Пириметамин
 | Овај чланак можда захтева чишћење и/или прерађивање како би се задовољили стандарди квалитета Википедије. Проблем: форматирање. Ако сте у могућности, побољшајте овај чланак. |
Пириметамин, који се продаје под робном марком Дараприм (и другим именима), је лек који се користи заједно са леуковорином (леуковорин се користи да смањи нежељене ефекте пириметамина; сам по себи нема антипаразитску активност) за лечење паразитских болести токсоплазмозе и цистоизоспоријазе.
Такође се користи са дапсоном као терапија другог избора за превенцију упале плућа изазване Pneumocystis jiroveci код особа са ХИВ/АИДС-ом. Раније се користио за лечење маларије, али се више не препоручује због појаве отпорности.
Пириметамин се узима орално (на уста). Чести нежељени ефекти укључују желудачно-цревне тегобе, тешке алергијске реакције и супресију коштане сржи. Не би требало да га користе особе са дефицитом фолата који је довео до анемије.
Постоји забринутост да може повећати ризик од рака.[тражи се извор] Иако се повремено користи током трудноће, није јасно да ли је пириметамин безбедан за бебу. Пириметамин се класификује као антагонист фолне киселине. Делује тако што инхибира метаболизам фолне киселине, чиме се омета синтеза ДНК.
Пириметамин је откривен 1952. године, а у медицинску употребу је ушао 1953. године. Налази се на Листи есенцијалних лекова Светске здравствене организације. Од фебруара 2020. године одобрен је као генерички лек у Сједињеним Америчким Државама.
Медицинска употреба
[уреди | уреди извор]Пириметамин се обично даје са сулфонамидом и фолинском киселином . [1]
Користи се за лечење токсоплазмозе, актиномикозе и изоспоријазе, као и за лечење и превенцију упале плућа изазване Pneumocystis jirovecii.
Токсоплазмоза
[уреди | уреди извор]Пириметамин се такође користи у комбинацији са сулфадиазином за лечење активне токсоплазмозе.
Ова два лека се везују за исте ензимске мете као и лекови триметоприм и сулфаметоксазол – дихидрофолат редуктазу и дихидроптероат синтазу, редом. [тражи се извор]
Пириметамин је такође коришћен у неколико испитивања за лечење ретинохороидитиса . [2]
Разматрање трудноће
[уреди | уреди извор]Пириметамин се такође користи у комбинацији са сулфадиазином за лечење активне токсоплазмозе.
Ова два лека се везују за исте ензимске мете као и лекови триметоприм и сулфаметоксазол – дихидрофолат редуктазу и дихидроптероат синтазу, редом. [тражи се извор]
Маларија
[уреди | уреди извор]Делује пре свега против Plasmodium falciparum, али и против Plasmodium vivax.
Због појаве сојева P. falciparum отпорних на пириметамин, овај лек се данас ретко користи самостално.
У комбинацији са сулфонамидом дугог дејства, као што је сулфадиазин, некада се широко користио — на пример у препарату Фансидар — иако је отпорност на ову комбинацију у порасту.
Контраиндикације
[уреди | уреди извор]Пириметамин је контраиндикован код особа са анемијом услед недостатка фолата . [1]
Нежељени ефекти
[уреди | уреди извор]Када се користе веће дозе, као што је случај у лечењу токсоплазмозе, пириметамин може изазвати гастроинтестиналне симптоме као што су мучнина, повраћање, глоситис (упала језика), анорексија и дијареја.
Осип, који може указивати на реакцију преосетљивости, такође се јавља, посебно када се лек користи у комбинацији са сулфонамидима.
Ефекти на централни нервни систем могу укључивати атаксију (поремећај координације покрета), тремор и нападе (епилептичке).
Од хематолошких нежељених ефеката могу се јавити тромбоцитопенија (смањен број тромбоцита), леукопенија (смањен број белих крвних зрнаца) и анемија.
