Пређи на садржај

Санфилипов синдром

С Википедије, слободне енциклопедије
Санфилипов синдром
Структура хепаран сулфата, једног од продуката који се ствара у ткивима особа са Санфилипеовим синдромом
СимптомиГлувоћа, интелектуална ретардација; деменција; губитак покретљивости
ПрогнозаЖивотни век је скраћен; већина пацијената преживљава све до тинејџерских година, мада неке могу преживети до својих 30-их
Фреквенција1 у 70.000[1]

Санфилипов синдром или мукополисахаридоза тип III је болест из групе рецесивно наслеђених метаболичких поремећаја, разградње и депоновања киселих глукозаминогликана у лизозомима, познатих и под називом мукополисахаридозе (МПС). Група ових болести узрокована је недостатком лизозомских ензима потребних за деградацију мукополисахарида или глукозаминогликана (ГАГ), због чега се мукополисахаридозе карактеришу таложењем мукополисахарида у организму и појавом патолошких промена у јетри, централном нервном систему и другим органима. До данас је познато једанаест различитих лизозомских ензимских аномалија, које узрокује 7 различитих и признатих фенотипова МПС. Сви типови мукополисахаридоза наслеђују се аутозомно рецесивно, осим Хантеровог синдрома, који је наслеђује рецесивно преко X хромозома.[2]

Санфилипов синдром настаје као резултат недостатка или одсуства 4 различита ензима који су неопходни за деградирање глукозаминогликана (ГАГ) хепаран сулфата. Сваки од недостатака ензима дефинише другачији подтип Санфилиповог синдрома, па разликујемо: тип IIIА (Санфилипо А), тип IIIБ (Санфилипо Б), тип IIIЦ (Санфилипо Ц) и тип IIIД (Санфилипо Д). Z[3][4][5][6]

Прогноза синдрома за болеснике је лоша. Ток је прогресиван, смрт настаје у спастичкој квадриплегији у другој деценији живота. Лечењеје за сада симптоматско. У следећој трудноћи мајкама које су родиле дете оболело од МПС III препоручје се пренатална дијагностика — ензимска анализа из култивисаних хорионских ресица постељице.

Ову мукополисахаридозу, која се сматра најчешћом од наведених генетских поремећаја, са инциденцом 1 случај на 70.000 новорођенчади, први је описао 1963. године на Годишњем састанку америчког педијатријског друштва, амерички педијатар Силвестер Санфилипе (по коме је и сидром добио назив).[7][8]

Историја

[уреди | уреди извор]

Године 1961. др Харис је први описао клиничке манифестације мукополисахаридозе код девојчице са хепатоспленомегалијом, нормалним изгледом скелета и излучивањем мокраћом великих количина хепаран сулфата.

Године 1962. и 1963. Санфилипо са сарадницима описао је посебан облик болести код осморо деце са знацима менталне ретардације и високим нивоом хепаран сулфата. Овај синдром мукополисахаридозе тип III, који је описао Санфилипо њему у част, сада носи његово име.

Године 1974. године, Аутио и сарадници користе термин „гарголе” да опишу карактеристични изглед лица детета са знацима аспартил-гликозаминурије.

Епидемиологија

[уреди | уреди извор]
Учесталост на глобалном нивоу

Nelson Ј. је 1997. године пријавио учесталост Санфилиповог синдрома у Северној Ирској, која је износила 1 случај на 280.000 живорођених (0,36 случаја на 100.000 живорођених).[9]

Poorthuis и сар, су 1999. године у Холандији, инциденцу за све поремећаје изазване муцополисахаридозом у Холандији која је износила 4,5 случајева на 100.000 живорођених.[10] У оквиру ове инциденције, на мукополисахаридозу III односило се 47% свих случајева мукополисахаридоза, са преваленцом од 1,89 случаја на 100 000 живорођених. У овој студији, мукополисахаридоза IIIА је имала преваленцу у моменту рођења од 1,16 случајева на 100.000 новорођенчади.

Meikle PJ. и сарадници аутори 1999. године навели су преваленцију мукополисахаридозе IIIА од 1 у 114.000 живорођених и преваленцију мукополисахаридозе IIIБ као 1 у 211.000 живорођених.[11] Мукополисахаридоза IIIС и мукополисахаридоза IIIД су се јављале знатно ређе са преваленцом, 1 у 1.407.000 рођених и 1 на 1.056.000 живорођених.

