Нунанов синдром

С Википедије, слободне енциклопедије
Нунанов синдром
СинонимиMale Turner syndrome, Noonan–Ehmke syndrome, Turner-like syndrome, Ullrich–Noonan syndrome[1]
12-годишња девојчица са Нунановим синдромом. Типичан преплетени врат. Двострука структурна крива са деформитетом ребара.
Класификација и спољашњи ресурси
Специјалностгенетика, педијатрија
Patient UKНунанов синдром

Нунанов синдром представља конгениталну малформацију (урођену ману) која се карактерише бројним аномалијама лица (хипертелоризам, антимонголоидне очи - обрнуто косе очи), урођеним срчаним манама, ниским растом и деформацијама грудног коша и скелета.[1] Раније се сматрало да је у питању мушка верзија Тарнеровог синдрома, али је показано да то није случај. Такође у овом синдрому, постоје аномалије генитоуретралног система, очију, лимфног система и бројних других органа и органских система.[3][4][5]

У већини случајева Нунанов синдром је аутозомно доминантни генетски поремећај узрокован абнормалностима (мутацијама) у више од осам гена. Пет најчешће укључених гена су: ПТПН11 (50%), СОС1 (10-13%), РАФ1 (5%), РИТ1 (5%) и КРАС (мање од 5%).[6] Мање појединаца има мутацију у НРАС, БРАФ, МЕК2, РРАС, РАСА2, А2МЛ1 и СОС2 . Поремећаји слични Ноонану се налазе у вези са мутацијама у СХОЦ2 и ЦБЛ . Ноонанов синдром узрокован патогеним варијантама уЛЗТР1 се може наследити било аутозомно доминантно или аутозомно рецесивно.[7]

Процењује се да је 1 од 1.000 људи благо погођено НС, док око 1 од 2.000 има тежи облик болести.[8] Самтра се да су мушкарци чешће погођени него жене.[7] Стање је први пут описано 1883. године и названо је по америчком педијатрици и кардиологу Жаклин Нунан, која је описала ове случајеве 1963. године.[7]

Историја[уреди | уреди извор]

Најстарији познати случај НС, који је 1883. описао Кобилински

Жаклин Нунан (1928 — 2020) била је америчка педијатрица и дечији кардиолог,[9] која је радила на Универзитету у Ајови када је приметила да деца са ретком врстом срчане мане, валвуларном плућном стенозом, често имају карактеристичан физички изглед, ниског раста, преплетеног врата, широко размакнутих очију и ниских - постављене уши.[1] Погођени су и дечаци и девојчице. Ове карактеристике су се понекад примећивале у породицама, али нису биле повезане са грубим хромозомским абнормалностима. Проучавала је 833 особе са овим синдромом на клиници за урођене срчане болести, тражећи друге урођене абнормалности, и 1963. године представила рад: „Повезане несрчане малформације код деце са урођеним срчаним обољењима“.[10] У овом раду је описано 9 деце која су поред урођене срчане болести имала карактеристичне црте лица, деформитете грудног коша и низак раст.[11]

Др Џон Опиц, бивши ученик др Нунан, први пут је то стање почео да назива "Нунанов синдром" када је видео децу која су личила на оне које је др Нунан описала.[12]

Др Нунан је 1968. године објавила рад под насловом "Хипертелоризам са Тарнеровим фенотипом" где је проучавала 19 пацијената који су показивали симптоме који указују на Нунанов синдром.[13]

Године 1971. на Симпозијуму о кардиоваскуларних мана, назив Нунан синдром постао је званично признат.[14]

Епидемиологија[уреди | уреди извор]

Нунанов синдром који се наслеђује аутозомно доминантно, има инциденцију која се на глобалном нивоу процењује на између 1 на 1.000 до 1. на 2.500 деце.[15]

Код нунановог синдрома (који је узрокован мутацијама на путу протеин киназе, активиране митогеном која је неопходна за диференцијацију ћелијског циклуса, раст и старење), откривен је велики број мутација, међу којима су слеће четири најчешће:[16]

  • ПТПН11 (50% случајева),
  • КРАС,
  • СОС1 и
  • РАФ1 гени.[17]

Синдром такође карактерише изражена променљива експресивност, што отежава идентификацију благих облика (у око 60% случајева) због нових спонтаних мутација.[18]

Етиологија[уреди | уреди извор]

Нунанов синдром се типично наслеђује аутозомно доминантно са променљивом експресијом.

Понављање код браће и сестара и очигледан пренос са родитеља на дете дуго су указивали на генетски дефект са аутозомно доминантним наслеђем и променљивом експресијом. Познато је да су мутације у сигналним путевима протеин киназе активиране Рас/митогеном одговорне за око 70% случајева Нунановог синдрома.[19]

Особе са Нунанов синдром имају до 50% шансе да га пренесу на своје потомство. Чињеница да захваћени родитељ није увек идентификован за децу са Нунанов синдром сугерише неколико могућности:[20]

  • Манифестације могу бити толико суптилне да остану непрепознате (променљива експресивност)
  • Нунанов синдром је хетерогена болест, која обухвата више од једног сличног стања различитих узрока, а неки од њих можда нису наследни.
  • Велики проценат случајева може представљати нове, спорадичне мутације.

Молекуларна патогенеза[уреди | уреди извор]

Гени укључени у Нунанов синдром су део Рас/МАПК пута или су у интеракцији са њим. Овај пут је веома важан пут за трансдукцију сигнала. Фактори раста, цитокини, хормони и други екстрацелуларни лиганди стимулишу ћелијску диференцијацију, пролиферацију, метаболизам и преживљавање.[21]

Адаптерски протеини се регрутују и формирају комплекс који претвара неактивни, ГДП везан РАС у његов активни облик везан за ГТП. Ово доводи до активације РАФ-МЕК-ЕРК пута путем секвенцијалне фосфорилације, што кулминира активираним ЕРК који улази у језгро и мења транскрипцију гена. Патогене варијанте Нунан синдрома обично побољшавају проток сигнала кроз овај пут.[21]

Врста Онлине Менделовско наслеђивање код човека Ген Година открића Место % случајева Опис Извори
NS1 163950 PTPN11 2001 12q24.1 50% Ген ПТПН11 кодира протеин тирозин фосфатазу СХП-2. Овај протеин је компонента неколико интрацелуларних путева трансдукције сигнала који су укључени у ембрионални развој који модулирају ћелијску поделу, диференцијацију и миграцију, укључујући онај посредован рецептором епидермалног фактора раста, који је важан у формирању семилунарних срчаних залистака.
Дупликација региона хромозома који садржи ПТПН11 такође може довести до НС. 		[22][23]
NS2 605275 Непознат; аутозомно рецесивно [24]
NS3 609942 KRAS 2006 12p12.1 <5% [25]
NS4 610733 SOS1 2006 2p22 10% Активирање мутација у SOS1 може довести до НС. SHP-2 и SOS1 позитивно регулишу пут Рас/МАП киназе, што сугерише да његова дисрегулација посредује у развоју НС.[26] [27]
NS5 611553 RAF1 2007 3p25 3–17% [28]

Клиничка слика[уреди | уреди извор]

Новорођенче са знацима Нунановог синдрома

Пацијенти са Нунановим синдромом имају повезане симптоме и физичке налазе који се у великој мери разликују по обиму и тежини од особе до особе. Неки погођени појединци имају само мање абнормалности лица; други могу имати већину симптома и налаза повезаних са поремећајем, као што су карактеристична подручја главе и лица (краниофацијални облик) широк или преплетен врат, низак раст, малформације скелета, урођене срчане мане, одређене малформације крви и лимфних и крвних судова, недостатке згрушавања крви и тромбоцита, проблеме са пажњом, благу интелектуалну неспособност и/или друге абнормалности.