Интеракције
[уреди | уреди извор]Други антифолатни агенси као што су метотрексат и триметоприм могу појачати антифолатно дејство пириметамина, што доводи до потенцијалног недостатка фолата, анемије и других крвних дискразија . [1]
Механизам деловања
[уреди | уреди извор]Пириметамин омета регенерацију тетрахидрофолне киселине из дихидрофолата тако што конкурентно инхибира ензим дихидрофолат редуктазу.
Тетрахидрофолна киселина је неопходна за синтезу ДНК и РНК код многих врста, укључујући и протозое.
Такође је утврђено да смањује експресију протеина SOD1, који је кључан у развоју амиотрофичне латералне склерозе (ALS).
Остали лекови
[уреди | уреди извор]Пириметамин се обично даје са фолинском киселином и сулфадиазином. [3]
- Сулфонамиди (нпр. сулфадиазин) инхибирају дихидроптероат синтетазу, ензим који учествује у синтези фолне киселине из пара-аминобензојеве киселине. Захваљујући томе, сулфонамиди делују синергистички са пириметамином, блокирајући други ензим неопходан за синтезу фолне киселине. Фолинска киселина (леуковорин) је дериват фолне киселине који се у организму претвара у тетрахидрофолат, примарно активни облик фолне киселине, без ослањања на дихидрофолат редуктазу. Фолинска киселина смањује нежељене ефекте који су повезани са недостатком фолата код пацијената.
Механизам отпора
[уреди | уреди извор]Отпорност на пириметамин је широко распрострањена. Мутације у маларијском гену за дихидрофолат редуктазу могу смањити његову ефикасност. [4] Ове мутације смањују афинитет везивања између пириметамина и дихидрофолат редуктазе путем губитка водоничних веза и стеричких интеракција. [5]
Историја
[уреди | уреди извор]
Америчка научница Гертруд Елион, добитница Нобелове награде, развила је лек у Бурроугхс-Веллцоме (сада део ГлакоСмитхКлине) за борбу против маларије.[тражи се извор] Пириметамин је доступан од 1953. године.[тражи се извор] Године 2010. ГлакоСмитхКлине је продао маркетиншка права за Дараприм компанији ЦореПхарма. Импак Лабораториес је покушала да купи ЦореПхарма 2014. и завршила је аквизицију, укључујући Дараприм, у марту 2015. године.[тражи се извор] У августу 2015. права је откупио Туринг Пхармацеутицалс.[тражи се извор] Тјуринг је касније постао озлоглашен због контроверзе о повећању цена када је подигао цену дозе лека на америчком тржишту са 13,50 УСД на 750 УСД, што је повећање од 5.500%.
Друштво и култура
[уреди | уреди извор]Економија
[уреди | уреди извор]У Сједињеним Државама 2015. године, Туринг Пхармацеутицалс је критикован због повећања цене 50 пута, са 13,50 УСД на 750 УСД по таблети,[тражи се извор] што је довело до цене од 75 000 УСД за курс лечења пријављен у једној болници.[тражи се извор]
Сједињене Америчке Државе
[уреди | уреди извор]У Сједињеним Државама, 2015. године, када је Туринг Пхармацеутицалс преузела права на маркетинг у САД за Дараприм таблете,[тражи се извор] Дараприм је постао апотекарски артикал са једним извором и специјализиран, а цена је повећана.[тражи се извор] Цена месечног курса за особу на дози од 75 мг порасла је на око 75.000 долара месечно у једној болници, или 750 долара по таблети, док је раније била цена од 13,50 долара.[тражи се извор]
Амбулантни пацијенти више нису могли да набављају лекове у општинској апотеци, већ само преко једне апотеке за издавање, Валгреенс Специалти Пхармаци, а институције више нису могле да наручују од свог општег велетрговца, већ су морале да отворе налог у програму Дараприм Дирецт.[тражи се извор]. Презентације Ретропхин-а, компаније коју је раније водио Мартин Схкрели, извршни директор Туринга, од које је Туринг стекао права на Дараприм, сугерише да би затворени систем дистрибуције могао спречити конкуренте генеричких лекова да легално добију лекове за студије биоеквиваленције потребне за ФДА одобрење генеричког лека.
