Интерлеукин 17

Из Википедије, слободне енциклопедије
Интерлеукин 17A
Идентификатори
Симбол IL17A
Алт. симболи IL17, CTLA8
Ентрез 3605
Хуго 5981
ОМИМ 603149
РефСек NP_002181
УниПрот Q16552
Други подаци
Локус Хром. 6 p12
Интерлеукин 17B
Идентификатори
Симбол IL17B
Алт. симболи , ZCOTO7
Ентрез 27190
Хуго 5982
ОМИМ 604627
РефСек NP_055258
УниПрот Q9UHF5
Други подаци
Локус Хром. 5 q32-34
Интерлеукин 17C
Идентификатори
Симбол IL17C
Алт. симболи , CX2
Ентрез 271989
Хуго 5983
ОМИМ 604628
РефСек NP_037410
УниПрот Q9P0M4
Други подаци
Локус Хром. 16 q24
Интерлеукин 17D
Идентификатори
Симбол IL17D
Ентрез 53342
Хуго 5984
ОМИМ 607587
РефСек NP_612141
УниПрот Q8TAD2
Други подаци
Локус Хром. 13 q11
Интерлеукин 17E
Идентификатори
Симбол IL17E
Алт. симболи , IL-25
Ентрез 64806
Хуго 13765
ОМИМ 605658
РефСек NP_073626
УниПрот Q9H293
Други подаци
Локус Хром. 14 q11.2
Интерлеукин 17F
Идентификатори
Симбол IL17F
Алт. симболи , ML-1
Ентрез 112744
Хуго 16404
ОМИМ 606496
РефСек NP_443104
УниПрот Q96PD4
Други подаци
Локус Хром. 6 p12

Интерлеукин 17 (ИЛ-17, или ИЛ-17A) је оснивачки члан групе цитокина познатих као ИЛ-17 фамилија. ИЛ-17A, је оригинално (1993. године) идентификован као транскрипт из глодарских T-ћелијских хибридома. Он је познат као ЦТЛА8 код глодара. ИЛ-17 је високо хомологан са ИЛ-17 кодираним са отворено читајућим оквиром T лимфотропног рхадиновируса Herpesvirus saimiri.[1] ИЛ-17 дејствује путем везивања за тип I рецептор на ћелијској површини са именом ИЛ-17Р. Постоје три варијанте ИЛ17РA, ИЛ17РБ, и ИЛ17RЦ.[2][3]

Чланови ИЛ-17 фамилије[уреди]

Поред ИЛ-17A, чланови ИЛ-17 фамилије су ИЛ-17Б, ИЛ-17Ц, ИЛ-17Д, ИЛ-17E (који се још зове ИЛ-25), и ИЛ-17Ф. Сви чланови ИЛ-17 фамилије имају сличну протеинску структуру, са четири високо презервисана цистеинска остатка који су критични за њихов 3-димензионални облик, мада они немају сличне секвенце са било којим другим цитокином. Филогенетичка анализа је установила да међу члановима ИЛ-17 фамилије, ИЛ-17Ф изоформе 1 и 2 (МЛ-1) имају највиши степен хомологије са ИЛ-17A (делећи 55 и 40% аминокиселинског идентитета са ИЛ-17A респективно), њих следе ИЛ-17Б (29%), ИЛ-17Д (25%), ИЛ-17Ц (23%), и ИЛ-17E (17%). Ови цитокини су високо конзервирани код сисара, са чак 62–88% аминокиселина конзервираних између људског и мишјег хомолога.[4]

Функције ИЛ-17 фамилије[уреди]

