC deficiency
  • Galactocerebrosidase deficiency
Histopatološki slajd mozga sa Krabeovom bolešću koji pokazuje džinovske ćelije sa inkluzijama PAS mrlja („globoidne ćelije“) unutar astrocitne glioze i gubitka mijelinizovanih vlakana.

Krabeova bolest (leukodistrofija globoidnih ćelija, OMIM 245200[1]) redak je autozomno recesivni poremećaj lizozomalnog skladištenja uzrokovan nedostatkom galaktocerebrozidaze koja utiče na mijelinski omotač nervnih ćelija u mozgu i celom nervnom sistemu.[2] Ovaj po svojoj suštini degenerativni poremećaj uništava zaštitni sloj nervnih ćelija. Spada u grupu nasledni poremećaja i retkih bolesti sa učestalošću 1/100.000 ljudi.[2]

Klinička slika se obično javlja kod beba do 6 meseci starosti i završava smrću deteta pre druge godine. Ako se bolest javlja kod nešto starije dece ili odraslih, napredovanje bolesti dosta varira.

Za Krabesovu bolest ne postoji lek, pa se lečenje zasniva na podršci i nezi. U nekim slučajevima, pozitivnih rezultata u terapiji bilo je nakon transplantacije matičnih ćelija, posebno ako deca još nisu razvila simptome, ili kod starije deca i odraslih.[2]

Nazivi[uredi | uredi izvor]

Krabesova bolest (nazvana po danskom neurologu Knudu Haraldsenu Krabeu) nosi i nazive leukodistrofija globoidnih ćelija i galaktozilceramidna lipidoza

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Krabeova bolest ne pogađa samo ljude, već je primećeno da i druge životinje kao što su majmuni, miševi i psi razvijaju Krabovu bolest. Dok su određena brisanja gena češća od drugih, širom sveta su otkrivene nove mutacije koje dovode do Krabove bolesti. Najčešće je glavni uzrok bolesti delecija GALC gena, što uzrokuje nedostatak GALC enzima. To je slučaj kod 80% pacijenata evropskog i meksičkog porekla.[3] Stopa mortaliteta od rane infantilne Krabeove bolesti je 90% pre druge godine života. Kasniji početak simptoma je povezan sa dužim životnim vekom, pri čemu starija deca generalno prežive dve do sedam godina nakon početne dijagnoze.[4]

Krabova bolest se javlja kod 1/100.000 porođaja.[5] Pošto je bolest nasledna, stope incidencije se veoma razlikuju od populacije do populacije.[3] Stopa incidencije je izuzetno niska u Japanu, sa između 5 i 10 slučajeva na 1.000.000 živorođenih. U Sjedinjenim Državama, Krabeova bolest se javlja kod otprilike 1 od 100.000 živorođenih.[5] Skandinavske zemlje izveštavaju o stopi incidencije od 1/50.000 rođenih[6]. U određenim zajednicama Krabeova bolest je mnogo češća, kao što je zajednica Druza u Izraelu, koja ima stopu incidencije od 6 / 1.000 živorođenih.[5] Smatra se da je ova viša stopa delimično posledica visoke učestalosti srodnih brakova. Utvrđeno je da je skoro 35% svih brakova Druza između prvih rođaka u porodici.[7] U jevrejskim zajednicama nije zabeležen nijedan slučaj Krabove bolesti.[5]

Vreme početka takođe varira po učestalosti u zavisnosti od lokacije. Rana infantilna Krabova bolest je najčešći oblik bolesti u celini, ali nordijske zajednice imaju tendenciju da imaju čak i veće stope ranog početka Krabeove bolesti, dok zemlje južne Evrope imaju veću incidencu slučajeva kasnog početka. Teško je proceniti učestalost Krabove bolesti kod odraslih, zbog nedoslednosti u klasifikaciji slučajeva kasnog početka kod odraslih.[5]

Etiopatogeneza[uredi | uredi izvor]

Krabeova bolest se javlja kada dete nasledi mutirani gen od oba roditelja (po jedan par od svakog roditelja). Ovaj mutirani gen je odgovoran za regulaciji proizvodnje proteina. Ako na njemu postoji greška, normalna proizvodnja proteina se neće odvijati.

