Рак грлића материце

Из Википедије, слободне енциклопедије
Рак грлића материце
Blausen 0221 CervicalDysplasia.png
Локација тумора и изглед малигних ћелија
Класификација и спољашњи ресурси
Специјалност Онкологија, Гинекологија
ICD-10 C53
ICD-9-CM 180
OMIM 603956
DiseasesDB 2278
MedlinePlus 000893
eMedicine med/324 radio/140
MeSH D002583

Рак грлића материце, карцином грлића материце, цервикални карцином је експанзивни (злоћудни) туморски процес ћелија грлића лоциран у доњем делу материце, који ако се правовремено не дијагностикује и лечи може бити смртоносан. Најчешћи облик овог тумора је карцином.

Са преко 1300 новооболелих и приближно 500 умрлих жена годишње, рак грлића материце је други водећи узрок оболевања и четврти јузрок умирања од рака међу женском популацијом Србије.

Болест је проузрокована одређеним типовима гениталног хуманог папиломавируса (ХПВ), који се углавном преноси сексуалним контактом. ХПВ је доста распрострањен и лако се шири. Док већина заражених жена ХПВ-ом оздрави у периоду од 6 до 24 месеци, а најчешће није знала за инфекцију, код других жена (због имунодефицијенције њиховог имунског систем) повећан је ризик да ХПВ доведе до појаве рака грлића материце.

Анатомија[уреди]

Врат материце (лат. cervix uteri) је њен доњи, цилиндрични део који се наставља на труп материце (лат. corpus uteri). Спољна страна цервикса (лат. exocervix), која штрчи у лумен вагине, као и сама материца обложена је вишеслојним плочастим епителом, док је унутрашња страна цервикса (лат. endocervix) обложена једнослојним цилиндричним епителом.[1]

Место, у којем вишеслојни плочасти епител егзоцервикса прелази у једнослојни цилиндрични епител ендоцервикса, носи назива сквамоколумнарна граница (СКГ). У зависности од тренутног хормонског статуса и животне доби, положај сквамоколумнарне границе се мења.[2] У хормонски неактивним периодима (детињство и постменопауза) СКГ налази се дубље у цервикалном каналу, док је у хормонски активним периодима (новорођеначки период живота, пубертет, генеративни период живота, трудноћа и код жена које узимају оралне хормонске контрацептиве) СКГ померена ниже, ван цервикалног канала.[2] Када је сквамоколумнарна граница померена ниже, једнослојни цилиндрични епител који је осетљивији, на утицај ниског пХ у вагини замењује се отпорнијим, метапластичне плочастим епителом. Зато се на егзоцервиксу могу уочити две сквамоколумнарне границе и зона преображаја:

  • Прва која је оригинална или примарна СКГ у којој једнослојни цилиндрични епител прелази у оригинални вишеслојни плочасти епител пре процеса метаплазије,
  • Друга или секундарна СКГ која је активна, и у којој једнослојни цилиндрични епител прелази у метаплазијом промењени плочасти епител.
  • Зона преображаја је подручје између примарне и секундарне сквамоколумнарна границе (или трансформатциона зона)).

Како је незрели метапластичне плочасти епител осетљив на деловање разних онкогених фактора цервикална интраепителна неоплазија (CIN) у највећем броју случајева почиње као жариште у зони преображаја.

Анатомске структуре унутрашњих женских гениталија и положај цервикса (грлића) у материци

Епидемиологија[уреди]

Дистрибуција цервикалног карцинома на 100,000 у 2004[3]
Глобална дистрибуција

Рак грлића материце трећи је по учесталости малигни тумор у свету и са више од пола милиона нових случајева годишње, чини 8,8 % свих случајева рака у жена. Већина случајева (око 80%) открива се у мање развијеним регионима света, где је просечна стандардизована стопа инциденције 17.7 на 100,000 жена, што је скоро двоструко више него у развијенијим регионима где она износи 9.1 на 100 000 жена.[4][5]

У складу са бројем оболелих жена највећи број смртних случајева од рака грлића материце дешава се у мање развијеним регионима, у којима је према узрасним-стандардизованим стопе смртности 2.8 пута виша (9.7 на 100,000) него у развијеним деловима света (2.7 на 100,000).[6]

Србија

Србија је 2002. године имала највећу инциденцију рака грлића материце (27,3 на 100.000) у Европи, у којој је инциденца 10,6 на 100.000 жена. Према последњим подацима Globocan-a, Србија је у првим деценијама 21. века на петом месту по инциденцији са 24,1 случаја на 100.000 жена), одмах иза Румуније, Македоније, Бугарске и Литваније.