Бројне имуно регулаторне функције су објављене за цитокине ИЛ-17 фамилије, што је последица њихове способности да индукују многе имуне сигналне молекуле.[5] Најзначајнијих ИЛ-17 улога је његово учешће у подстицању и посредовању проинфламаторни одговора. ИЛ-17 је често повезан са алергијским реакцијама. ИЛ-17 изазива производњу многих других цитокина (као што су ИЛ-6, Г-ЦСФ, ГМ-ЦСФ, ИЛ-1β, ТГФ-β, ТНФ-α), хемокинa (укључујући ИЛ-8, ГРО-α, и МЦП-1), и простагландинa (нпр. ПГЕ2) из многих ћелијских типова (фибробласта, ендотелијалних ћелије, епителијалних ћелија, кератиноцита, и макрофага). Ослобађање цитокина изазива многе функције, као што је ремоделовање ваздушних канала, који је карактеристика ИЛ-17 одзива. Повећана експресија хемокина привлачи друге ћелије укључујући неутрофиле, али не еосинофиле. ИЛ-17 функција је исто есенцијална за подскуп ЦД4+ T-ћелија званих T помоћне 17 (Tх17) ћелије. Као резултат овиквог профиле, ИЛ-17 фамилија је била везана за многе имуне/аутоимуне болести укључујући реуматоидни артритис, астма, лупус, алографт одбацивање и антитуморски имунитет.[6]

Генетска експресија ИЛ-17 фамилије[уреди]

Ген за људски ИЛ-17 садржи 1874 базних парова[7], и био је клониран из CD4+ T ћелија. Сваки члан ИЛ-17 фамилије има посебан образац ћелијске експресије. Изражавање ИЛ-17A и ИЛ-17F гена изгледа да је ограничено на малу групу активираних T ћелија, и повећано је у току инфламације. ИЛ-17B је изражен у периферним ткивима и имуним ткивима. ИЛ-17Ц је такође високо изражен под инфламаторним условима, док је у нормалним околностима минимално присутан. ИЛ-17Д је високо изражен у нервном систему и скелеталним мишићима, и ИЛ-17E се налази у ниским нивоима у различитим периферним ткивима.[6]

Регулација ИЛ-17 експресије[уреди]

Значајан прогрес је направљен у разумевању ИЛ-17 регулације. Један од првих корака је било откриће да је ИЛ-17 продукција зависна од ИЛ-23.[8] Након тога је демонстрирано да су СТАТ3 и НФ-κБ сигнални путеви неопходни за ИЛ-23-посредовану ИЛ-17 продукцију.[9] Сагласно са овим налазима, установљено је да још један молекул, СОЦС3, игра важну улогу у ИЛ-17 продукцији.[10] У одсуству СОЦС3, ИЛ-23-индуцирана СТАТ3 фосфорилација је повећана, и фосфорисани СТАТ3 се везује за промотор регионе оба ИЛ-17A и ИЛ-17Ф повећавајући њихову генску активност. У контрасту с тим, неки научници тврде да је ИЛ-17 индукција независна од ИЛ-23. Неколико група су идентификовале начине да индукују ИЛ-17 продукцију ин витро[11] и ин виво[12][13] помоћу цитокина ТГФ-β и ИЛ-6, без потребе за ИЛ-23.[11][12][13] Мада ИЛ-23 није неопходан за ИЛ-17 изражавање у овој ситуацији, ИЛ-23 може да игра улогу у промовисању опстанка и/или пролиферације T-ћелија које производе ИЛ-17. Недавно је установљено да тимус специфични нуклеарни рецептор, ROR-γ, усмерава диференцијацију Тх17 ћелија.[14]

Протеинска структура ИЛ-17 фамилије[уреди]

ИЛ-17(A) је протеин са 155-аминокиселина. Он је дисулфидno-везан, хомодимерни, секретивни гликопротеин са молекулском масом од 35 kDa.[4] Свака јединица хомодимера има масу од апроксимално 15-20 kDa. ИЛ-17 структура се састоји од сигналног пептида sa 23 aminokiseline (ак), чему следи 123-ак регион карактеристичан за ИЛ-17 фамилију. Једно N-везано место гликозилације на протеину је прво идентификовано након пречишћавања протеина. Поређење различитих чланова ИЛ-17 фамилије је указало на четири конзервирана цистеина који формирају два дисулфидна моста.[7] ИЛ-17 је јединствен по томе што нема сличности са другим интерлеукинимс. Штавише, ИЛ-17 није сличан ниједном другом познатом протеину или структурном домену.[6]