Kod Krabeove bolesti, par mutiranih gena proizvodi malo ili nimalo enzima galaktocerebrozidaze (GALC), koji je odgovoran za razlaganje određenih supstanci u lizozomima. Kao posledica nepostojanja galaktocerebrozidaze nastaje akumulacije masti (galaktolipida), koji proizvode i održavaju zaštitni sloj nervnih ćelija. Previše galaktolipida ima toksični efekat, koji se pre svega odnosi na samouništenje ćelija koje proizvode mijelin. Nedostatak (gubitak) mijelina, odnosno demijelinizacija, ometa/prekida slanje „poruka” preko nervnih ćelija.[5]

Genetika[uredi | uredi izvor]

Autozomno recesivni način nasleđivanja

Gen galaktozilceramidaze ( GALC ), takođe poznat kao gen galaktocerebrozidaze, nalazi se na hromozomu 14q31.[8] Više od 200 GALC patogenih varijanti, uključujući brojne male delecije i insercije, identifikovano je kod pacijenata sa svim kliničkim tipovima Krabeove bolesti.[9]

Neke patogene varijante rezultuju infantilnim tipom ako se utvrdi da su homozigotne ili sa drugom teškom patogenom varijantom, a nekoliko patogenih varijanti može predvideti manje ozbiljan fenotip. Međutim, korelacije genotip-fenotip nisu dobro utvrđene za Krabeovu bolest, sa izuzetkom pacijenata koji su homozigoti za najčešću deleciju (velika 30 kilobazna delecija), ili onih koji imaju druge varijante skraćenja, pomeranja okvira ili besmislene varijante.[10]

Delecija od 30 kb čini približno 40 do 45 procenata patogenih alela kod infantilnih pacijenata u severnoj Evropi i prisutna je u približno 35 procenata patogenih alela kod infantilnih meksičkih pacijenata.[2][11]

Faktori rizika[uredi | uredi izvor]

Ako roditelji imaju polovinu mutiranog gena, rizik da se dete razboli je sledeći:

  • 25% od početka bolesti ako su dva mutirana primerka nasledna
  • 50% da će dete biti nosilac ako nasledi samo jedan mutirani primerak od jednog roditelja, što neće dovesti do pojave bolesti
  • 25% mogućnosti da se nasledi normalan par gena

Roditelji koji nose mutirani galaktocerebrozidaza gen, imaju porodičnu istoriju bolesti ili su već imali dete sa Krabeovom bolešću, pa im se savetuje da se jave genetskom savetovalištu.

Klinička slika[uredi | uredi izvor]

Klinički simptomi Krabeove bolesti obično počinju u dobi od tri do šest meseci, i imaju sledeće karakteristike:[12]

  • Deca se lako iritiraju i imaju tendenciju da imaju napade vrištanja koje je teško kontrolisati.
  • Kognitivno - motorički razvoj se zaustavlja.
  • Toničko istezanje nogu može se javiti kao odgovor na spoljašnje stimuluse.
  • Refleksi se više ne mogu pokrenuti.
  • Slepilo se javlja kod optičke atrofije.
  • Utrnulost, trajni opistotonus sa savijenim rukama i ravnim nogama, hipersalivacija i groznica se razvijaju kako bolest napreduje.

Isti simptomi se javljaju i kod posebnih oblika sa kasnim početkom, samo što bolest počinje kasnije i napreduje sporije.

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Postoji nekoliko načina da se utvrdi prisustvo Krabeove bolesti. Skrining novorođenčadi za Krabeovu bolest uključuje ispitivanje osušenih krvnih zrnaca na aktivnost GALC enzima i molekularnu analizu za dokaze mutacija GALC enzima. Odojčad koja pokazuje nisku aktivnost enzima i/ili mutacije enzima treba uputiti na dodatna dijagnostička ispitivanja i neurološki pregled.[13]

Vrednost od 0 do 5% GALC enzimske aktivnosti primećeno je kod svih simptomatskih osoba sa Krabeovom bolešću.[14] Visoka koncentracija psihozina u osušenim mrljama krvi takođe se može identifikovati kao marker Krabeove bolesti.[15]

Studija iz 2011. godine otkrila je da osobe sa Krabeovom bolešću, posebno osoba sa kasnijim početkom, imaju tendenciju ka abnormalnom povećanju na većim koncentracije proteina CSF-a.[16]

Bolest se može dijagnostikovati na osnovu:[17]

  • karakterističnog grupisanjem određenih ćelija (višejezgarne globoidne ćelije),
  • znakova demijelinizacije
  • znakova degeneracije nerava i uništavanjosti moždanih ćelija.