После карцинома дојке, рак грлића материце је у Србији на другом месту свих новооткривених случајева канцера у жена. У Војводини он је заступљен у 7,2% а у централној Србији у 8,7% свих новооткривених случајева канцера у жена.

Морталитет

Бројни истраживањима утврђено је да су лимфни чворовии једини значајан независтан фактор општег преживљавања.[7]

  • Укупно 5-годишње преживљавање код пацијенткиња са негативним лимфним чворовима после радикалне хистеректомије и пелвичне лимфаденектомије је 90% .[8]
  • Пацијенткиње са позитивним лимфним чворовима мале карлице имају 5-годишње преживљавање 59,5 %, као и повећан ризик за рецидив у малој карлици и / или удаљени рецидив.[9]

Ризичне групе жена[уреди]

Жене које имају повишен ризик за настанак рака грлића материце су:[10]

Жене које су сексуалне активности започеле у раној младости (пре 16. године)
Жене са бројним сексуалним партнерима инфекцијуј

С обзиром да је ХПВ вирус толико распрострањен веома је тешко спречити ХПВ инфекцију, са бројним сексуалним партнерима јер су готово све одрасле особе имале ХПВ инфекцију некада у свом животу, осим уколико никада нису имале сексуалне односе или су имале сексуалне односе само са једном особом која такође није имала друге партнере у свом животу.

Жене које ступају у односе са мушкарцем који има ХПВ инфекцију

Код већине жена које су заражене ХПВ вирусом од сексуалних партнера, имуни систем ће у току 6-24 месеца створити антитела и савладати вирусну инфекцију. Међутим мали број жена ипак не успе да победи инфекцију и ове жене имају повећан ризик да касније у току живота оболе од рака на грлићу материце.

Употреба кондома веома је ефикасна заштита од других полних инфекција, али није толико сигурна заштита од ХПВ вируса. Објашњење за то је да се ХПВ може наћи и на кожи гениталија која није покривена кондомом, па се тако вирус може пренети сваким додиром коже са кожом.

Жене које у анамнези имају сексуално преносивих болести или гениталне брадавице
Пушачи или бивши пушачи.

Велики број студија је испитивао утицај пушења на настанак абнормалности у ћелијама грлића материце и њихово погоршавање до рака. Показано је да пушачи имају нешто више од два пута већи ризик за настанак рака грлића материце у поређењу са женама које никада нису пушиле.

Особе код којих постоји одсуство нормалног имуног одговора

Рак грлића материце неће се развити уколико нема дуготрајне ХПВ инфекције, јер се имуни систем већине особа, избори против ХПВ инфекције у року од 24 месеца. Било шта што слаби имуни систем, као што је хемиотерапија или ХИВ инфекција, трансплантација жене које су имале трансплантацију органа или које су из различитих разлога примале имуносупресиве, може одложити или спречити елиминацију ХПВ и повећати ризик за настанак рака грлића материце.

Дуготрајно узимање оралних контрацептива
Жене које су раније лечене због CIN 2 i CIN 3
Жене које не одлазе редовно на контролне гинеколошке и друге прегледе
Жене којима претходно није редовно рађен Папаниколау тест (ПАП тест)

Етиопатогеназа[уреди]

Цервикална интраепителна неоплазија (CIN)[уреди]

Рак грлића материце у свом развојном процесу пролази кроз низ промена цервикалног епитела које носе назив цервикалне интраепителне неоплазије (CIN). У прошлости за ове промене коришћен је назив дисплазија/карцином ин ситу. После увођења Бетезда (Bethesda) цитолошке класификације, CIN промене се сврставају у једну од група сквамозних интраепителних лезија (SIL).

У складу са хистолошким изменама у епителу и дебљине захваћеног епитела, цервикална интраепителна неоплазија разврстана је у градуса 1, 2 и 3 (CIN 1, CIN 2 и CIN3 ).

