Ксенотрансплантација

Из Википедије, слободне енциклопедије
Шимпанзе су прво сматране најбољим донорима ксенографта, због сличне величине органа и крвне компатибилност са људима. Како су шимпанзе угрожена врста, истраживања су настављена на другим животињама

Ксенотрансплантација (од грч. речи; ξένος, xénos; странац), (енгл. Xenotransplantation) је трансплантација (пресађивање) живих ћелија, ткива или органа са једне врсте на другу, нпр. са свиња на људе. Такве ћелије, ткива или органи називају се ксенографт или ксенотрансплант.[1]. За разлику од појма алотрансплантација која се односи на трансплантацију живих ћелија, ткива или орган код исте врсте (нпр. код човека). Хумана ксенотрансплантација нуди потенцијал за лечење у завршној фази болести која је праћена отказивањем функција виталних органа (срце, бубрег, јетра...), што све више постаје значајан здравствени проблем у неким деловима индустријализованог света. [2]

Разлози[уреди]

Главни мотив за примену трансплантације органа или ткива животињског порекла условио је „закон понуде и потражње“, (или све већа потражња за људским органима потребним за клиничке трансплантације), која значајно превазилази тренутну понуду. Према најновијим статистичким подацима; само у САД десет пацијената умре сваког дана, а на листи чекања за пријем (трансплантацију) спасоносних органа налази се више од 110.000 Американаца (према подацима на дан 4. јануар 2011 [2]), а око 40% кандидата са листе чекања, били су млађи од 50 година.

Немогућност редовног снабдевања људским органима за трансплантацију покренуо је неколико алтернативних метода које су у интензивној фази истраживања и међународној етичкој, правној, верској расправи и расправама на бројним форумима за ову област заинтересованих интересних група;

  • Имплантабилни механички уређаји (нпр. вештачко срце) се истражују у области трансплантације срца.
  • Све је извеснија трансплантација ћелија и ткива ембриона у терапији одређених болести, као што су неуродегенеративна обољења, дијабетес..., где хумани (људски) материјал иначе није доступан. [3] [4]
  • Органи из свиња све више су предмет многих истраживања у ксенотрансплантацији, делом због јавно прихватаћеног става о њиховом „убијању“ и физиолошка сличности између свиња, људи и нехуманих примата.
  • Ксенотрансплантација органа са шимпанзе и бабуна све више се избегава, због етичке заштите ових животиња и страха од преноса смртоносних вируса и других ксенозооноза.
  • Ксенографти са животиња су предложени за примену код деце, која су физички сувише мала да приме органе одраслих људи и малог броја деце донора.
  • Коначно, већина пацијената види ксенотрансплантацију као прелазну могућност до трансплантације људских органа, у ситуацијама када болест опасно угрожава живот оболелог.[5]

Могуће индикације[уреди]

Животиње као потенцијални даваоци, могле би да обезбеде набавку лако доступних, високо квалитетних ћелије, ткива и органа за успешну ксенотрансплантација за евентуално лечење широког спектра озбиљних болести као што су дијабетес, болести срца и болести бубрега. Успешна ксенотрансплантација могла би да обезбеди трансплантацију не само за оне људе који тренутно имају потребу за трансплантацијом већ и за оне који би у каснијем животу имали потребу за продужењем животног века трансплантацијом.[6]

Историјат[уреди]

Историјски развој ксеонотрансплантације у свету одвијао се хронолошки овим редоследом; [7]