Преваленца мукополисахаридозе III у 1999. по Meikle-у и сарадницима
Тип Санфилиповог синдрома Приближна инциденца Проценат Година почетка
A 1 у 100.000 [11] 60% 1,5-4
B 1 у 200.000 [11] 30% 1-4
C 1 у 1.500,000 [11] 4% 3-7
D 1 у 1.000.000 [11] 6% 2-6

У регистру који је саставила МПС Аустралија 2000. године, навела је инциденцу 1 случај на 66.000 живорођених за све подтипове Санфилиповог синдрома. У оквиру ове комбиноване статистике, инциденца пријављена за сваки подтип мукополисахаридозе III је била једнака преваленцији коју је 1999. године навела Meikle PJ.

Морталитет / Морбидитет

Санфилипов синдром карактерише погоршање и клиничка прогресије са неповољном прогнозом. Временом, пацијенти развијају дегенерацију ЦНС која напредује до стања вегетације.

Смрт се обично јавља пре 20 година, првенствено због кардиопулмонарне инсуфицијенције изазване опструкцијом дисајних путева и/или плућне инфекције.

Тип IIIА је најтежи подтип — у коме већина пацијената умре током тинејџерских година.

Раса

Мукополисахаридоза не показује расне разлике.

Пол

Сви подтипови мукополисахаридозе III су наследне аутозомно рецесивне болести у Менделовом облику. Генетске мутације се налазе у аутозомима, а не у полним хромозомима — стога, Санфилиппов синдром подједнако погађа мушкарце и жене.[12]

Старост

Деца са Санфилиппо синдромом су рођена без клиничких карактеристика метаболичког поремећаја. У првим годинама живота јавља се агресивна понашања, са израженом хиперактивношћу и деструктивним тенденцијама. Соматске знаци, као што су: благи органомегалија, без замагљивања рожњаче и ортопедске абнормалности, могу бити присутни. Неуролошка дегенерација обично почиње код деце старије од 6 година (понекад чак и млађе). Смрт се најчешће не догађа до пубертета.

Патогенеза

[уреди | уреди извор]

Клиничке карактеристике Санфилипоg синдрома, укључујући и значајне промене у ЦНС (мозгу и кичменој мождини), резултат су прогресивне лизозомске акумулације ГАГ - хепаран сулфата.[13]

Како су четири ензима укључена у различите подтипове Санфилиповог синдрома, на доњој табели приказана су четири ензимске варијанте Санфилиповог синдрома, према типу ензима:

'
Тип Ознака Ензимски дефицит Акумулирајући супстрат
тип III А Sanfilippo A — ОМIМ 25 2900 хепаран сулфат сулфатаза, [14] хепаран сулфат
тип III B Sanfilippo B — ОМIМ 25 2920 Н-ацетил-алфа-Д-глукозаминидаза (НАГ,[15] хепаран сулфат
тип III C Sanfilippo C — ОМIМ 25 2930 ацетил-СоA-алфа-ацетилглукозаминид трансфераза хепаран сулфат
тип III D Sanfilippo D — ОМIМ 25 2940 N-ацетилглукозаминид-6-сулфатаза хепаран сулфат

Као резултат различитих недостатака ензима, долази до повећаног излучивања хепаран сулфата у мокраћи у пацијената са мукополисахаридозом типа III — Санфилиповог синдрома.

Посебна варијанта или тип Санфилиповог синдрома не може се одредити само на основу клиничких карактеристика, и зато се прецизна идентификација специфичног облика Санфилиповог синдрома заснива искључиво на ензимским тестовима.

Клиничка слика

[уреди | уреди извор]

Valstar M. J. и сар. (2010), у ретроспективној студији описали су клиничке карактеристика 92 пацијента са МПС IIIА, укључујући 32 жива и 60 умрлих појединца. Како су утврђене широке фенотипске варијабилности, пацијенти се могу поделити у 3 главне групе: тешки, средњи и атенуирани фенотип.[16]

Они са озбиљним фенотипом постали су потпуно зависни од персоналних асистената и инвалидских колица у тинејџерским годинама, док су они са средњим фенотипом имали спорију регресију способности и могли су да живе самостално и у одраслом добу. Они са отежаном формом достигли су много веће развојне нивое и могли су да постигну одређени ново говора и ходање, и дуже живе до одраслог доба. Међу читавом групом, већина је имала нормалан развој у првој години живота, са појавом клиничких симптома у просеку од 2,5 године.

Симптоми болести укључују: кашњење у развоју, одложен развој говора и проблеме у понашању. Проблеми понашања укључивали су немир, трептање трепавице, који су се отежано смањивале с временом како је напредовало неуролошко погоршање. Остали симптоми укључују проблеме са спавањем и слухом, повремене инфекције горњих дисајних путева, дијареју и епилепсију.

Просечна старост болесника у моменту смрти износила је 18 година, најчешће због пнеумоније.