Упоредни систем класификације премалигних промена грлића материце

Дисплазија
Карцином ин ситу
CIN
Цервикалнаинтраепителна
неоплазија
SIL
Сквамознаинтраепителна
лезија
Последице Хистолошки налаз
Нормални изглед сквамозног епитела
грлића (цервикса) материце

Cervical intraepithelial neoplasia (1) normal squamous epithelium.jpg

Дисплазија лаког степена CIN 1 L-SIL (Low-grade SIL/SIL ниског степена)

Cervical intraepithelial neoplasia (2) koilocytosis.jpg

Дисплазија средњег степена CIN 2 H-SIL (High-grade SIL/SIL високог степена) Претходи већини инвазивних
форми планоцелуларног карцинома

Cervical intraepithelial neoplasia (3) CIN2.jpg

Дисплазија тешког степена CIN 3 H-SIL (High-grade SIL/SIL високог степена) Претходи већини инвазивних
форми планоцелуларног карцинома

Cervical intraepithelial neoplasia (4) CIN3.jpg

Карцином ин ситу CIN 3 H-SIL (High-grade SIL/SIL високог степена) Претходи већини инвазивних
форми планоцелуларног карцинома

Ca in situ, cervix.jpg

У малобројним популационим епидемиолошким студијама о цервикалним интраепителним неоплазијама (CIN 1—3), наводи се да су, за све степене дисплазије, стандардизоване стопе инциденције 195 на 100.000 жена а 38 на 100.000 за жене са најтежим обликом, CIN 3 (карциномом in situ).

Приказ прогресије хистолошких промена у грлићу материце за коју је код најтежих форми интраепителијална неоплазије у инвазивни карцином потребно је 3 до 10 година. У неких болесница овај латентни период је толико дуг да можда до инвазије, у току живота, неће ни доћи. Са друге стране, у неких болесница ток болести је веома брз и може бити мерен месецима

Хистопатолошка класификација малигних тумора грлића материце[уреди]

Светска здравствена организација дефинисала је три категорије епителијалних тумора грлића материце: сквамозне, гландуларне (аденокарцином) и остаке епителијалне туморе укључујући неуроендокрине туморе и недиферентован карцином.

Хистопатолошка класификација СЗО 2004 која се примењује за одређивање хистолошког типа малигних тумора грлића материце.[11]

Хистолошки тип Хистолошки подтип Варијанта подтипа Епидемиологија
Сквамоцелуларни карцином
  • кератинизујући
  • некератинизујући
  • папиларни
  • верукозни
  • кондиломатозни
  • сличан лимфоепителиому
  • сквамо-транзициони
70‒80% свих случајева,
Аденокарцином
  • муцинозни
  • ендометриоидни
  • светлих ћелија (Clearcell)
  • серозни
  • мезонефрични аденокарцином
  • 10‒15% свих случајева
Муцинозни
  • ендоцервикални
  • интестинални
  • карцином прстенастих ћелија
  • минималне девијације
  • вилогландуларни
Остали епителни тумори
  • аденосквамозни карцином
  • карцином стакластих ћелија
  • аденоид цистични
  • аденоид базални
  • неуроендокрини
  • недиферентовани
Неуроендокрини
  • карциноид
  • атипични карциноид
  • ситно-ћелијски карцином
  • неуроендокрини карцином великих ћелија
Остали епителни тумори
  • аденосквамозни карцином
  • карцином стакластих ћелија
  • аденоид цистични
  • аденоид базални
  • неуроендокрини
  • недиферентовани
  • Неуроендокрини
  • карциноид
  • атипични карциноид
  • ситно-ћелијски карцином
  • неуроендокрини карцином великих ћелија
Мезенхимни тумори и туморима слична стања
  • леиомиосарком
  • ендометриоидни
  • стромални сарком ниског степена
  • недиферентовани ендоцервикални карцином
  • ботриоидни сарком
  • остали мезенхимни тумори
Мешани епителијални и мезенхимни тумори
  • карциносарком
  • аденосарком
  • Wilmsov тумор
Меланоцитични тумори
  • Малигни меланом
Разни тумори
  • Тумори герминативних ћелија (Yolk sac tumor)
Лимфоидни и хематопоетски тумори
  • Малигни лимфом
  • Леукемија
Секундарни тумори

Етиологија[уреди]

Инфекција хуманим папиллома вирусом (ХПВ) сматра се доминантним фактором ризика и неопходним условом за настанак и развој рака грлића материце. Делови овог вируса (из фамилије паповавирида), откривен је у 99,7% случајева рака грлића материце.

До данас, идентификовано је више од 120 типова хуманих папилома вируса, од којих се око 40 типова преноси сексуалним путем и доводе до инфекције полних органа и аногениталне регије мушкараца и жена.