Карактеристичан изглед[уреди | уреди извор]

Нунанов синдром карактерише карактеристичан изглед:[29]

  • краниофацијалне карактеристике, које укључују необично дубоку вертикалну бразду на средини горње усне (филтрум); и/или мала брада.
  • мала вилица (микрогнатија); згужваност доњих зуба,
  • ниско постављене, позади ротиране ушне шкољке
  • карактеристичне абнормалности носа укључујући депресиван корен носа, широке базе и заобљеног врха.
  • прекомерна кожу у пределу врата (нухална кожа) и ниска линију косе на задњем делу врата (ниска задња линија косе).
  • низак раст,
  • заостајање у развоју променљивог степена.

Други налази могу укључивати:[30]

  • широк или преплетен врат,
  • необичан облик грудног коша са супериорним пектус каринатум и инфериорни пектус екскаватум,

Иако је дужина новорођенчета на рођењу обично нормална, коначна висина одрасле особе приближава се доњој граници нормале.[7]

Нека деца са Нунановим синдромом могу имати проблеме са храњењем и не успевају да расту и добију на тежини очекиваном брзином. Поред тога, деца са овим поремећајем имају тенденцију да буду ниска за своје године, а око 20% има одложено сазревање костију. Већина погођене деце има релативно нормалну стопу раста (брзину) пре пубертета; међутим, налет раста који се обично дешава током пубертета може бити смањен или одсутан код неких адолесцената.[7]

Просечна висина одрасле особе је око 162,5 cm код мушкараца са Нунановим синдромом и приближно 152,7 cm код жена. Појединци са овим поремећајем обично достижу своју одраслу висину до краја друге деценије живота. На обрасце раста утиче молекуларно генетски узрок НС.РАФ1 и СХОЦ2 су краћи од других генотипова, док они са СОС1 и БРАФ мутацијама имају очуванији раст.[7]

Срчане мане[уреди | уреди извор]

Стеноза плућног залистка, често са дисплазијом, је најчешћа срчана мана код Нунановог синдрома и налази се код 20% -50% особа.

Хипертрофична кардиомиопатија, која се налази код 20%-30% појединаца, може бити присутна при рођењу или се развија у детињству.

Остали структурни дефекти срца укључују:[31][32][33][34]

Друге мане[уреди | уреди извор]

  • крипторхизам, несилажење тестиса и њихово заостајање, једнострано или обострано, на путу од трбуха до скроталних врећа.
  • различите дефекте коагулације, са честим крварењима и модрицама,
  • лимфне дисплазије и
  • абнормалности очију, широко постављене очи (очни хипертелоризам) које су необично истакнуте; спуштени горњи капци (птоза) и/или неуобичајено дебели капци са капуљачом; око које се окреће (страбизам); надоле коси капци (палпебралне пукотине); кожни набори (епикантални набори) који могу прекрити унутрашње углове очију; и/или упадљиво плаве или плавкасто зелене боје делова очију (ириди).
  • проблеми са пажњом
  • инетектуални инвалидитет
  • поремећај или губитак слуха
Учесталост одабраних знакова и симпптома у Нунановом синдрому[35]
Знак или симптом % пацијената Коментар
Аномалије ока 95%
Низак раст 50%-70% За узраст, пол и породично порекло
Хипотонија Већина Може допринети проблемима храњења, проблемима артикулације говора и одложеном постизању великих моторичких прекретница
Хиперекстензибилност зглобова Већина
Аномалија пектуса Већина Карактеристичан пектусни деформитет грудног коша: pectus carinatum superiorly и pectus excavatum inferiorly
Крипторхидизам код мушкараца 60%-80%
Урођене болести срца 50%-80% 25%-71% оболелих има стенозу плућне валвуле, често са дисплазијом плућних залистака.
Губитак слуха 40% Може бити сензорнеурална, проводљива или мешовита
Хипертрофична кардиомиопатија 10%-29% Половина оних са хипертрофичном кардиомиопатијом дијагностикује се до 6 месеци.
Сметње у учењу 25% ~10%-15% оних који имају НС захтевају специјално образовање.
Интелектуални инвалидитет  1 6%-23%
Аномалије бубрега 11% Најчешће проширење бубрежне карлице
Ненормално крварење или модрице Крварење: 6%-10%; модрице: већина

Глава[уреди | уреди извор]

Абнормалне карактеристике Нунановог синдрома у доби од 3 месеца: Обратите пажњу на нагнутост обрва и спуштање капака на левој страни.[36]
Абнормалне карактеристике Нунановом синдрома у доби од 3 месеца: Обратите пажњу на ниско постављено, позади ротирано и абнормално формирано ухо.[36]

Неке од клиничких карактеристика Нунановог синдрома укључују:[37][38]

  • велику главу са вишком коже на задњем делу врата,
  • ниску линију косе на потиљку,
  • високу линију косе на предњем делу главе,
  • троугласти облик лица,
  • широко чело и
  • кратак преплетени врат.

Хипертелоризам очију (широко постављене очи) је дефинишућа карактеристика, присутна код 95% људи са Нунановим синдромом. Ово може бити праћено:

  • епиканталним наборима (додатни набор коже у унутрашњем углу ока),
  • птозом (спуштање очних капака),
  • проптозом (испупченим очима),
  • страбизмом (окретање очију ка унутра или према споља),
  • нистагмусом (трзањем очију) и
  • рефрактивним визуелним грешкама.

Нос може бити мали, широк и окренут према горе.

Нунановим синдромом може утицати на развој ушију и слушног система. Ово може резултовати:

  • ниско постављеним ушима (у преко 90%),
  • ушима окренутим уназад (преко 90%),
  • дебелом спиралом (спољни обод) уха (преко 90%),
  • непотпуним склапањем ушију,
  • хроничним отитисом средњег уха (инфекције уха) и
  • губитком слуха.

На развој уста такође може утицати Нунан синдром. Ово може довести до:[37][38]

  • дубоко избразданог филтрум (линија горње усне) (преко 90%),
  • микрогнатије (премање доње вилице),
  • високог закривљеног непца,
  • потешкоћа у артикулацији (зуби се не слажу) што може довести до стоматолошких проблема.