Шкрели је бранио повећање цена рекавши: „Ако постоји компанија која је продавала Астон Мартин по цени бицикла, а ми купимо ту компанију и тражимо да наплаћујемо цене Тојоте, не мислим да би то требало да буде злочин.“[тражи се извор] Као резултат реакције, Шкрели је ангажовао кризну фирму за односе са јавношћу да нам помогне да објасни кретање свог фонда.[тражи се извор] Туринг Пхармацеутицалс је 24. новембра 2015. саопштио „да ипак неће снизити каталошку цену тог лека“, али ће понудити програме помоћи пацијентима.[тражи се извор] Новинар Њујорк Тајмса Ендрју Полак је приметио да су ови програми „стандардни за компаније које продају лекове по изузетно високим ценама. Они омогућавају пацијентима да добију лек док већину трошкова гурају на осигуравајућа друштва и пореске обвезнике.“[тражи се извор]
Повећање цена критиковале су групе лекара као што су ХИВ Медицине Ассоциатес и Друштво Инфективних болести Америке.
Године 2016, група средњошколаца из Сиднејске граматике, уз подршку Универзитета у Сиднеју, припремила је пириметамин као илустрацију да је синтеза релативно лака, а поскупљење неоправдано. Његов тим је постигао 3,7 г за 20 америчких долара, што би у то време у Сједињеним Државама вредело између 35.000 и 110.000 америчких долара. [6] Шкрели је рекао да школарци нису конкуренција, вероватно зато што неопходне студије биоеквиваленције захтевају узорак постојећег лека који директно обезбеђује компанија, а не једноставно купљен у апотеци, што Тјуринг може одбити да обезбеди. [7] [8] Ипак, рад студената је објављен у часописима The Guardian [7] и Time [9], као и на ABC Australia [6], BBC [8] и CNN [10] .
Дана 22. октобра 2015. године, компанија Imprimis Pharmaceuticals је објавила да је у Сједињеним Државама ставила на располагање смешене и прилагодљиве формулације пириметамина и леуковорина у капсулама за орално узимање, почевши од само 99 долара за бочицу од 100 комада. [11] Пириметамин је одобрен као генерички лек у Сједињеним Државама у фебруару 2020. године. [12]
У јануару 2020. године, Федерална трговинска комисија (FTC) поднела је тужбу против компаније Вјера, „тврдећи да је рађена антиконкурентска шема за очување монопола за лек који спасава животе, Дарaприм“. [13] Споразум је постигнут у децембру 2021. године. Према АП њузу, нагодба „захтева од Вјере и Финиксуса да обезбеде до 40 милиона долара помоћи током 10 година потрошачима који су наводно преварени њиховим поступцима и захтева од њих да учине Дараприм доступним сваком потенцијалном генеричком конкуренту по цену производње лека“. [14] Према Law360, извршни директор компаније Кевин Муледи „пристао је на седмогодишњу забрану рада за или држања више од 8% удела у већини фармацеутских компанија“. [15]
Друге земље
[уреди | уреди извор]У Индији је доступно више комбинација генеричког пириметамина по цени у распону од 0,04 УСД до 0,10 УСД (3–7 рупија).
У УК, исти лек је доступан од ГСК-а по цени од 20 УСД (13 фунти) за 30 таблета (око 0,66 УСД свака).
У Аустралији, лек је доступан у већини апотека по цени од 9,35 УСД (12,99 А$) за 50 таблета (око 0,18 УСД свака).
У Бразилу, лек је доступан за 0,07 Р$ по таблети, или око 0,02 УСД.
У Швајцарској, лек је доступан за 9,45 УСД (9,05 ЦХФ) за 30 таблета (око 0,32 УСД по комаду).