  • 1906. први покушај ксенотрансплантације, са животиње на човека извео је у Француској Матије Јабуал (Mathieu Jaboulay). Он је пресадио бубрег свиње у једну жену и козју јетру у другу. Оба пацијентице нису преживеле.
  • 1913. први покушај трансплантације бубрега са мајмуна на човека извео је (Schonstadt)
  • 1963. прву ксенотрансплантацију са мајмуна извео је Реметсма (Reemetsma)
  • 1964. прву ксенотрансплантацију јетре извршио је у САД - Џејмс Харди (James Hardy).
  • 1984. прву (неуспешнау) ксенотрансплантацију срца мајмуна на човека (Бабија Фае), извршили су (L. Bailey, Loma Linda) са Универзитетског медицинског центра у Калифорнији, САД
  • 1992.
  • 1998. на Конгресу друштва за транспланмтацију у Монтреалу основана је Међународна асоцијација за ксенотрансплантацију (IXA), са циљем да окупи све заинтересоване људе и организације у јединствени форум за: [8]
    • промоцију и даљи развој ксенотрансплантације као сигурног, етички прихваћеног и ефикасног терапијског модалитета,
    • едукацију здравствених радника и болесника,
    • истраживања у области ксенотрансплантације и приступ и трансфер технологија, укључујући и биотехнологије,
    • развој „одговарајућих процедура за побољшање безбедности биотехнологије сачини Конвенцију за смањење свих могућих претњи на биолошку разноврсност, узимајући у обзир и ризик по људско здравље“.
    • допринос развоју људског благостања и промоцији заштите животне средине на глобалном нивоу,
    • правовремено реаговање на нова друштвена кретања и усвајање различитих етичких и правних оквира.
  • 2008. одржана је „Прва глобална консултација о регулативним захтевима за клиничка испитивања у области ксенотрансплантације“, које је организована у сарадњи са Министарством здравља Кине и Међународним удружењем за ксенотрансплантацију у Чангчау (Changsha), Кина, од 19-21. новембра. Скуп је окупио 52 учесника, експерата и представника здравствених власти из свих крајева света. На овом скупу усвојен је „Чангчашки коминике“ (Changsha Communiqué)[6] у коме су сумирани сви резултати ове консултације.

У двадесетом веку обављено је око 30 експерименталних ксенотрансплантација. У стогодишњој историји трансплантације од свих животиња, бабуни (павијани) и свиње су били најчешћи донатори ксенотранспланта. бабуни су генетички блиски људима, и зато су најчешће коришћени за почетне експерименте. Са шест бабуна бубрези су пресађени на људе у 1964, срце бабуна уграђено је у тело једне бебе 1984, а две јетре бабуни пресађена су у два пацијената у 1992. Иако су сви пацијенти умрли у року од једне недеље након операције, нису умрли због одбацивања органа, већ од инфекције која је уобичајена у пацијенте на имуносупресивној терапији.

Етички и правни проблеми[уреди]

Иако постоји неколико случајева успешно објављене ксенотрансплантације,[9] ова врста трансплантације не отвара само многа нерешена медицинска питања, већ покреће и бројна правна, верска и етичка питања [10] међу којима су најзначајнија; [11]

  • Краћи животни век животиња (нпр. свиње) од људи, односно ткива животиња имају другојачији процес старења.
  • Трансмисија (преношење) болести (ксенозооноза) и
  • Честе генетичке промене код животиња такође су разлог за забринутост.

Ево неких биоетичких и верских питања која су постављена у свету као услов за ксенотрансплантацију:

  • Удружење за заштиту животиња Велике Британије (UNCAGED)

„Последњих сто година смо сведоци многих покушаја да се спроведе пресађивање органа животиња на човека - сви су пропали. Са свињама се сада генетички манипулише да оне носе људске гене у нади да серија бројних неуспеха може бити претворена у одржив медицински третман. Око 6.000 људи је на листама чекања за људске органе: да ли им ксенотрансплантација нуди реалну наду, или ће то бити једна од највећих медицинских катастрофа свих времена?[10]

„Поводом 18. Светског конгреса за трансплантацију 2000. у Риму, папа Јован Павле II по први пут је присуствовао неком научном скупу ван Ватикана. То је учинио из два разлога: прва његова порука је да је смрт мозга дефинитивни прекид човековог живота, а друга порука је да треба подстицати пресађивање органе од мождано мртвих како би се помогло очувању живота неизлечивим болесницима. За ксенотрансплантацију, Јован Павле II, сматра да би она била допуштена, ако пресађени орган неће нарушити пихолошки или генски идентитета особе која га прима и мора постојати потврђена биолошка могућност да ће пресађивање бити успешно и да примаоца неће изложити претераним ризицима“.[12]

„Мада смо још далеко од остварења, ксенотрансплантација већ сада она намеће антрополошке, етичке, психолошке, верске, законодавне и друге проблеме. Упућујемо на документ Папске академије за живот: "Prospects for xenotransplantation" (26. септембар 2001). У њему је предмет исцрпно обрађен са гледишта теолошке антролополгије, моралне теологије, биоетике, социологије и права, а приложене су и практичне смернице за даље истраживање и евентуалну практичну примену. Са биоетичког гледишта нагласак је на ризику по здравље, а захтева се исто што и за друге врсте трансплантације. С обзиром на велику осетљивост предмета, антрополошка и морално-теолошка процена врло је обазрива и опрезна, а најбитнији је закључак да ксенотрансплантација не нарушава човеков лични идентитет“. [13]