Слично горњим мишићним манифестацијама, у устима се може приметити лоша контрола језика.

Кожа[уреди | уреди извор]

Кожни знаци и симптоми код Нунановог синдрома укључују:

  • лимфедем (оток лимфе екстремитета),
  • формирање келоида,
  • прекомерно формирање ожиљака,
  • хиперкератозу (прекомерно развијање спољашњег слоја коже),
  • пигментне невусе (тамно пигментисане мрље на кожи) и
  • болест везивног ткива.

Мишићно-коштане структуре[уреди | уреди извор]

Абнормалности на удовима и екстремитетима могу се јавити у Нунановом синдрому. Ово се може манифестовати као:

  • тупи крајеви прстију,
  • додатни јастучићи на прстима на рукама и ногама,
  • едем стражње стране шака и врхова стопала и
  • кубитус валгус (широк носећи угао лактова).

Коначна висина одраслих особа са Нунановим синдромом је око:

  • 161–167 cm код мушкараца и
  • 150–155 cm код жена, што се приближава доњој граници нормале.[39]

Абнормалности кичме могу бити присутне у 30% случајева и то може захтевати операцију за исправљање у преко 60% ових случајева.

Остале мишићно-скелетне манифестације у Нунан синдрому су повезане са недиференцираним поремећајима везивног ткива који могу бити повезани са контрактурама зглобова (затегнутост) или хипермобилношћу зглобова (лабавост).

Додатни фактори се могу јавити у облику:[40]

  • крила лопатице,
  • сколиозе,
  • избочености грудне кости (пектус каринатум),
  • депресије грудне кости (пектус екскаватум).

Мишићне абнормалности се могу манифестовати као:

  • хипотонија (низак тонус мишића), што може довести до лордозе (повећане шупљине у леђима) због лошег тонуса трбушних мишића.

Срце[уреди | уреди извор]

Нунан синдром је други најчешћи синдром који узрокује урођене срчане болести, као што су:

  • стеноза плућних залистака (50–60%),
  • дефект преткоморске преграде (10–25%),
  • дефект коморскогг септума (5–20%) и
  • хипертрофична кардиомиопатија (12–35%).

Плућа[уреди | уреди извор]

Бројни различити гастроинтестинални (ГИ) симптоми су повезани са Нунановим синдромом, као што су:

  • потешкоће при гутању,
  • слаба покретљивост црева,
  • гастропареза (одложено пражњење желуца),
  • малротација црева и
  • често или снажно повраћање.

Ови проблеми са варењем могу довести до смањеног апетита, неуспеха да напредују од детињства до пубертета (75%), а повремено и потребе за сондом за храњење.

Генитоуринарни систем[уреди | уреди извор]

Код неких мушкараца са Нунан синдромом, тестиси се не спуштају (крипторхизам).

Циркулација[уреди | уреди извор]

Лимфне аномалије, укључујући задњи цервикални хигром (преплетени врат) и лимфедем, могу се појавити код пацијената са Нунановим синдромом.

Бројни поремећаји крварења су повезани са Ноонан синдромом, међу којима су дисфункција тромбоцита, поремећаји згрушавања крви, делимични недостатак фактора VIII:C, делимични недостатак фактора XI:C, делимични недостатак фактора XII:C и неравнотежа плазминогена активатор инхибитор типа-1 (ПАИ-1) и активност ткивног активатора плазминогена (т-ПА).

Синдром је повезана и са:

  • Фон Вилебрандов синдромом,
  • амегакариоцитном тромбоцитопенијом (низак број тромбоцита),
  • продуженим активираним парцијалним тромбопластинским временом,
  • комбинованим дефектима коагулације.

Када су присутни, ови пратећи поремећаји могу бити повезани са предиспозицијом за лак настанак модрице или крварење.

Неуролошки знаци[уреди | уреди извор]

Повремено се може појавити Арнолд—Кјаријева малформација (тип 1), развојна аномалија базе мозга код које долази до померања одређених можданих структура у каналу кичмене мождине, која може довести до хидроцефалуса.[41]

Развојне промене[уреди | уреди извор]

Црте лица особа са Нунан синдромом имају тенденцију да се мењају на предвидљив начин са годинама. Током каснијег детињства, лице може изгледати релативно грубо и почети да изгледа више троугластог облика; поред тога, врат се издужује, што доводи до тога да мрежа на врату изгледа израженије и/или велики, троугласти мишићи горњег дела леђа и рамена (трапезиус) изгледају истакнутије.[7]

Током адолесценције, носни мост је тањи и виши, са „штипнутим” кореном и широком базом, а очи изгледају мање истакнуте. Током старијег одраслог доба, карактеристичне карактеристике могу укључивати ненормално високу линију косе на челу; наборана, необично провидна кожа; и необично истакнути набори између носа и усана (насолабијални набори).[7]

Додатно, особе са Нунановим синдромом могу имати танку косу на глави током детињства која обично постаје вунаста или коврџавија током каснијег детињства или адолесценције. Многи погођени појединци такође имају карактеристичне обрве које изгледају високо закривљене и/или „у облику дијаманта“.[7]

Многа новорођенчад са Нунановим синдромом достижу нормалну порођајну тежину. Међутим, код неких новорођенчади, порођајна тежина може бити повећана због абнормалног накупљања течности између слојева ткива испод коже (поткожни едем). [7]

Дијагноза[уреди | уреди извор]

Нунанов синдром се може генетски потврдити присуством било које од познатих мутација наведених у тексту. Међутим, упркос идентификацији 14 узрочних гена, одсуство познате мутације неће искључити дијагнозу, јер више, још неоткривених гена може изазвати Нунанов синдром.

Дијагноза Нунанов синдром се и даље заснива на клиничким карактеристикама. Другим речима, прави се када лекар сматра да особа има довољно особина да оправда етикету.

Главне вредности постављања генетске дијагнозе су да она води додатне медицинске и развојне евалуације, искључује друга могућа објашњења за карактеристике и омогућава прецизније процене ризика од рецидива.

Са више студија корелације генотип-фенотип који се спроводи, позитивна генетска дијагноза ће помоћи клиничару да буде свестан могућих аномалија специфичних за ту одређену мутацију гена. На пример, повећање хипертрофичне кардиомиопатије се примећује код људи са мутацијом КРАС-а и повећан ризик од јувенилне мијеломоноцитне леукемије постоји за мутацију ПТПН11. У будућности, студије могу довести до циљаног управљања симптомима Нунановим синдром који зависи од тога коју генетску мутацију особа има.