Истраживање
[уреди | уреди извор]2011. године, истраживачи су открили да пириметамин може повећати активност β-хексосаминидазе, чиме потенцијално успорава напредовање касно настале Таи-Сацхсове болести.[тражи се извор] Процењује се у клиничким испитивањима као третман за амиотрофичну латералну склерозу.[тражи се извор]
Референце
[уреди | уреди извор]- ^ а б в Rossi S, ур. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 изд.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
- ^ Pradhan, Eli; Bhandari, Sanjeeb; Gilbert, Ruth E.; Stanford, Miles (мај 2016). „Antibiotics versus no treatment for toxoplasma retinochoroiditis”. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (5): CD002218. PMC 7100541
. PMID 27198629. doi:10.1002/14651858.CD002218.pub2.
- ^ „Daraprim- pyrimethamine tablet”. DailyMed. 31. 8. 2017. Архивирано из оригинала 3. 8. 2020. г. Приступљено 28. 2. 2020.
- ^ Gatton, Michelle L.; Martin, Laura B.; Cheng, Qin (јун 2004). „Evolution of resistance to sulfadoxine-pyrimethamine in Plasmodium falciparum”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 48 (6): 2116—2123. PMC 415611 . PMID 15155209. doi:10.1128/AAC.48.6.2116-2123.2004.
- ^ Sirichaiwat, Chawanee; Intaraudom, Chakapong; Kamchonwongpaisan, Sumalee; Vanichtanankul, Jarunee; Thebtaranonth, Yodhathai; Yuthavong, Yongyuth (јануар 2004). „Target guided synthesis of 5-benzyl-2,4-diamonopyrimidines: their antimalarial activities and binding affinities to wild type and mutant dihydrofolate reductases from Plasmodium falciparum”. Journal of Medicinal Chemistry. 47 (2): 345—354. PMID 14711307. doi:10.1021/jm0303352.
- ^ а б „Daraprim drug's key ingredient recreated by high school students in Sydney for just $20”. ABC News. 30. 11. 2016. Архивирано из оригинала 4. 4. 2019. г. Приступљено 23. 4. 2019.
- ^ а б „Australian students recreate Martin Shkreli price-hike drug in school lab”. The Guardian. 1. 12. 2016. Архивирано из оригинала 1. 12. 2016. г. Приступљено 1. 12. 2016.
- ^ а б „Australian boys recreate life-saving drug”. BBC News. 1. 12. 2016. Архивирано из оригинала 1. 12. 2016. г. Приступљено 1. 12. 2016.
- ^ „Watch Martin Shkreli Respond to the School Kids Who Recreated His Drug for $2 a Dose”. Time. 2. 12. 2016. Архивирано из оригинала 3. 11. 2020. г. Приступљено 23. 4. 2019.
- ^ „'Pharma Bro' Martin Shkreli meets his match in a group of Australian schoolboys”. CNN. 1. 12. 2016. Архивирано из оригинала 23. 4. 2019. г. Приступљено 23. 4. 2019.
- ^ „Express Scripts, Imprimis to offer $1 Daraprim alternative”. CNBC. децембар 2015. Архивирано из оригинала 7. 8. 2020. г. Приступљено 1. 4. 2020.
- ^ „FDA Approves First Generic of Daraprim” (Саопштење). 28. 2. 2020. Архивирано из оригинала 29. 2. 2020. г. Приступљено 28. 2. 2020.
- ^ „Vyera Pharmaceuticals, LLC”. Federal Trade Commission. 27. 1. 2020. Архивирано из оригинала 9. 12. 2021. г. Приступљено 9. 12. 2021.
- ^ „'Pharma Bro' firm reaches $40M settlement in gouging case”. AP News. 8. 12. 2021. Архивирано из оригинала 9. 12. 2021. г. Приступљено 9. 12. 2021.
- ^ „Former Shkreli Co. Inks Deal Worth Up To $40M With FTC, AGs - Law360”. Law360. 7. 12. 2021. Архивирано из оригинала 9. 12. 2021. г. Приступљено 9. 12. 2021.
Спољашње везе
[уреди | уреди извор]- „Pyrimethamine”. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