Napadi su karakteristika Krabeove bolesti . Elektroencefalogram je poželjan za dokumentovanje epileptiformnog pražnjenja jer se spazmi izazvani stimulusom često mogu pogrešno protumačiti kao napadi.[18]

Pažljivo ispitivanje mrežnjače (retine) će takođe pomoći da se uoči prisustvo višnje-crvene makule ili drugog oblika makularne degeneracije.[18]

Dalja evaluacija uključuje biopsiju kože za ultrastrukturnu analizu i enzimske analize kultivisanih fibroblasta. U izuzetnim okolnostima, neko bi mogao izabrati da uradi biopsiju rektuma ili da ukloni slepo crevo da bi potražio neuronsko skladište u ćelijama mienteričnih pleksusa.[18]

Terapija[uredi | uredi izvor]

Iako ne postoji poznati lek za Krabeovu bolest, pokazalo se da se transplantacija koštane srži ili transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) može primeniti u ranom toku bolesti. Generalno, lečenje poremećaja je simptomatsko i podržavajuće. Fizikalna terapija može pomoći u održavanju ili povećanju mišićnog tonusa i cirkulacije.

Petnaestogodišnja studija o razvojnim ishodima dece sa Krabeovom bolešću koja su bila podvrgnuta HSCT u prvih sedam nedelja nakon rođenja pokazala je da pacijenti imaju bolju prognozu i za životni vek i za funkcionalnost, uz sporiju progresiju bolesti.[19] Čak i osobe sa simptomima sa Krabeovom bolešću kasnije mogu imati koristi od HSCT-a ako se bolest dijagnostikuje dovoljno rano.[20] Krv iz pupčane vrpce se obično koristi kao izvor za transplantirane matične ćelije.[21]

Klinička ispitivanja genske terapije trenutno uključuju prve pacijente.[22]

Simptomatska terapija[uredi | uredi izvor]

Upravljanje simptomima može biti posebno teško za osobe sa infantilnim početkom, pošto simptomi imaju tendenciju da brzo napreduju.[21] Pošto ne postoji tretman za Krabeovu bolest, upravljanje stanjem je obično podržavajuće i ima za cilj ublažavanje simptoma. Podstiče se česta evaluacija kako bi se predvidio početak i priprema za određene simptome.[23]

Fizikalna terapija može pomoći u ublažavanju motoričkih poteškoća i povećanju miđićne snage, pokretljivosti i fleksibilnosti.[23]

Gastrostomske cevi se koriste da bi se zaobišle poteškoće u hranjenju i sprečila aspiracija. Istovremeno umetanje gastrostomske cevi i druge procedura se obično izvode kako bi se sprečila potreba za sekundarnom hirurškom procedurom.[21]

Pacijenti sa Krabeovom bolešću sa teškim motoričkim deficitom su podložnije prekomernom hranjenju, jer im je potrebna manja potrošnja kalorija, a samim tim i manje kalorija nego što staratelji mogu očekivati.[21]

Postoje dokazi da rutinske vakcine mogu ubrzati napredovanje bolesti; mnogi pojedinci sa Krabeovom bolešću obično ne prate obavezni plan vakcinacije.[21]

Genetsko savetovanje[uredi | uredi izvor]

Krabeova bolest se nasleđuje autozomno recesivno. Prilikom začeća, svaki brat obolele osobe ima 25% šanse da bude pogođen, 50% šanse da bude asimptomatski nosilac i 25% šanse da ne bude pogođen i da nije nosilac.[24]

Kada se identifikuju GALC patogene varijante kod pogođenog člana porodice, moguće je:

  • Testiranje nosioca ili rizičnih rođaka — sa recesivnom patogenom varijantom na određenom lokusu na jednom hromozomu para za koji se ne očekuje da će razviti manifestacije srodnog stanja; može se odnositi i na osobu sa uravnoteženim preuređenjem hromozoma.[a] [24]
  • Prenatalno testiranje za trudnoću sa povećanim rizikom — može se koristiti da bi se utvrdilo da li je fetus zahvaćen određenim poremećajem. Invazivne procedure kao što su uzorkovanje horionskih resica (CVS), amniocenteza ili uzorkovanje periumbilikalne krvi (PUBS) se koriste za dobijanje uzorka za testiranje; snimanje (npr ultrazvuk, MRI) se koristi za procenu anatomije fetusa. [24]
  • Preimplantaciona genetska dijagnostika — koja obuhvata genetsko testiranje jedne ili više ćelija uklonjenih iz ranih embriona začetih vantelesnom oplodnjom i prenošenje u matericu majke samo onih embriona za koje je utvrđeno da nemaju patogene varijante/anomalije hromozoma koje izazivaju zabrinutost.[24]

Komplikacije[uredi | uredi izvor]

Većina beba i male dece do druge godine gubi borbu sa ovom bolešću, obično zbog respiratorne insuficijencije ili veoma slabih mišića što dovodi do nepokretnosti.[25]

Tinejdžeri i starije osobe imaju očekivani životni vek od dve do sedam godina nakon što im je dijagnostikovana bolest.