Молекуларно генетичко тестирање које се користи у Нунановом синдрому[35]
Ген Пропорција НС приписана патогеним варијантама у гену Пропорција пробанда са патогеном варијантом   откривена методом
Анализа секвенце   Анализа делеције/дупликације  циљане на гене
БРАФ <2% [42] 100% Непознато  
КРАС <5% [43]  100% Непознато  
ЛЗТР1 ~8% [44] 100% Непознато
МАП2К1 <2% [45] 100% Непознато  
МРАС <1%  [46] 100% Непознато  
НРАС <1% [47] 100% Непознато  
ПТПН11 50% [48] Скоро 100% Ретко дуплирање,[49] дијагноза НС доведена у питање.[50]  
РАФ1 5% [51] Скоро 100% 1 пријављен случај са дуплирањем,[52] испитаних дијагноза НС,[50] 1 пријављени случај брисања.[53]
РАСА2 Непознато,[54] 100% Непознато
РИТ1 5% [51] 100% Непознато  
РРАС2 <1% [54] 100% Непознато  
СОС1 10%-13% [55] 100% Непознато
СОС2 ~4% [56] 100% Непознато  
Други,[57] НА

Диференцијална дијагноза[уреди | уреди извор]

Диференцијално-дијагностички код Нунановог синдрома треба имати у виду следеће болести:

  • Вотсонов синдром – који има низ сличних карактеристика са Нунановим синдромом, као што су низак раст, стеноза плућне валвуле, променљив интелектуални развој и промене пигмента коже.[58][59]
  • Кардиофациокутани (ЦФЦ) синдром - веома сличан Нунановом синдрому због сличних кардијалних и лимфних карактеристика. Међутим, код ЦФЦ синдрома интелектуални инвалидитет и гастроинтестинални проблеми су често озбиљнији и израженији.[58][60]
  • Фетални алкохолни синдром .
  • Аарсков синдрома
  • ЛЕОПАРД синдром.
  • Кардио-фацијално-кожни синдром.
  • Костелов синдром, који има карактеристике које се преклапају са Нунановим синдромом.
  • Мозаичка тризомија 22.
  • Бараитсер-Винтер синдром.
  • Неурофиброматоза 1 (НФ1) [58][61]
  • Вилијамсов синдром[58][62]
  • Тарнеров синдром
  • Јакобсенов синдром.[63]

Терапија[уреди | уреди извор]

Лечење манифестација[уреди | уреди извор]

Кардиоваскуларне аномалије у НС се обично лече као у општој популацији. Сметње у развоју решавају се програмима ране интервенције и индивидуализованим образовним стратегијама.

Лечење озбиљног крварења које се руководи знањем о недостатку специфичног фактора или аномалији агрегације тромбоцита.

Третман хормоном раста повећава брзину раста.

Стандардни третман се примењује за јувенилну мијеломоноцитну леукемију и друге малигне болести, потешкоће у храњењу, проблеме у понашању, крипторхизам код мушкараца, бубрежне аномалије/хидронефрозу, страбизам, губитак слуха и Цхиари малформацију.

Лечење манифестација код особа са Нунановим синдромом (према Amy E Roberts-у)[64]
Знаци и симптоми Третман Разматрања/Остало
Низак раст Може се размотрити терапија хормоном раста.
  • Стандардна доза није утврђена.
  • Нема очигледне корелације између коришћене дозе и коначне висине.
  • Низак раст због НС је индикација за лечење хормоном раста коју је одобрила Америчка агенција за лекове и храну
  • Нема доказа који подржавају преваленцију неоплазме, срчаних или других коморбидитета код оних који су лечени хормоном раста.[65][66]
Потешкоће у храњењу Разматрање храњења назогастричном сондом код новорођенчади са слабијим растом, посебно ако имају урођену срчану ману или кардиомиопатију Можда ће бити потребна инвазивна интервенција (постављање гастростомске сонде), иако су проблеми са храњењем често самоограничени.
Заостајање у развоју/интелектуална ометеност Третман интелектуалног инвалидитета
Психијатријски/бихејвиорални Стандардни третман за поремећај пажње/хиперактивности и било које неуропсихијатријске карактеристике и/или проблеме у понашању Може се размотрити упућивање специјалисти за неуроразвој или психијатру, у зависности од старости.
Урођене срчане мане Стандардни третман по препоруци кардиолога Стеноза плућне валвуле лечена са перкутаном балон плућном валвулопластиком има већу стопу реинтервенције у односу на стенозу плућне валвуле без НС, али се и даље сматра третманом прве линије.[67][68]
Хипертрофична кардиомиопатија Стандардни третман по препоруци кардиолога Хипертрофична кардиомиопатија је упоредни са значајном раном смртношћу; Новорођенчад са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом пре 6 месеци старости има најгору прогнозу (двогодишње преживљавање од 30%).[69][70]
Крипторхидизам Стандардни третман по препоруци урологу
Бубрежне аномалије /Хидронефроза Стандардни третман по препоруци урологу и/или нефрологу
Дијатезна крварења Стандардни третман по препоруци хематологу
  • Специфични третман за озбиљно крварење може бити вођен познавањем недостатка фактора или аномалије агрегације тромбоцита.
  • Фактор VIIа је такође коришћен код новорођенчади која су имала нормалан број тромбоцита и протромбинско и парцијално тромбопластинско време за контролу тешког постоперативног губитка крви услед гастритиса.[71]
Лош вид и/или страбизам Стандардни третман(и) према препоруци офталмолога Пружање видних услуге заједнице кроз рану интервенцију или школски округ
Слух Слушни апарати могу бити од помоћи; према препоруци оториноларинголога. Пружање слушних услуга од стране заједници кроз рану интервенцију или школски округ
Арнолд—Кјаријева малформација Стандардни третман по препоруци неурохирурга
Јувенилна мијеломоноцитна леукемија и други малигнитети Стандардни третман по препоруци онколога
Породица/Заједница
  • Осигурати одговарајућу укљученост у социјални рад да би се повезале породице са локалним ресурсима и подршком.
  • Координирана брига за управљање вишеструким терминима субспецијалиста, опремом, лековима и залихама.
  • Текућа процена потребе за укључивањем палијативног збрињавања и/или кућне неге
  • Разматрање учешћа у адаптивним спортовима или Специјалној олимпијади.

Надзор[уреди | уреди извор]

Приликом сваке редовне посете лекару врши се:

  • мерење параметара раста;
  • евалуација нутритивног статуса одојчади и мале деце;
  • праћење доказе о новим неуролошким манифестацијама (хронична главобоља, бол у врату, промене у тонусу, вртоглавица или опструктивна апнеја у сну);
  • праћење развојни напредак;
  • процена проблема у понашању, према узрасту;
  • преглед коже.

Приликом повремених посета посете лекару врши се:

  • Офталмолошка и аудиолошке евалуације, према клиничким индикацијам једном годишње,
  • Код деце <5 година: ако је почетна срчана процена нормална, најмање годишња врши се процена срца до напуњене 5 година.
  • Код деце од 5 година до одрасле доби, врши се срчана евалуација најмање сваких 5 година, или према клиничким индикацијама.