До сада је истражено да инфекција различитим типовима ХПВ не носи исти ризик за настанак малигне трансформације. Због тога су аногенитални типови ХПВ на основу своје специфичне удружености са појединим типовима лезија подељени у две групе тзв. „онкогеног ризика”:

Група вируса ниског онкогеног ризика

У ову групу спадају ХПВ типови 6, 11, 42, 43, 44. Они су најчешће повезани са бенигним променама као што су кондиломи који ретко малигно алтерирају.[12][13]

Група вируса високог онкогеног ризика

У ову грпу спадају ХПВ типови 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59. Најчешће присутни типови високог ризика ХПВ16 и/или ХПВ18 присутни су у 52% цитолошки детектованих CIN II лезија, 61% CIN III и 71—76% инвазивних карцинома. Како ХПВ тип 16 није специфичанон се може наћи у жена са CIN I и у жена са уредним Папаниколау тестом.[14]

Период инкубације вируса креће сеод неколико недеља до више месеци. Улазећи у слузокожу или кожу кроз микроабразије настале током полног односа, вирус највероватније прво инфицира или базалне ћелије или примитивне ћелије незрелог плочасто-слојевитог епитела, које личе на базалне ћелије.

Код већине жена инфицираних хуманим папилома вирусом, имуни систем ће у току 6-24 месеца створити антитела и савладати вирусну инфекцију. До спонтаног нестанка инфекције долази у око 85-90% случајева, што потврђује и ниска преваленца латентне инфекције ХПВ у жена старијих од 30 година (преваленца типова високог ризика у жена 30‒65 година креће се од 1,7% у Шпанији до 12,5% у Белгији).

Код малог броја жена инфекција перзистира (10‒15%) и то се углавном дешава када је она изазвана типовима ХПВ високог ризика. У 8% жена са позитивним налазом ХПВ високог ризика током четири године праћења појави CIN, док се код оних код којих нема инфекције ХПВ типовима високог ризика CIN јавља само у 0,05% случајева.

Ризик за прогресију ХПВ 16/18 инфекције до хистолошки јасног CIN 1, током године дана је 9,3%. Ризик за прогресију током истог периода у CIN2 је 5,8%, а у CIN3 3,5%.

Стадијуми у развоју рака грлића материце[уреди]

Стадијума у развоју малигних тумора и њихово одређивање помаже у планирању терапијских поступака, омогућава поређење резултата лечења и указује на могућу прогнозу.

Стадијум болести може се одредити клинички, хируршки и патолошки. Према препорукама Интернационалног удружења гинеколога и опстетричара (FIGO) одређивање стадијума карцинома грлића материце, заснива се на клиничкој евалуацији болести, пре отпочињања лечења. „Стадијум болести који се одреди на основу клиничког прегледа касније не подлеже променама, нити због додатних дијагностичких процедура, нити као последица лечења или прогресије болести.” У циљу постављања дијагнозе карцинома грлића и одређивања стадијума користе се: клиничке, цитолошке, хистопатолошке, радиолошке, лабораторијске и друге дијагностичке методе.

FIGO систем стадирања карцинома грлића материце, 2009[уреди]

Са налазима свих потребних прегледа, рак грлића материце се сврстава у један од стадијума болести одређених FIGO класификацијом, на следећи начин:

СТАДИЈУМ I

Карцином је стриктно ограничен на грлић (ширење на корпус не треба да буде узето у обзир)

Стадијум IА — Инвазивни карцином који се може дијагностиковати само микроскопски, са најдубљом инвазијом ≤ 5 mm и највећим ширењем ≤ 7 mm.
Стадијум IА1 — Измерена стромална инвазија од ≤ 3,0 mm у дубину и ширење ≤ 7,0 mm.
Стадијум IА2 — Измерена стромална инвазија од > 3,0 mm, а ≤ 5,0 mm, са ширењем не већим од > 7,0 mm.
Стадијум IБ — Клинички видљиве лезије ограничене на грлић материце или преклинички канцер већи од стадијума IА
Стадијум IБ1 — Клинички видљива лезија ≤ 4,0 cm у највећој димензији
Стадијум IБ2 — Клинички видљива лезија > 4,0 cm у највећој димензији
СТАДИЈУМ II

Карцином грлића који врши инвазију изван утеруса, али не на пелвични зид, нити на доњу трећину вагине.