Neke od komplikacija koje se mogu očekivati su:[26]

  • infekcije,
  • respiratorni problemi,
  • invalidnost i
  • vegetatiranje u poslednjim stadijumima bolesti.

Napomene[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Napomena u vezi sa autozomno dominantnim poremećajima: Dok se termini „ heterozigot “ i „nosilac“ često koriste kao sinonimi u literaturi, neki ne smatraju heterozigot (koji ima – ili je u riziku od razvoja – manifestacije poremećaja) kao nosioca.

Vidi još[uredi | uredi izvor]

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ „OMIM Entry - # 245200 - KRABBE DISEASE; KRB”. omim.org (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-27. 
  2. ^ a b v g Marc C, Patterson. „Krabbe disease”. www.uptodate.com. Pristupljeno 2022-02-27. 
  3. ^ a b Amin, Mutaz; Elsayed, Liena; Ahmed, Ammar Eltahir (2017). „Clinical and Genetic Characteristics of Leukodystrophies in Africa”. Journal of Neurosciences in Rural Practice. 08 (Suppl 1): S089—S093. PMC 5602269 Slobodan pristup. PMID 28936078. doi:10.4103/jnrp.jnrp_511_16 Slobodan pristup. .
  4. ^ „Krabbe disease - Symptoms and causes”. Mayo Clinic (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-27. 
  5. ^ a b v g d đ Matsuda, Junko; Suzuki, Kunihiko (2007), Barranger, John A.; Cabrera-Salazar, Mario A. (ured.), "Krabbe Disease (Globoid Cell Leukodystrophy)", Lysosomal Storage Disorders (jezik: engleski), Springer US, str. 269–283, Matsuda, Junko; Suzuki, Kunihiko (2007). „Krabbe Disease (Globoid Cell Leukodystrophy)”. Lysosomal Storage Disorders. str. 269—283. ISBN 9780387709093. doi:10.1007/978-0-387-70909-3_18. 
  6. ^ Crocetti, Michael; Barone, Michael A.; Oski, Frank A. (2004). Oski's Essential Pediatrics (na jeziku: engleski). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-3770-8. 
  7. ^ Zayed, Hatem (2015). „Krabbe Disease in the Arab World”. Journal of Pediatric Genetics. 04 (1): 001—008. PMC 4906415 Slobodan pristup. PMID 27617109. doi:10.1055/s-0035-1554981. .
  8. ^ Luzi P, Rafi MA, Wenger DA. Structure and organization of the human galactocerebrosidase (GALC) gene. Genomics 1995; 26:407.
  9. ^ Orsini JJ, Escolar ML, Wasserstein MP, Caggana M. Krabbe disease. In: GeneReviews [Internet], Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (Eds), University of Washington, Seattle 2018. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1238/ (Accessed on July 09, 2020).
  10. ^ Orsini JJ, Kay DM, Saavedra-Matiz CA, et al. Newborn screening for Krabbe disease in New York State: the first eight years' experience. Genet Med 2016; 18:239.
  11. ^ Rafi MA, Luzi P, Chen YQ, Wenger DA. A large deletion together with a point mutation in the GALC gene is a common mutant allele in patients with infantile Krabbe disease. Hum Mol Genet 1995; 4:1285.
  12. ^ Mentzel, Tobias. „Morbus Krabbe”. ELA Deutschland e.V. (na jeziku: nemački). Pristupljeno 2022-02-27. 
  13. ^ Orsini, J. J.; Kay, D. M.; Saavedra-Matiz, C. A.; Wenger, D. A.; Duffner, P. K.; Erbe, R. W.; Biski, C.; Martin, M.; Krein, L. M.; Nichols, M.; Kurtzberg, J.; Escolar, M. L.; Adams, D. J.; Arnold, G. L.; Iglesias, A.; Galvin-Parton, P.; Kronn, D. F.; Kwon, J. M.; Levy, P. A.; Pellegrino, J. E.; Shur, N.; Wasserstein, M. P.; Caggana, M.; New York State Krabbe Disease Consortium (2016). „Newborn screening for Krabbe disease in New York State: The first eight years' experience”. Genetics in Medicine : Official Journal of the American College of Medical Genetics. 18 (3): 239—248. PMID 26795590. S2CID 19761920. doi:10.1038/gim.2015.211. 