Медицински, правни, етички услови[уреди]

Свиња се наводи као могући донор ксенотранспланта у хуманој ксенотрансплантацији

На основу препорука СЗО ксенотрансплантација мора да испуни неке медицинске, правне, етичке услове и једнак приступ овој терапији, пре свега због велике потенцијалне користи коју би она омогућила у будућности;[6]

  • Генетичком модификацијом животиња може се побољшати ефикасност кенотрансплантног материјала.
  • Животиње које се користе у ксенотрансплантација треба да буде из издвојеног (затвореног) стада гајене у добро контролисаним условима, без присусва патогена у окружењу са високим ветеринарским стандардом за здраве и квалитетне животиње.
  • Порекло животиња треба да буде детаљно проверено а животиње без присуства познатих патогена и са о локација (станишта) које су трајно ослобођене од заразних болести.
  • Свим потребним законским актима мора бити регулисан правни основ и овлашћења да се могу забранити све законом нерегулисане процедуре које нису усклађене са регулаторним захтевима. Регулаторни систем мора да буде транспарентан, и да садржи у себи научне и етичке процене и мишљења и ставове јавности.
  • Због могућих ризика у друштву, требало би да се у свакој држави успостави равнотежа очекујућих (могућих) ризика, који треба да буде у пропорцији са познатим нивоом ризика. Ниво сигурности и ефикасност би требало да буде увек у складу са препорукама међународних научних установа, када је то могуће, и захтева ригорозне преклиничке студије у којима се примењују најрелевантнији животињски модели.
  • Ксенотрансплантацији се могу подвргнути само они људи који дају пристанк и који су мотивисани и спремни да прихвате посебне услове који ће бити од њих захтевани. Такви пацијенти треба да су у сталном контактиу са лекарима и треба да буду ефикасно едуковани о њиховом третману као и поштују и минимизирају све могуће ризике за себе и друштво.
  • Пре ксенотрансплантација мора се водити рачуна о правилном чувању животиња и пажљивом узимању узорака, као и спровођењу свих потребних процедура после третмана, о чему се мора водити уредна евиденција.
  • Доживотно праћење прималаца, а можда и њихових ближих контаката.
  • Ксенотрансплантни материјал и прималац морају бити уписана у одговарајуће базе података, која мора обезбеди очување приватности пацијента и заштићена.
  • Медицински тимови морају да имају одговарајућу стручност и познају све ризике по пацијената, себе и околину. Због ризика од појаве заразних болести у окружењу, у свакој земљи мора постојати систем за надзор и ванредне мере (које се унапред планирају) како би се у непредвиђеним ситуацијама правовртемено реаговало на било на отказ функција трансплантата или инфекције.

Међународни нормативи у области ксенотрансплантације[уреди]

Наведени нормативи објављени су од стране америчке Администрације за храну и лекове (U.S.Food and Drug Administration). Смернице наведене у овим документима недавно су прихваћене и од стране других Јавних здравствених служби и агенција у САД, укључујући; Национални институт за здравље (National Institutes of Health (NIH)), Центар за контролу и превенцију болести (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)), Администрација за здравствене ресурсе и услуге (Health Resources and Services Administration (HRSA)) и Одељење за здравство и услуге (Department of Health and Human Services (DHHS)) Радну групу за ксенотрансплантацију (Working Group on Xenotransplantation).