Стадијум IIА — Без инвазије у параметријуме
Стадијум IIА1 — Клинички видљива лезија ≤ 4,0 cm у највећој димензији
Стадијум IIА2 — Клинички видљива лезија > 4 cm у највећој димензији
Стадијум IIБ — Са јасном инвазијом параметрија
СТАДИЈУМ III

Тумор се шири до пелвичног зида и/или захвата доњу трећину вагине и/или доводи до хидронефрозе или нефункционалног бубрега.

Стадијум IIIА — Тумор захвата доњу трећину вагине, без ширења на пелвични зид
Стадијум IIIБ — Ширење до пелвичног зида и/или хидронефроза или нефункционални бубрег
СТАДИЈУМ IV

Карцином се проширио изван мале карлице и захватио је (доказано биопсијом) мукозу бешике или ректума. Булозни едем, сам по себи, не дозвољава да се случај означи стадијумом IV

Стадијум IVА — Ширење тумора на околне органе
Стадијум IVБ — Ширење на удаљене органе

Клиничка слика[уреди]

Рак грлића материце развија се веома споро и у већини случајева потребно је 8 до 10 година да из фазе премалигне промене болест пређе у инвазивни карцином. Током тог времена, ни премалигне промене ни почетни карцином не дају никакве симптоме.

Када се рак грлића материце прошири, обично даје следеће симптоме:[15]

Крварење после полног односа

Вагинално крвављење је најчешћи симптом који се јавља код жена са узнапредовалим инвазивним карциномом грлића. Најчешће је то посткоитално крвављење, али се може појавити и као ирегуларно интерменструално или постменопаузно крвављење. Крвављења, која настају из туморских крвних судова могу некада бити тако јака и изненадна да су неопходне трансфузије како би се побољшало опште стање болеснице. Оваква крвављења настају после повреде новостворених туморских крвних судова, током односа, приликом прегледа, узимања узорка ткива за хистопатолошки преглед или спонтаним одвајањем некротичних туморских маса.

Уколико је присутно дуготрајно крварење слабијег интензитета, болесница се може жалити на слабост, малаксалост, поспаност или друге симптоме који су последица постхеморагијске анемије.

Упоран сукрвичав вагинални секрет

Овај секрет је изразито појачан и непријатног је мириса.

Бол у малој карлици, епигастријуму, леђима

Бол у малој карлици или хипогастријуму обично је последица некрозе тумора или удружене пелвичне инфламаторне болести. Неке болеснице могу се жалити на бол у лумбосакралној (леђној) или глутеалној (седалној) регији због захваћености илијачних или парааортних лимфних чворова са ширењем рака на лумбосакралне корене спиналних нерава или појаве бубрежне хидронефрозе.

Понекад епигастрични бол или бол у леђима могу бити последица метастаза рака у парааортне лимфне чворове.

Мокраћни или ректални симптоми

Хематурија и ректално крварење могу се појавити у каснијим стадијумима болести, као последица инвазије тумора у бешику или ректум.

Остали симптоми

Ако је болест узнапредовала, присутне су и остале одлике малигне болести:

  • губитак телесне тежине и апетита
  • општа слабост и малаксалост,
  • опстипација.
  • отежано или учестало мокрење,
  • оток у једној или обе ноге,
  • прелом костију.

Дијагноза[уреди]

Терапија[уреди]

Основне методе које се примењују у лечењу рака грлића материце су хирургија, радиотерапија и хемиотерапија. Могуће су различите комбинације ових метода, као и различити временски распоред њихове примене.

Која же се врсти лечења применити у конкретном случају одлучује се на основу стадијума болести, хистолошких особина тумора, година старости болеснице и њеног општег здравственог стања.

Коначну одлуку о врсти терапије доноси конзилијум (мултидисциплинарни тим) лекара у који треба да буду укључени: гинеколог-онколог, патолог, радиотерапеут, медикални онколог и радиодијагностичар.