Према посебним захтевима лекара врши се:

  • Процена историје крварења, ЦБЦ са диференцијалом и разматрање мерења фактора коагулације, пре било каквог хируршког захвата или код оних са клиничким крварењем:
  • Код оних са патогеним ПТПН11 или КРАС варијантама: физички преглед са проценом величине слезине и ЦБЦ сваких 3-6 месеци до 5 година да бисте проценили да ли постоји забринутост у вези са ЈММЛ/малигном.[6]
Препоручени надзор за особе са Нунановим синдромом (према Amy E Roberts-у)[64]
Систем/забринутост Евалуација Фреквенција
Статусни
  • Мерење параметара раста на специфичним графиконима раста за НС
  • Процена нутритивног статуса код одојчади и мале деце
 При свакој посети
Развој Пратите развојни напредак и образовне потребе.
Неуролошки Проценити да ли постоје нове манифестације, на пример, хронична главобоља, бол у врату, промене у тонусу, вртоглавица или знаци/симптоми опструктивне апнеје у сну који могу указивати на Арнолд—Кјаријева малформацију малформацију. 1
Дерматолошки Преглед коже
Породица/Заједница Проценити потребу породице за подршком у социјалном раду (нпр палијативно збрињавање/негу за предах, кућна нега, други локални ресурси) и координацију неге.
Психијатријски/бихејвиорални Процена понашања за анксиозност, пажњу и депресију При свакој посети почевши од раног детињства, према узрасту
Кардиоваскуларни Код деце <5 година: ако је почетна срчана процена нормална Најмање годишња срчана процена до 5 година или према клиничким индикацијама
Код деце >5 година до одраслог доба Најмање сваких 5 година или према клиничким индикацијама
Очи Офталмолошка евалуација Годишње у детињству и адолесценцији или према клиничким индикацијама
Слух Аудиолошки преглед Годишње у раном детињству или према клиничким индикацијама
Малигност/јувенилна мијеломоноцитна леукемија За оне са патогеним ПТПН11 или КРАС варијантама:[72] размотрите физички преглед са проценом величине слезине и комплетна крвна слика. Сваких 3-6 месеци до 5 година
Коагулација /крварење На консултацији са хематологом: историја крварења, комплетна крвна слика са диференцијалном крвном сликом, протромбинско/активирано парцијално тромбопластинско време, фактори XI, XII, IX, VIII, vWf фактор и тестирање агрегације тромбоцита Пре било каквог хируршког захвата или ако постоји анамнеза крварења

Средства које треба избегавати[уреди | уреди извор]

Треба избегавати терапију аспирином јер може да погорша дијатезу са предиспозицијом за крварења.

Праћење трудноће[уреди | уреди извор]

Труднице се упућују на програм конгениталног срца код одраслих за перипарталну евалуацију и лечење.

Према потреби труднице се упућују на хематологију ако трудница има историју абнормалности крварења и/или није прошла претходни скрининг за коагулопатију.[73]

Превенција[уреди | уреди извор]

Парови са породичном историјом Нунановог синдрома можда би требало да размотре генетско саветовање,[74] пре него што донесу одлуку да имају децу.[75]

Генетско саветовање[уреди | уреди извор]

Генетско саветовање је процес пружања појединцима и породицама информација о природи, начину наслеђивања и импликацијама генетских поремећаја код Нунановог синдеома како би им се помогло да донесу правилне медицинске и личне одлуке.[74][76]

Нунанов синдром се најчешће наслеђује аутозомно доминантно. Док многе особе са аутозомно доминантним Нунановим синдром имају патогену варијанту гена, такав родитељ се препознаје у 30%-75% породица.

Ризик за браће и сестре са аутозомно доминантним Нунановим синдром зависи од генетског статуса родитеља: ако је родитељ погођен, ризик је 50%; када су родитељи клинички непромењени, ризик за браћу и сестру пробанда изгледа да је низак (<1%). Свако дете појединца са аутозомно доминантним Нунановим синдром има 50% шансе да наследи патогену варијанту.

Нунановог синдром узрокован патогеним варијантама у ЛЗТР1 може се наследити на аутосомно доминантан или аутозомно рецесиван начин. Родитељи појединца са аутозомно рецесивним Нунановог синдром су типично хетерозиготи (имају једну ЛЗТР1 патогену варијанту ), и могу бити асимптоматски или имати благе карактеристике Нунановог синдром.[6]

Ако су оба родитеља хетерозиготна за једну ЛЗТР1 патогену варијанту, сваки брат оболеле особе има при зачећу:[76]

  • 25% шансе да буде погођен,
  • 50% шансе да има једну ЛЗТР1 патогену варијанту (која може бити повезана са благим карактеристикама Нунановог синдром) и
  • 25% шансе да остане непромењен и да није носилац .

Пренатално тестирање и преимплантационо генетско тестирање су могући ако су код оболелог члана породице идентификоване патогене варијанте повезане са Нунановим синдром.

Компликације[уреди | уреди извор]

Као могуће компликације могу се јавиити:[75]

  • Заостајање у развоју код новорођенчади
  • Рак и бенигни тумори - као спорадични тумори (укључујући леукемију и солидне туморе) који се јављају као појединачни тумори у одсуству било каквих других налаза Нунановог синдрома могу садржати варијанте соматских нуклеотида у ПТПН11, КРАС, ЛЗТР1, МРАС, НРАС, БРАФ1 или МАП2 на линији ПТПН11, НРАС, БРАФ1 или МАП2.; према томе, предиспозиција за ове туморе није наследна.[6]
  • Ненормално крварење или модрице
  • Накупљање течности у ткивима тела (лимфедем, цистични хигром)
  • Неплодност код мушкараца ако су оба тестиса неспуштена.[77]
  • Проблеми са структуром срца
  • Низак раст
  • Друштвени проблеми због физичких симптома

Извори[уреди | уреди извор]