  14. ^ Adam, M. P.; Mirzaa, G. M.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Gripp, K. W.; Amemiya, A.; Orsini, J. J.; Escolar, M. L.; Wasserstein, M. P.; Caggana, M. (1993). „Krabbe Disease”. PMID 20301416. 
  15. ^ Escolar, M. L.; Kiely, B. T.; Shawgo, E.; Hong, X.; Gelb, M. H.; Orsini, J. J.; Matern, D.; Poe, M. D. (2017). „Psychosine, a marker of Krabbe phenotype and treatment effect”. Molecular Genetics and Metabolism. 121 (3): 271—278. PMC 5548593 Slobodan pristup. PMID 28579020. doi:10.1016/j.ymgme.2017.05.015. 
  16. ^ Shah, S. S.; Ebberson, J.; Kestenbaum, L. A.; Hodinka, R. L.; Zorc, J. J. (2011). „Age-specific reference values for cerebrospinal fluid protein concentration in neonates and young infants”. Journal of Hospital Medicine. 6 (1): 22—27. PMC 2978786 Slobodan pristup. PMID 20629018. doi:10.1002/jhm.711. 
  17. ^ Zuccoli G, Narayanan S, Panigrahy A, Poe MD, Escolar ML. Midbrain morphology reflects extent of brain damage in Krabbe disease. Neuroradiology. 2015;57:739–45. [PubMed]
  18. ^ a b v Kolodny, Edwin H. (2003-01-01), Samuels, Martin A.; Feske, Steven K., ur., Chapter 198 - Lysosomal Storage Diseases (na jeziku: engleski), Churchill Livingstone, str. 1254—1264, ISBN 978-0-443-06557-6, Pristupljeno 2022-02-27 
  19. ^ Wright, M. D.; Poe, M. D.; Derenzo, A.; Haldal, S.; Escolar, M. L. (2017). „Developmental outcomes of cord blood transplantation for Krabbe disease: A 15-year study”. Neurology. 89 (13): 1365—1372. PMC 5649761 Slobodan pristup. PMID 28855403. doi:10.1212/WNL.0000000000004418. 
  20. ^ Laule, Cornelia; Vavasour, Irene M.; Shahinfard, Elham; Mädler, Burkhard; Zhang, Jing; Li, David K. B.; MacKay, Alex L.; Sirrs, Sandra M. (May 2018). "Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Late-Onset Krabbe Disease: No Evidence of Worsening Demyelination and Axonal Loss 4 Years Post-allograft". Journal of Neuroimaging. 28 (3): 252–255.
  21. ^ a b v g d Escolar, Maria L.; West, Tara; Dallavecchia, Alessandra; Poe, Michele. D.; Lapoint, Kathleen (2016). „Clinical management of Krabbe disease”. Journal of Neuroscience Research. 94 (11): 1118—1125. ISSN 1097-4547. PMID 27638597. S2CID 34083553. doi:10.1002/jnr.23891. .
  22. ^ Forge Biologics, Inc (2022-01-17). „A Phase 1/2 Clinical Study of Intravenous Gene Transfer With an AAVrh10 Vector Expressing GALC in Krabbe Subjects Receiving Hematopoietic Stem Cell Transplantation (RESKUE)”. 
  23. ^ a b Orsini, Joseph J.; Escolar, Maria L.; Wasserstein, Melissa P.; Caggana, Michele (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Krabbe Disease", GeneReviews®, University of Washington, Seattle, Adam, M. P.; Mirzaa, G. M.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Gripp, K. W.; Amemiya, A.; Orsini, J. J.; Escolar, M. L.; Wasserstein, M. P.; Caggana, M. (1993). „Krabbe Disease”. PMID 20301416. ,
  24. ^ a b v g Orsini, Joseph J.; Escolar, Maria L.; Wasserstein, Melissa P.; Caggana, Michele (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H., ur., Krabbe Disease, University of Washington, Seattle, PMID 20301416, Pristupljeno 2022-02-27 
  25. ^ Wenger DA, Rafi MA, Luzi P. Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy): diagnostic and clinical implications. Hum Mutat. 1997;10:268–79.
  26. ^ Wright MD, Poe MD, DeRenzo A, Haldal S, Escolar ML. Developmental outcomes of cord blood transplantation for Krabbe disease: A 15-year study. Neurology. 2017;89:1365–72.

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Klasifikacija
Spoljašnji resursi



Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Крабеова_болест&oldid=27442314”