  1. Guidance for Industry: Source Animal, Product, Preclinical, and Clinical Issues Concerning the Use of Xenotransplantation Products in Humans 4/3/2003
  2. Draft Guidance for Industry: Precautionary Measures to Reduce the Possible Risk of Transmission of Zoonoses by Blood and Blood Products from Xenotransplantation Product Recipients and Their Intimate Contacts 2/1/2002
  3. Draft Guidance for Industry: Precautionary Measures to Reduce the Possible Risk of Transmission of Zoonoses by Blood and Blood Products from Xenotransplantation Product Recipients and Their Contacts 12/23/1999
  4. PHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation 1/19/2001
  5. Guidance For Industry: Public Health Issues Posed by the Use of Non-Human Primate Xenografts in Humans 4/6/1999

Физиолошки услови[уреди]

Обимна истраживања (више од сто година) настоје да утврде да ли животињски органи могу да замене физиолошке функције људских органа и дају одговор на неке од следећих проблема:[14]

  • Величина ксенографта — разлике у величини органа ограничавају круг потенцијалних прималаца ксенотрансплантата.
  • Трајност ксенографта — дужина животниог века (нпр. код већине свиња је око 15 година), тренутно је непозната и експерименти још нису дали одговор да ли ксенографт можда да траје краће или дуже од тог периода.
  • Хормонске и протеинске разлике — неки протеини могу бити молекуларно некомпатибилни,[15] што би могло да изазове поремећај важних регулаторних процеса. Ове разлике ограничавају могућност ксенотрансплантације јетре, јер она игра важну улогу у метаболизму протеина. [16]
  • Животна средина - срце нпр. свиње ради у другојачијој анатомској локацији и под различитим хидростатичким притиском који влада у организму човека. [17]
  • Температура тела - температура тела нпр. свиња је 39 °C (2 °C изнад просечне температура људског тела). Ова разлика може имати утицај на активности важних ензима и тренутно није проучена. [16]

Избор врсте донатора[уреди]

Патуљаста свиња се сматра потенцијалним донатором за хуману трансплантацију срца.

Недавни експерименти су показали да је трансплантација органа од генетички модификованих свиња и павијана могу дати релативно добре резултате и то улива наду за будућност трансплантације органа са свиња на људе.
Осим неколико примењених једноставних процедуре као што су лечење тешких опекотина људи културом ћелија коже мишева, данас је то једина ксенотрансплантација релативно прихватљива за људе у врло строго контролисаним индикацијама. [18]

Пошто су примати најближи рођаци људима, они су прво сматрани потенцијалним извором органа за ксенотрансплантације на људе. Шимпанзе су првобитно сматране као најбоља опција, јер су њихови органи сличне величине, а имају и добру крвну компатибилност са људима. Међутим, пошто је њихова доступност око 1960. била јако смањена, они су убрзо стављени на списак угрожених врста, па се приступило експериментима са другим потенцијалним донорима ксерографта.
Уместо шимпанзе одабрани су павијани- бабуни, као лако доступна врста у довољном броју. Међутим, они се такође нису показали у пракси као најпогоднији потенцијални донори. Њихова тела су мање величине, најчешће су крвне групе О (универзални донатор), имају дуг период трудноће и обично дају малобројно потомство и тешко се привикавају на живот у затвореном простору. Поред тога, главни проблем код употребе ксенографта нељудских примата је повећан ризик трансмисије болести, јер су они блиско повезани са људима. [19]

Свиње се тренутно сматрају као најбољи кандидати за донацију органа. Оне су лако доступне, брзо сазревају, постоје у више раса, прилагодиле су се животу у заробљеништву, имају велика легла. Зато што се користе за исхрану људи, употреба ксенографта свиња вероватно неће да изазове велике замерке друштава за заштиту животиња. [20] Свиње су лако доступне, њихови органи су анатомски слични по величини људским а пренос инфективних агенаса је мања вероватна, јер су били у блиском контакту са човеком током припитомљавања кроз више генерација.[21]
Тренутно се у експерименталним ксенотрансплантацијама најчешће користи свиња као донатор, а бабуни као „људски модел“. Међутим, употреба свињских ксенографта је повезан са имунолошком баријером, која доводи до хиперакутних одбацивања трансплантираних органа у нехуманих примата или човека као примаоца. [22]

Пренос патогена[уреди]

Искуства са алотрансплантацијом органа је показаоло да болести као што су хуманим вирусима изазвана имунодефицијенције (ХИВ), Кројцфелд-Јакобова болест, вирусни хепатитис Б и Ц и друхе инфекције вирусима могу се пренети са човека донатора на примаоца. Слично томе, ксенотрансплантација представља опасност за инфекцију са познатим, или још непознатим, инфективним агенсима из животиња донатора.[23]