  1. ^ а б в г д ђ е ж з и ј „Noonan syndrome: MedlinePlus Genetics”. medlineplus.gov (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-17. 
  2. ^ а б Bhambhani V, Muenke M (January 2014). "Noonan syndrome". American Family Physician. 89 (1): 37–43. PMC 4099190. Bhambhani, V.; Muenke, M. (2014). „Noonan syndrome”. American Family Physician. 89 (1): 37—43. PMC 4099190 Слободан приступ. PMID 24444506. 
  3. ^ Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Normal and aberrant growth in children. In: Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koenig RJ, Rosen CJ, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 14th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 25.
  4. ^ Madan-Khetarpal S, Arnold G. Genetic disorders and dysmorphic conditions. In: Zitelli BJ, McIntire SC, Nowalk AJ, eds. Zitelli and Davis' Atlas of Pediatric Physical Diagnosis. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018:chap 1.
  5. ^ Mitchell AL. Congenital anomalies. In: Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC, eds. Fanaroff and Martin's Neonatal-Perinatal Medicine. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 30.
  6. ^ а б в г Houweling AC, de Mooij YM, van der Burgt I, et al. Prenatal detection of Noonan syndrome by mutation analysis of the PTPN11 and the KRAS genes. Prenat Diagn. 2010 Mar. 30(3):284-6.
  7. ^ а б в г д ђ е ж з и „Noonan Syndrome”. NORD (National Organization for Rare Disorders) (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-19. 
  8. ^ Bhambhani, V.; Muenke, M. (2014). „Noonan syndrome”. American Family Physician. 89 (1): 37—43. PMC 4099190 Слободан приступ. PMID 24444506. 
  9. ^ „Jacqueline Anne Noonan”. www.whonamedit.com. Приступљено 2022-02-17. 
  10. ^ Miller, Bradley S. (2019). „The History of Noonan Syndrome”. Pediatric endocrinology reviews: PER. 16 (Suppl 2): 424—427. ISSN 1565-4753. PMID 31115193. doi:10.17458/per.vol16.2019.m.historynoonan. 
  11. ^ „Noonan's syndrome”. www.whonamedit.com. Приступљено 2022-02-17. 
  12. ^ J. M. Opitz: The Noonan syndrome (editorial). American Journal of Medical Genetics, New York, 1985, 21: 515-518.
  13. ^ J. A. Noonan: Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. American Journal of Diseases of Children, Chicago, 1968, 116: 373-380.
  14. ^ Ziegler, Alban; Loundon, Natalie; Jonard, Laurence; Cavé, Hélène; Baujat, Geneviève; Gherbi, Souad; Couloigner, Vincent; Marlin, Sandrine (2017). „Noonan Syndrome: An Underestimated Cause of Severe to Profound Sensorineural Hearing Impairment. Which Clues to Suspect the Diagnosis?”. Otology & Neurotology: Official Publication of the American Otological Society, American Neurotology Society [and] European Academy of Otology and Neurotology. 38 (8): 1081—1084. ISSN 1537-4505. PMID 28742629. doi:10.1097/MAO.0000000000001509. 
  15. ^ Cesur Aydin K, Ozcan I; Noonan syndrome. A review. Minerva Pediatr. 2008 Jun60(3):343-6.
  16. ^ „Noonan's Syndrome. Causes of noonan syndrome”. patient.info (на језику: енглески). 29. 1. 2016. Приступљено 2022-02-16. 
  17. ^ Turner, Anne M. (2014). „Noonan syndrome”. Journal of Paediatrics and Child Health. 50 (10): E14—20. PMID 21771153. doi:10.1111/j.1440-1754.2010.01970.x. 
  18. ^ Shaw AC, Kalidas K, Crosby AH, et al; The natural history of Noonan syndrome: a long-term follow-up study. Arch Dis Child. 2007 Feb92(2):128-32. Epub 2006 Sep 21.
  19. ^ Razzaque MA, Komoike Y, Nishizawa T, Inai K, Furutani M, Higashinakagawa T, Matsuoka R (March 2012). "Characterization of a novel KRAS mutation identified in Noonan syndrome". American Journal of Medical Genetics. Part A. 158A (3): 524–32.
  20. ^ van Trier DC, van Nierop J, Draaisma JM, et al. External ear anomalies and hearing impairment in Noonan Syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015 Jun. 79 (6):874-8.
  21. ^ а б Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381:333–42. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  22. ^ Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. (децембар 2001). „Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome”. Nature Genetics. 29 (4): 465—8. PMID 11704759. S2CID 14627986. doi:10.1038/ng772. 
  23. ^ Shchelochkov OA, Patel A, Weissenberger GM, Chinault AC, Wiszniewska J, Fernandes PH, et al. (април 2008). „Duplication of chromosome band 12q24.11q24.23 results in apparent Noonan syndrome”. American Journal of Medical Genetics. Part A. 146A (8): 1042—8. PMID 18348260. S2CID 205309115. doi:10.1002/ajmg.a.32215. 
  24. ^ van Der Burgt I, Brunner H (септембар 2000). „Genetic heterogeneity in Noonan syndrome: evidence for an autosomal recessive form”. American Journal of Medical Genetics. 94 (1): 46—51. PMID 10982482. doi:10.1002/1096-8628(20000904)94:1<46::AID-AJMG10>3.0.CO;2-I. 
  25. ^ Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein C, Bollag G, et al. (март 2006). „Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome”. Nature Genetics. 38 (3): 331—6. PMID 16474405. S2CID 8193354. doi:10.1038/ng1748. 
  26. ^ Bentires-Alj M, Kontaridis MI, Neel BG (март 2006). „Stops along the RAS pathway in human genetic disease”. Nature Medicine. 12 (3): 283—5. PMID 16520774. S2CID 6989331. doi:10.1038/nm0306-283. 
  27. ^ Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. (јануар 2007). „Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome”. Nature Genetics. 39 (1): 70—4. PMID 17143285. S2CID 10222262. doi:10.1038/ng1926. 
  28. ^ Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. (август 2007). „Germline gain-of-function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome”. Nature Genetics. 39 (8): 1013—7. PMID 17603482. S2CID 29753972. doi:10.1038/ng2078. 
  29. ^ Zenker, M. E. (2009). "Noonan syndrome and related disorders: A matter of deregulated RAS Signaling." Monographs in Human Genetics 17(Karger).
  30. ^ Sharland, M., M. Burch, et al. (1992). "A clinical study of Noonan syndrome." Arch Dis Child 67(2): 178-83.
  31. ^ Burch, M., M. Sharland, et al. (1993). "Cardiologic abnormalities in Noonan syndrome: phenotypic diagnosis and echocardiographic assessment of 118 patients." J Am Coll Cardiol 22(4): 1189-92.
  32. ^ Burch, T. M., F. X. McGowan, Jr., et al. (2008). "Congenital Supravalvular Aortic Stenosis and Sudden Death Associated with Anesthesia: What's the Mystery?" Anesth Analg 107(6): 1848-1854.
  33. ^ Heuschmann, D., O. Butenandt, et al. (1996). "Left ventricular volume and mass in children on growth hormone therapy compared with untreated children." European Journal of Pediatrics 155(2): 77-80.
  34. ^ Holt, S., Ryan, W,F., Kirkham, N., Coulshed, N. (1979). "Noonan's Syndrome and Cyanotic Congenital Heart Disease." Acta Cardiologica XXXIV(3): 167-177.
  35. ^ а б Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H., ур., Noonan Syndrome, University of Washington, Seattle, PMID 20301303, Приступљено 2022-02-17 
  36. ^ а б Nosan G, Bertok S, Vesel S, Yntema HG, Paro-Panjan D (децембар 2013). „A lethal course of hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome due to a novel germline mutation in the KRAS gene: case study”. Croatian Medical Journal. 54 (6): 574—8. PMC 3893993 Слободан приступ. PMID 24382853. doi:10.3325/cmj.2013.54.574. 
  37. ^ а б Emral, M. E. and M. O. Akcam (2009). "Noonan syndrome: a case report." J Oral Sci 51(2): 301-6.
  38. ^ а б Nelson, J. F., P. J. Tsaknis, et al. (1978). "Noonan's syndrome: report of a case with oral findings." J Oral Med 33(3): 94-6.
  39. ^ Allanson, J. E. (1987). "Noonan syndrome." Journal of Medical Genetics 24(1): 9-13.
  40. ^ Allanson, J. E. (2007). "Noonan syndrome." Am J Med Genet C Semin Med Genet 145C(3): 274-9.
  41. ^ Chiari H.: Über Veränderungen des Kleinhirns infolge von Hydrocephalie des Grosshirns. Dtsch. Med. Wochenschr. 1891:17: 1172–75 (Erstbeschreibung)
  42. ^ Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, Scioletti AP, Esposito G, Cordeddu V, Lepri F, Petrangeli V, Dentici ML, Mancini GM, Selicorni A, Rossi C, Mazzanti L, Marino B, Ferrero GB, Silengo MC, Memo L, Stanzial F, Faravelli F, Stuppia L, Puxeddu E, Gelb BD, Dallapiccola B, Tartaglia M. Germline BRAF mutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Hum Mutat. 2009;30:695–702. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  43. ^ Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein C, Bollag G, van der Burgt I, Musante L, Kalscheuer V, Wehner LE, Nguyen H, West B, Zhang KY, Sistermans E, Rauch A, Niemeyer CM, Shannon K, Kratz CP. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2006;38:331–6. [PubMed] [Reference list]
  44. ^ Yamamoto GL, Aguena M, Gos M, Hung C, Pilch J, Fahiminiya S, Abramowicz A, Cristian I, Buscarilli M, Naslavsky MS, Malaquias AC, Zatz M, Bodamer O, Majewski J, Jorge AA, Pereira AC, Kim CA, Passos-Bueno MR, Bertola DR. Rare variants in SOS2 and LZTR1 are associated with Noonan syndrome. J Med Genet. 2015;52:413–21. [PubMed] [Reference list]