ИЛ-17Ф кристална структура, која је 50% хомологна са ИЛ-17A, поседује структурну сличност са 'цистеински-чвор' фамилијом протеина у коју спадају неутротрофини. Цистеински чвор пресавијање је карактерисано са два сета упарених β-струка стабилизованих са три дисулфидне интеракције. Међутим, у контрасту са другим цистеински-чвор протеинима ИЛ-17Ф нема трећи дисулфидни мост. Уместо тога серин замењује цистеин. Ова јединствена особина је конзервирана код других чланова ИЛ-17 фамилије. ИЛ-17Ф се такође димеризује на начин сличан нервном фактору раста (НГФ) и другим неутротрофинима.[15]

Дистрибуција и сигнализирање ИЛ-17 рецепторске фамилије[уреди]

ИЛ-17 рецепторска фамилија се састоји од пет, широко дистрибуираних рецептора који су специфични за индивидуалне лиганде. У овој фамилији рецептора, ИЛ-17Р је најбоље описан. ИЛ-17Р везује оба ИЛ-17A и ИЛ-17Ф, и он је изражен у више ткива: васкуларне ендотелијске ћелије, периферне T ћелије, B ћелијске лозе, фибробласт, плућа, мијело-моноцитне ћелије, и стромалне ћелије коштане сржи.[4][16][17]

ИЛ-17РБ, везује ИЛ-17Б и ИЛ-17E.[4][17] Он је изражен у бубрезима, панкреасу, јетри, мозгу, и цревима.[4] ИЛ-17РЦ је изражен у простати, хрскавици, бубрезима, јетри, срцу и мишићима. Његов ген подлеже алтернативном сплајсовању и производи растворни рецептор, у додатку облику рецептора везаном за ћелијску мембрану. У сличном маниру, ИЛ-17РД ген може подлећи алтернативном сплајсовању да произведе растворни рецептор. Ова особина можда омогућава овим рецепторима да инхибирају стимулаторне ефекте њихових још-недефинисаних лиганда.[4][17] Најмање описан од ових рецептора је ИЛ-17РE, за који се зна да је изражен у панкреасу, мозгу, и простати.[4]

Трансдукција сигнала овим рецепторима је разноврсна колико и њихова дистрибуција. Транскрипциони фактори као што су ТРАФ6, ЈНК, Ерк1/2, п38, АП-1 и НФ-κБ су били имплицирани у ИЛ-17 посредовану сигнализацију у стимулационо-зависном, ткивно-специфичном маниру.[16][17][18] Други сигнални механизми су били предложени, али је више рада потребно да би потпуније истражили сигнални путеви које ови рецептори користе.

Референце[уреди]