Павијани и свиње су носиоци безброј преносивих патогена а постоји много више оних које још увек не можемо открити. Ове бактерије, вируси и гљивице могу бити прилично безазлене у њиховом природном домаћину, павијану или свињи, али веома токсични (чак и смртоносни), код људи. Зато се Саветодавна група међународних стручњака недавно се састала у Светској здравственој организацији (СЗО) да разговара о напретку у ксенотрансплантацији и констатовала да је главни ризик у ксенотрансплантацији пренос трансмисивних болести. (ксенозооноза). Многе озбиљне инфекције у људској историји су настали код животиња. Када се нови патоген унесе у једну особу, он се може проширити на већи део становништва.[18]

Две врсте животињских вируса су посебно патогени и вирулентни; херпес вируси и ретровируси. Обе врсте су се већ доказале као прилично безопасне у мајмуна јако фаталне за људе. ХИВ, на пример, је ретровирус за који многи научници верују да се преноси на људе са мајмуна. Проблем у обрнутом смеру (као користан за људе) је тај што се нпр. мале богиње могу контролисати код људи, али зато могу брзо да униште целу колонију мајмуна.

Да би контролисали овај ризик, неколико земаља има развијене ригорозне смернице и процедуре за надзор над спровођењем ксенотрансплантација. Међутим, ксенотрансплантација се спроводи и у земљама које немају такав надзор и где материјали и процедуре које се користе нису подложне контроли квалитета и безбедности. То значи да не постоји доказ о квалитету и пореклу животиња и могућност праћења кретања примаоца. Овакав поступак тих земаља не даје никакве гаранције за процедуралну безбедност пацијента и других људи у његовом окружењу. Проблем постаје глобалан када појединци путују у земљу где ксенотрансплантација нема адекватан надзор због могућег даљег ширења ксенозооноза. Зато је међународна сарадња од највеће важности за примену високих стандарда у ксенотрансплантацији у свим регионима света. Применом таквих стандарда и надзора напори да се минимизирају ризици у неким земљама неће бити нарушени и поред све већих путовања великог броја људи у земље са мање строгим законима.

Извори[уреди]

  1. ^ See also Definition of the World Health Organization
  2. ^ а б United Network for Organ Sharing (UNOS). Waiting list candidates. UNOS Web site., Приступљено 3. 1. 2011.].
  3. ^ ((en))Hammerman MR. Transplantation of embryonic organs - kidney and pancreas. Am J Transplant. 2004;4 Suppl 6:14-24 [1]
  4. ^ {{en}Human Cells or Tissues Intended for Transplant into a Human Recipient that Have Ex-vivo Contact with Live Non-human Animal Cells, Tissues or Organs Letter Food and Drug Administration
  5. ^ Martinez-Alarcon L, Rios A, Conesa C, et al. Attitude toward xenotransplantation in kidney and liver patients on the transplant waiting list. Transplant Proc. Nov 2005;37(9):4107-10.
  6. ^ а б в The Changsha CommuniquéFirst WHO Global Consultation on Regulatory Requirements for Xenotransplantation Clinical Trials Changsha, China, 19-21 November 2008
  7. ^ Краћа историја ксенотрансплантације у свету HRVATSKA DONORSKA MREŽA
  8. ^ Задаци Међународног удружења за ксеонотрансплантацију International Xenotransplantation Association (IXA)
  9. ^ „Organ Transplants from Animals: Examining the Possibilities“. Fda.gov. Internet Archive. Archived from the original on 10. 12. 2007. Приступљено 3. 8. 2009.. 
  10. ^ а б Nuffield Council on Bioethics. Animal-to-Human Transplants: the ethics of xenotransplantation. London: Nuffield Council on Bioethics, 1996: 68 uncaged.co.uk
  11. ^ Many of these are spelled out in Jack M. Kress, "Xenotransplantation: Ethics and Economics," 53 Food and Drug Law Journal 208 (1998).
  12. ^ Bioetička pitanja i dvojbe u presađivanju organa - poruke Ivana Pavla II HRVATSKA DONORSKA MREŽA
  13. ^ Ксенотрансплантација HRVATSKA DONORSKA MREŽA
  14. ^ Bach FH, Fishman JA, Daniels N, Proimos J, Anderson B, Carpenter CB, et al. Uncertainty in xenotransplantation: individual benefit versus collective risk. Nat Med 1998; 4:141–4.
  15. ^ Platt JL. The immunological barriers to xenotransplantation. Crit Rev Immunol 1996; 16:331–58.
  16. ^ а б Dooldeniya, M., Warrens, A. 2003. Xenotransplantation: where are we today? J R Soc Med; 96: 11-117 Royal Society of Medicine
  17. ^ Candinas, D., Adams, D. 2000. Xenotransplantation: postponed by a millennium? Q J Med; 93: 63-66.Oxford Journals
  18. ^ а б Media centre (WHO) Animal to human transplantation — future potential, present risk World Health Organization (WHO)
  19. ^ ((en))Michler, R. 1996. Xenotransplantation: Risks, Clinical Potential, and Future Prospects. EID 2(1) [2]
  20. ^ ((en))Allan JS, Rose GA, Choo JK, Arn JS, Vesga L, Mawulawde K, Slisz JK, Allison K, Madsen JC. Morphometric analysis of miniature swine hearts as potential human xenografts. Xenotransplantation. 2001 May;8(2):90-3.Abstract, PMID: 11328578 [PubMed - indexed for MEDLINE]
  21. ^ ((en))Taylor, L. 2007. XenotransplantationEmedicine online journal
  22. ^ Platt JL. A perspective on xenograft rejection and accommodation. Immunol Rev. Oct 1994;141:127-49
  23. ^ ((en))Information and Recommendations for Physicians Involved in the Co-Culture of Human Embryos with Non-Human Animal CellsU.S.Food and Drug Administration (FDA)