  45. ^ Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, Aoki Y, Matsubara Y, Arveiler B, Lacombe D, Pasmant E, Parfait B, Baumann C, Heron D, Sigaudy S, Toutain A, Rio M, Goldenberg A, Leheup B, Verloes A, Cave H. CFC and Noonan syndromes due to mutations in RAS/MAPK signaling pathway: genotype/phenotype relationships and overlap with Costello syndrome. J Med Genet. 2007;44:763–71. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  46. ^ Motta M, Fidan M, Bellacchio E, Pantaleoni F, Schneider-Heieck K, Coppola S, Borck G, Salviati L, Zenker M, Cirstea IC, Tartaglia M. Dominant Noonan syndrome-causing LZTR1 mutations specifically affect the Kelch domain substrate-recognition surface and enhance RAS-MAPK signaling. Hum Mol Genet. 2019;28:1007–22. [PubMed] [Reference list]
  47. ^ Altmüller F, Lissewski C, Bertola D, Flex E, Stark Z, Spranger S, Baynam G, Buscarilli M, Dyack S, Gillis J, Yntema HG, Pantaleoni F, van Loon RL, MacKay S, Mina K, Schanze I, Tan TY, Walsh M, White SM, Niewisch MR, García-Miñaúr S, Plaza D, Ahmadian MR, Cavé H, Tartaglia M, Zenker M. Genotype and phenotype spectrum of NRAS germline variants. Eur J Hum Genet. 2017;25:823–31. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  48. ^ Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, Song X, Musat DL, van der Burgt I, Brunner HG, Bertola DR, Crosby A, Ion A, Kucherlapati RS, Jeffery S, Patton MA, Gelb BD. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2002;70:1555–63. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  49. ^ Shchelochkov OA, Patel A, Weissenberger GM, Chinault AC, Wiszniewska J, Fernandes PH, Eng C, Kukolich MK, Sutton VR. Duplication of chromosome band 12q24.11q24.23 results in apparent Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2008;146A:1042–8. [PubMed] [Reference list]
  50. ^ а б Lissewski C, Kant SG, Stark Z, Schanze I, Zenker M. Copy number variants including RAS pathway genes-how much RASopathy is in the phenotype? Am J Med Genet A. 2015;167A:2685–90. [PubMed] [Reference list]
  51. ^ а б Aoki Y, Niihori T, Inoue SI, Matsubara Y. Recent advances in RASopathies. J Hum Genet. 2016;61:33–9. [PubMed] [Reference list]
  52. ^ Luo C, Yang YF, Yin BL, Chen JL, Huang C, Zhang WZ, Wang J, Zhang H, Yang JF, Tan ZP. Microduplication of 3p25.2 encompassing RAF1 associated with congenital heart disease suggestive of Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2012;158A:1918–23. [PubMed] [Reference list]
  53. ^ Sana ME, Spitaleri A, Spiliotopoulos D, Pezzoli L, Preda L, Musco G, Ferrazzi P, Iascone M. Identification of a novel de novo deletion in RAF1 associated with biventricular hypertrophy in Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A:2069–73. [PubMed] [Reference list]
  54. ^ а б Chen PC, Yin J, Yu HW, Yuan T, Fernandez M, Yung CK, Trinh QM, Peltekova VD, Reid JG, Tworog-Dube E, Morgan MB. Muzny DM6, Stein L, McPherson JD, Roberts AE, Gibbs RA, Neel BG, Kucherlapati R. Next-generation sequencing identifies rare variants associated with Noonan syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014b;111:11473–8. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  55. ^ Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, Li L, Yassin Y, Tamburino AM, Neel BG, Kucherlapati RS. Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2007;39:70–4. [PubMed] [Reference list]
  56. ^ Cordeddu V, Yin JC, Gunnarsson C, Virtanen C, Drunat S, Lepri F, De Luca A, Rossi C, Ciolfi A, Pugh TJ, Bruselles A, Priest JR, Pennacchio LA, Lu Z, Danesh A, Quevedo R, Hamid A, Martinelli S, Pantaleoni F, Gnazzo M, Daniele P, Lissewski C, Bocchinfuso G, Stella L, Odent S, Philip N, Faivre L, Vlckova M, Seemanova E, Digilio C, Zenker M, Zampino G, Verloes A, Dallapiccola B, Roberts AE, Cavé H, Gelb BD, Neel BG, Tartaglia M. Activating mutations affecting the Dbl homology domain of SOS2 cause Noonan syndrome. Hum Mutat. 2015;36:1080–7. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  57. ^ Flex E, Jaiswal M, Pantaleoni F, Martinelli S, Strullu M, Fansa EK, Caye A, De Luca A, Lepri F, Dvorsky R, Pannone L, Paolacci S, Zhang SC, Fodale V, Bocchinfuso G, Rossi C, Burkitt-Wright EM, Farrotti A, Stellacci E, Cecchetti S, Ferese R, Bottero L, Castro S, Fenneteau O, Brethon B, Sanchez M, Roberts AE, Yntema HG, Van Der Burgt I, Cianci P, Bondeson ML, Cristina Digilio M, Zampino G, Kerr B, Aoki Y, Loh ML, Palleschi A, Di Schiavi E, Carè A, Selicorni A, Dallapiccola B, Cirstea IC, Stella L, Zenker M, Gelb BD, Cavé H, Ahmadian MR, Tartaglia M. Activating mutations in RRAS underlie a phenotype within the RASopathy spectrum and contribute to leukaemogenesis. Hum Mol Genet. 2014;23:4315–27. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  58. ^ а б в г Allanson, Judith E.; Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Noonan Syndrome", GeneReviews®, University of Washington, Seattle, Adam, M. P.; Mirzaa, G. M.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Gripp, K. W.; Amemiya, A.; Roberts, A. E. (1993). „Noonan Syndrome”. PMID 20301303. , retrieved 2019-11-25
  59. ^ Allanson, J. E.; Upadhyaya, M.; Watson, G. H.; Partington, M.; MacKenzie, A.; Lahey, D.; MacLeod, H.; Sarfarazi, M.; Broadhead, W.; Harper, P. S. (1991). „Watson syndrome: Is it a subtype of type 1 neurofibromatosis?”. Journal of Medical Genetics. 28 (11): 752—756. PMC 1017110 Слободан приступ. PMID 1770531. doi:10.1136/jmg.28.11.752. 
  60. ^ Armour, C. M.; Allanson, J. E. (2007). „Further delineation of cardio-facio-cutaneous syndrome: Clinical features of 38 individuals with proven mutations”. Journal of Medical Genetics. 45 (4): 249—254. PMID 18039946. S2CID 9742395. doi:10.1136/jmg.2007.054460. 
  61. ^ Bertola, Debora R.; Pereira, Alexandre C.; Passetti, Fábio; De Oliveira, Paulo S.L.; Messiaen, Ludwine; Gelb, Bruce D.; Kim, Chong A.; Krieger, José Eduardo (2005). „Neurofibromatosis-Noonan syndrome: Molecular evidence of the concurrence of both disorders in a patient”. American Journal of Medical Genetics Part A. 136A (3): 242—245. PMID 15948193. S2CID 40235559. doi:10.1002/ajmg.a.30813. 
  62. ^ Adam, M. P.; Mirzaa, G. M.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Gripp, K. W.; Amemiya, A.; Morris, C. A. (1993). „Williams Syndrome”. PMID 20301427. 
  63. ^ Mattina T, Perrotta CS, Grossfeld P; Jacobsen syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2009 Mar 74:9.
  64. ^ а б Treatment of Manifestations. Table 7. Treatment of Manifestations in Individuals with Noonan Syndrome У: Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H., ур., Noonan Syndrome, University of Washington, Seattle, PMID 20301303, Приступљено 2022-02-18 
  65. ^ Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W, Takemoto CM, Noonan JA. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126:746–59. [PubMed] [Reference list]
  66. ^ Rohrer TR, Abuzzahab J, Backeljauw P, Birkegård AC, Blair J, Dahlgren J, Júlíusson PB, Ostrow V, Pietropoli A, Polak M, Romano A, Ross J, Sävendahl L, Miller BS. Long-Term Effectiveness and Safety of Childhood Growth Hormone Treatment in Noonan Syndrome. Horm Res Paediatr. 2020;93(6):380–395. [PubMed] [Reference list]
  67. ^ хормоном раста
  68. ^ Linglart L, Gelb BD. Congenital heart defects in Noonan syndrome: diagnosis, management, and treatment. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184:73–80. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  69. ^ Hickey EJ, Mehta R, Elmi M, Asoh K, McCrindle BW, Williams WG, Manlhiot C, Benson L. Survival implications: hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome. Congenit Heart Dis. 2011;6:41–7. [PubMed] [Reference list]
  70. ^ Wilkinson JD, Lowe AM, Salbert BA, Sleeper LA, Colan SD, Cox GF, Towbin JA, Connuck DM, Messere JE, Lipshultz SE. Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: a study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J. 2012;164:442–8. [PubMed] [Reference list]
  71. ^ Tofil NM, Winkler MK, Watts RG, Noonan J. The use of recombinant factor VIIa in a patient with Noonan syndrome and life-threatening bleeding. Pediatr Crit Care Med. 2005;6:352–4. [PubMed] [Reference list]
  72. ^ Villani A, Greer MC, Kalish JM, Nakagawara A, Nathanson KL, Pajtler KW, Pfister SM, Walsh MF, Wasserman JD, Zelley K, Kratz CP. Recommendations for cancer surveillance in individuals with RASopathies and other rare genetic conditions with increased cancer risk. Clin Cancer Res. 2017;23:e83–e90. [PubMed] [Reference list]
  73. ^ Hunt, Beverley J. (2014). Bleeding and Coagulopathies in Critical Care. New England Journal of Medicine. 370 (9): 847–859
  74. ^ а б „Šta je genetsko savetovanje i da li je potrebno novim roditeljima?”. Prenatalni test - Verified (на језику: енглески). 2019-10-03. Приступљено 2022-02-23. 
  75. ^ а б „Noonan syndrome: MedlinePlus Medical Encyclopedia”. medlineplus.gov (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-16. 
  76. ^ а б Genetic Counseling У: Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H., ур., Noonan Syndrome, University of Washington, Seattle, PMID 20301303, Приступљено 2022-02-18 
  77. ^ Elder JS. Disorders and anomalies of the scrotal contents. In: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:chap 545.