Радиотерапија[уреди]

Радиотерапија рака грлића материце је примарна радикална зрачна терапија која се изводи применом спољашњег зрачења (које може бити транскутано и брахитерапије). Досадашња сазнања о усавршеним техникама зрачења, посебно оних заснованих на чешћој примени брахитерапије, говоре о побољшању у локалној контроли раста тумора односно смањењу стопе рецидива и продуженом преживљавању болесница.[16][17]

Хемиотерапија[уреди]

Хемиотерапија (хемотерапија) рака грлића материце је метода лечења која се заснива на употреби системских лекова који се преносе путем крвотока кроз цело тело, са циљем да се убију малигне ћелије. Иако се карцином грлића материце традиционално сматрао хемиорезистентном болешћу, нова сазнања указују да он испољава и хемиосензитивности. У том смислу примене хемиотерапије у узнапредовалим или рекурентним облицима карцинома грлића матетице још увек се испитује у све већем броју клиничких студија.

Хируршка терапија[уреди]

Аблативне техника Ексцизионе технике
  • Ласер вапоризација
  • Криотерапија
  • Хладна коагулација по Саму
  • Електрокаутеризација
  • Конизација скалпелом
  • Конизација ласером
  • Електоексцизаија омчицом
  • Хистеректомија (са обостраном аднесектомијом и пелвичне лимфаденектомијом и / или парааорталном лимфаденектомијом)

Превенција[уреди]

Рак грлића материце је болест која се може спречити, и нема оправдања за то што свакога дана у свету велики број жена умре од рака грлића материце. Собзиром да су принципи превенције, поступци раног дијагностиковања и начин лечења рака грлића материце добро познати, велика смртност је пре свега последица, недовољно јасна систематизација ових принципа, недодовољно успостављене контроле квалитета свих поступака неопходних у дијагностици и лечењу, због чега постоје јасне разлике у квалитету помоћи коју пружају поједини тимови и поједини центри. У том смислу да би била обезбеђена добра контрола болести, сви делови система укључених у тај процес морају функционисати истовремено и паралелно.

Види још[уреди]

Извори[уреди]

  1. Junquiera LC. Osnove histologije. 10. izd. Zagreb: Školska knjiga; 2005.
  2. 2,0 2,1 Šimunić V. Ginekologija. 2. izd. Zagreb: Naklada Ljevak; 2001.
  3. „WHO Disease and injury country estimates”. World Health Organization. 2009. Приступљено 11. 11. 2009. 
  4. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM.GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet].Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010.
  5. World Health Organization, Department of Reproductive Health and Research and Department of Chronic Diseases and Health Promotion. Comprehensive cervical cancer control: A guide to essential practice, WHO publications, 2006
  6. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM, eds. Globocan 2002. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide (IARC Cancer Bases No. 5. version 2.0), Lyon, IARCPress, 2004).
  7. Denschlag D, Gabriel B, Mueller-Lantzsch C, Tempfer C, Henne K, Gitsch G, Hasenburg A.Evaluation of patients after extraperitoneal lymph node dissection for cervical cancer. Gynecol Oncol. 2005;96:658-64.
  8. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet, 1997; 350: 535–40
  9. Pecorelli S, Beller U, Heintz PA, Benedet LJ, Creasman WT, Peterson F: The 25th FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynecologic Cancer. Int J Gynaecol Obstet, 2003; 83 (Suppl 1): 1-229.
  10. Denny, Lynette; Kuhn, Louise; De Souza, Michelle; Pollack, Amy E.; Dupree, William; Wright, Thomas C. (2005). "'Screen-and-Treat Approaches for Cervical Cancer Prevention in Low-Resource Settings". JAMA 294 (17): 2173. doi:10.1001/jama.294.17.2173. ISSN 0098-7484
  11. 2012, Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. International Agency for Research for Cancer; 2012.
  12. Park IU, Wojtal N, Silverberg MJ, Bauer HM, Hurley LB, Manos M. Cytology and Human Papilloma virus Co-Test Results Preceding Incident High-Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia. PLoS One. 2015;880:1–10.
  13. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L. Human papillomavirus genotype attribution ininvasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol2010;11:1048-56.
  14. Choi YJ, Park JS. Clinical significance of human papilloma virus genotyping. J Gynecol Oncol. 2016;27:e21.
  15. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener A. Herbert A, L von Karsa. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening (2nd ed.). Brussels, Luxembourg: European Community, Office for Official Publications of the European Communities, 2008.
  16. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet, 1997; 350:535.
  17. Stegman M, Louwen M, van der Velden J, ten Kate FJ, den Bakker MA, Burger CW et al. The incidence of parametrial involvement in select patients with early cervix xancer is too low to justify parametrectomy. Gynecol Oncol, 2007; 105: 475-80.

Литература[уреди]

Спољашње везе[уреди]

Star of life.svg     Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).