Спољашње везе[уреди]

Литература[уреди]

  1. Clare Thompson, "Dead Reckoning", Sunday Times magazine, 26.6.97: 17.
  2. Department of Health: The Advisory Group on the Ethics of Xenotransplantation [AGEX]. Animal tissue into humans. London: Her Majesty's Stationery Office, 1997: 34.
  3. Nuffield Council on Bioethics. Animal-to-Human Transplants: the ethics of xenotransplantation. London: Nuffield Council on Bioethics, 1996: 68.
  4. AGEX: 34. Dr Ray Greek, "Risks and Alternatives in the United States", in Animal-to Human Organ transplants: A Medical and Legal Perspective, Fourth International Scientific Congress Vancouver, July 1997. Doctor and Lawyers for Responsible Medicine (DLRM): 12.
  5. E. Hooper, The River: a journey back to the source of HIV and AIDS, Allen Lane, 1999.
  6. Robin A. Weiss, "Transgenic pigs and virus adaptation". Nature 391: 328.
  7. Jonathan S. Allan, "Xenotransplantation at a crossroads: Prevention versus progress", Nature #Crick SJ et al, "Anatomy of the pig heart: comparisons with normal human cardiac structure", J Anat 1998 Jul; 193 (Pt 1): 105-19.
  8. Langley G & D'Silva J, Animal organs in humans (BUAV & CIWF: 1998): 33-38.
  9. Takeuchi Y et al, "Host range and interference studies of three classes of pig endogenous retrovirus", J Virol 1998 Dec; 72 (12): 9986-91. Martin U et al, "Expression of pig endogenous retrovirus by primary porcine endothelial cells and infection of human cells", Lancet 1998, 352: 692
  10. Denner J, "Imuunosuppression by retroviruses: implications for xenotransplantation", Annals of the New York Academy of Sciences, 1998, Dec 30, 862: 75-86.
  11. Allan J S et al, "Amplification of simian retroviral sequences from human recipients of baboon liver transplants", AIDS Res. Hum. Retroviruses 1998, 14: 821-824.
  12. Robin A. Weiss, "Transgenic pigs and virus adaptation". Nature 391: 328.
  13. Paradis K et al, "Search for cross-species transmission of porcine endogenous retrovirus in patients treated with living pig tissue", Science, 20 August 1999, 285: 1236-1241.
  14. According to Peter Collignon, a microbiologist in the Infectious Diseases Unit at Canberra Hospital, Australia. (Quoted in Press Release from Campaign for Responsible Transplantation (CRT), "Coalition Exposes Flaws in Pig Transplant Study," August 23 1999.)
  15. R. Weiss, "Xenografts and Retroviruses," Science, 285 (20.8.99): 1221-1222.
  16. T. Ross, "Xenotransplants & Porcine Menangle Virus," (WHO EDX), Vol. 4 #2 990829), posted 29 August 1999.


Star of life.svg     Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).