  1. ^ Rouvier E, Luciani MF, Mattéi MG, Denizot F, Golstein P (1993). „CTLA-8, cloned from an activated T cell, bearing AU-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene“. J. Immunol. 150 (12): 5445–56. PMID 8390535. 
  2. ^ Starnes T, Broxmeyer HE, Robertson MJ, Hromas R (2002). „Cutting edge: IL-17D, a novel member of the IL-17 family, stimulates cytokine production and inhibits hemopoiesis“. J. Immunol. 169 (2): 642–6. PMID 12097364. 
  3. ^ Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ed. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5. 
  4. ^ а б в г д ђ е Kolls JK, Lindén A (2004). „Interleukin-17 family members and inflammation“. Immunity 21 (4): 467–76. DOI:10.1016/j.immuni.2004.08.018. PMID 15485625. 
  5. ^ Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara Anne Osborne, Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 ed.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1429202114. 
  6. ^ а б в Aggarwal S, Gurney AL (2002). „IL-17: prototype member of an emerging cytokine family“. J. Leukoc. Biol. 71 (1): 1–8. PMID 11781375. 
  7. ^ а б Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ (1995). „Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells“. J. Immunol. 155 (12): 5483–6. PMID 7499828. 
  8. ^ Aggarwal S, Ghilardi N, Xie MH, de Sauvage FJ, Gurney AL (2003). „Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17“. J. Biol. Chem. 278 (3): 1910–4. DOI:10.1074/jbc.M207577200. PMID 12417590. 
  9. ^ Cho ML, Kang JW, Moon YM, Nam HJ, Jhun JY, Heo SB, Jin HT, Min SY, Ju JH, Park KS, Cho YG, Yoon CH, Park SH, Sung YC, Kim HY (2006). „STAT3 and NF-kappaB signal pathway is required for IL-23-mediated IL-17 production in spontaneous arthritis animal model IL-1 receptor antagonist-deficient mice“. J. Immunol. 176 (9): 5652–61. PMID 16622035. 
  10. ^ Chen Z, Laurence A, Kanno Y, Pacher-Zavisin M, Zhu BM, Tato C, Yoshimura A, Hennighausen L, O'Shea JJ (2006). „Selective regulatory function of Socs3 in the formation of IL-17-secreting T cells“. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (21): 8137–42. DOI:10.1073/pnas.0600666103. PMID 16698929. 
  11. ^ а б Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B (2006). „TGFbeta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells“. Immunity 24 (2): 179–89. DOI:10.1016/j.immuni.2006.01.001. PMID 16473830. 
  12. ^ а б Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, Helms WS, Bullard DC, Elson CO, Hatton RD, Wahl SM, Schoeb TR, Weaver CT (2006). „Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage“. Nature 441 (7090): 231–4. DOI:10.1038/nature04754. PMID 16648837. 
  13. ^ а б Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK (2006). „Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells“. Nature 441 (7090): 235–8. DOI:10.1038/nature04753. PMID 16648838. 
  14. ^ Ivanov, II, B.S. McKenzie, L. Zhou, C.E. Tadokoro, A. Lepelley, J.J. Lafaille, D.J. Cua, and D.R. Littman. 2006. The orphan nuclear receptor ROR-γ directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 126:1121-1133.
  15. ^ Hymowitz SG, Filvaroff EH, Yin JP, Lee J, Cai L, Risser P, Maruoka M, Mao W, Foster J, Kelley RF, Pan G, Gurney AL, de Vos AM, Starovasnik MA (2001). „IL-17s adopt a cystine knot fold: structure and activity of a novel cytokine, IL-17F, and implications for receptor binding“. EMBO J. 20 (19): 5332–41. DOI:10.1093/emboj/20.19.5332. PMID 11574464. 
  16. ^ а б Kawaguchi M, Adachi M, Oda N, Kokubu F, Huang SK (2004). „IL-17 cytokine family“. J. Allergy Clin. Immunol. 114 (6): 1265–73; quiz 1274. DOI:10.1016/j.jaci.2004.10.019. PMID 15577820. 
  17. ^ а б в г Moseley TA, Haudenschild DR, Rose L, Reddi AH (2003). „Interleukin-17 family and IL-17 receptors“. Cytokine Growth Factor Rev. 14 (2): 155–74. DOI:10.1016/S1359-6101(03)00002-9. PMID 12651226. 
  18. ^ Ley K, Smith E, Stark MA (2006). „IL-17A-producing neutrophil-regulatory Tn lymphocytes“. Immunol. Res. 34 (3): 229–42. DOI:10.1385/IR:34:3:229. PMID 16891673. 

Литература[уреди]

Спољашње везе[уреди]

Медији повезени са Cytokines на Викимедијиној Остави