Дијагноза

[уреди | уреди извор]
Физикални преглед

Клиничким прегледом се уочавају: велика глава са грубим цртама лица, деформације скелета и хепатоспленомегалија (увећање јетре и слезине). Ментална ретардација: IQ-48.[7]

Сликовне методе

На рендгенском снимку скелета потврђена је дијагноза - мултипла епифизална дизостоза (Dysostosis epifisealis multiplex).

Генетика

Кариотип: 46, XY. Испитивањем ензимске активности не може це прецизно дефинисати здрав хетерозигот. Велики број мутација на различитим локусима и велика генска хетерогеност мукополисахаридоза отежава молекуларну дијагностику.

Генетика Санфилиповог синдрома (MPS III)
Тип MPS III тип ген ензим хромозомски регион
MPS-III A (Sanfilippo A) SGSH хепаран сулфамидаза 17q25.3
MPS-III B (Sanfilippo B) NAGLU алфа-N-ацетилглукозаминидаза 17q21.2
MPS-III C (Sanfilippo С) HGSNAT ацетил-SoA-алфа-N-ацетилглукозаминид-N-трансфераза 8p11.21
MPS-III D (Sanfilippo D) GNS N-ацетилглукозаминид-6-сулфат сулфатаза 12q14.3
Лабораторија

Клиничка сумња на мукополисахаридозу индиковала је метаболички скрининг из јутарње мокраће, а позитиван тест Толуидин плаво указао је на повећану екскрецију мукополисахарида.

Даљу лабораторијску дијагностику чине анализе уринарних глукозаминогликана (квантитативним или електрофоретским фракцијама) и потврда специфичног ензимског дефицита у леукоцитима периферне крви.[17]

Дефицит хепаран сулфамидазе дефинитивно поставља дијагнозу Санфилиповог синдрома тип IIIА (МПСIII).

Терапија

[уреди | уреди извор]

Иако постоји ензимска терапија која значајно продужава живот болеснику, она не утиче на промене у централном нервном систему.

Тренутно је у фази истраживања, терапије заснована на директном апликовању лека у мозак, који може да утиче на редукцију промена и у централном нервном систему. Међутим докази су ограничени, с обзиром да постоји јако мало рандомизираних клиничких студија и података у медицинској литератури. У поређењу с плацебом, доказано је да је лечење идурсулфазом особа са мукополисахаридозом довело до одређених побољшања хода и до смањења излучивања абнормалних мукополисахарида у мокраћи. Такође за сада није пронађен доказ доступан у литератури који би показивао да тај поступак смањује компликације болести везане уз квалитет живота и смртност.[18]

Прогноза

[уреди | уреди извор]

Санфилипов синдром је прогресиван поремећај са врло лошом прогнозом због тешке дегенерације централног нервног система са прогресијом до вегетативног стања.

Већина пацијената не живи дуже од 20 година, а смрт првенствено настаје као последица респираторних компликација.

Види још

[уреди | уреди извор]