Литература[уреди | уреди извор]

  • O. Koblinsky: Ueber eine flughautähnliche Ausbreitung am Halse. Archiv für Anthropologie, Braunschweig, 1883, 14: 343.
  • S. Weissenberg: Eine eigentümliche Hautfaltenbildung am Halse. Anthropol Anz, 1928, 5: 141-144.
  • J. A. Noonan, D.A. Ehmke: Associated noncardiac malformations in children with congenital heart disease. [Abstract] Journal of Pediatrics, St. Louis, 1963, 63: 468-470.
  • J. A. Noonan: Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. American Journal of Diseases of Children, Chicago, 1968, 116: 373-380.
  • J. M. Opitz, P. D. Pallister: Brief historical note: the concept of gonadal dysgenesis. American Journal of Medical Genetics, New York, 1979, 4: 333-343.
  • R. B. Cole: Noonan's Syndrome. A Historical Perspective. Pediatrics, Evanston, Illinois, 1980, 66: 468-469.
  • H. M. M. Mendez, J. M. Opitz: Noonan syndrome: a review. American Journal of Medical Genetics, New York, 1985, 21: 493-506.
  • J. M. Opitz: The Noonan syndrome (editorial). American Journal of Medical Genetics, New York, 1985, 21: 515-518.

Спољашње везе[уреди | уреди извор]

Класификација
Спољашњи ресурси


Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Нунанов_синдром&oldid=27542696”