Референце

[уреди | уреди извор]
  1. ^ „Mucopolysaccharidoses Fact Sheet”. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 15. 11. 2017. Приступљено 25. 5. 2018. 
  2. ^ Germaine L, Defendi (18. 4. 2023). „Background, Hunter Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type II)”. emedicine.medscape.com. Приступљено 16. 6. 2018. 
  3. ^ hang WM, Shi HP, Meng Y, Li BT, Qiu ZQ, Liu JT (јун 2008). „[Postnatal and prenatal diagnosis of mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome)]”. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 46 (6): 407—10. .
  4. ^ Fan, X.; Tkachyova, I.; Sinha, A.; Rigat, B.; Mahuran, D. (2011). „Characterization of the biosynthesis, processing and kinetic mechanism of action of the enzyme deficient in mucopolysaccharidosis IIIC”. PLOS ONE. 6 (9): e24951. Bibcode:2011PLoSO...624951F. PMC 3177862 Слободан приступ. PMID 21957468. doi:10.1371/journal.pone.0024951 Слободан приступ. 
  5. ^ Ouesleti, S.; Brunel, V.; Ben Turkia, H.; Dranguet, H.; Miled, A.; Miladi, N.; Ben Dridi, M. F.; Lavoinne, A.; Saugier-Veber, P.; Bekri, S. (2011). „Molecular characterization of MPS IIIA, MPS IIIB and MPS IIIC in Tunisian patients”. Clin Chim Acta. 412 (23–24): 2326—31. PMID 21910976. doi:10.1016/j.cca.2011.08.032. 
  6. ^ Valstar, M. J.; Neijs, S.; Bruggenwirth, H. T.; Olmer, R.; Ruijter, G. J.; Wevers, R. A.; Van Diggelen, O. P.; Poorthuis, B. J.; Halley, D. J.; Wijburg, F. A. (децембар 2010). „Mucopolysaccharidosis type IIIA: Clinical spectrum and genotype-phenotype correlations”. Ann Neurol. 68 (6): 876—87. PMID 21061399. S2CID 205342620. doi:10.1002/ana.22092. .
  7. ^ а б Germaine L Defendi, Sanfilippo Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type III) Меdscape
  8. ^ Sanfilippo, S. J.; Podosin, R.; Langer, L. O., Jr.; Good, R. A. (1963). „Mental retardation associated with acid mucopolysacchariduria (heparitin sulfate type)”. J. Pediat. 63 (4): 837—838. doi:10.1016/S0022-3476(63)80279-6. , .
  9. ^ Nelson, J. (децембар 1997). „Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland.”. Hum Genet. 101 (3): 355—8. PMID 9439667. S2CID 23099247. doi:10.1007/s004390050641. .
  10. ^ Poorthuis, B. J.; Wevers RA; Kleijer, W. J.; et al. (1999). „The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands.”. Human Genetics. 105 (1–2): 151—6. PMID 10480370. doi:10.1007/s004399900075.  Hum Genet. 1999 Jul-Aug..
  11. ^ а б в г д Meikle, Peter J.; Hopwood, J. J.; Clague, A. E.; Carey, W. F. (1999). „Prevalence of Lysosomal Storage Disorders”. JAMA. 281 (3): 249—254. PMID 9918480. S2CID 14297661. doi:10.1001/jama.281.3.249. 
  12. ^ Blanch, L.; Weber, B.; Guo, X. H.; Scott, H. S.; Hopwood, J. J. (мај 1997). „Molecular defects in Sanfilippo syndrome type A.”. Hum Mol Genet. 6 (5): 787—91. PMID 9158154. doi:10.1093/hmg/6.5.787. .
  13. ^ Vitry, S.; Ausseil, J.; Hocquemiller, M.; Bigou, S.; Dos Santos Coura, R.; Heard, J. M. (мај 2009). „Enhanced degradation of synaptophysin by the proteasome in mucopolysaccharidosis type IIIB.”. Mol Cell Neurosci. 41 (1): 8—18. PMID 19386237. S2CID 36425235. doi:10.1016/j.mcn.2009.01.001. .
  14. ^ Jakobkiewicz-Banecka J, Gabig-Ciminska M, Kloska A, Malinowska M, Piotrowska E, Banecka-Majkutewicz Z; et al. (јун 2016). „Glycosaminoglycans and mucopolysaccharidosis type III”. Front Biosci (Landmark Ed). 21 (7): 1393—409. PMID 27100513. doi:10.2741/4463. .
  15. ^ Ohmi, Kazuhiro; Kudo, Lili C.; Ryazantsev, Sergey; Zhao, Hui-Zhi; Karsten, Stanislav L.; Neufeld, Elizabeth F. (2009). „Sanfilippo syndrome type B, a lysosomal storage disease, is also a tauopathy.”. Proc Natl Acad Sci U S A. 106 (20): 8332—8337. Bibcode:2009PNAS..106.8332O. PMC 2677546 Слободан приступ. PMID 19416848. doi:10.1073/pnas.0903223106 Слободан приступ.  2009 May 5.
  16. ^ Valstar, M. J., Neijs, S., Bruggenwirth, H. T., Olmer, R., Ruijter, G. J., Wevers, R. A., van Diggelen, O. P., Poorthuis, B. J., Halley, D. J., Wijburg, F. A (2010). „Mucopolysaccharidosis type IIIA: clinical spectrum and genotype-phenotype correlations.”. Ann. Neurol. 68 (6): 876—887. PMID 21061399. doi:10.1002/ana.22092. 
  17. ^ de Jong, J.G., Wevers, R.A., Laarakkers, C., Poorthuis, B.J. (1989). „Dimethylmethylene blue-based spectrophotometry of glycosaminoglycans in untreated urine: A rapid screening procedure for mucopolysaccharidoses.”. Clin Chem. 35 (7): 1472—7. PMID 2503262. doi:10.1093/clinchem/35.7.1472. 
  18. ^ Da Silva, E. M.; Strufaldi, M. W.; Andriolo, R. B.; Silva, L. A. (2016). „Liječenje mukopolisaharidoze tipa II (Hunterov sindrom) nadoknadom enzima s pomoću idursulfaze”. The Cochrane Database of Systematic Reviews. cochrane.org, 4. фебруара 2016. 2016 (2): CD008185. PMC 7173756 Слободан приступ. PMID 26845288. doi:10.1002/14651858.CD008185.pub4. Приступљено 18. 6. 2018. 

Спољашње везе

[уреди | уреди извор]
Класификација
Спољашњи ресурси
Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Санфилипов_синдром&oldid=30579440”