Санфилипов синдром

Из Википедије, слободне енциклопедије
Иди на навигацију Иди на претрагу
Санфилипов синдром
Heparan sulfate.png
Структура хепаран сулфата, једног од продуката који се ствара у ткивима особа са Санфилипеовим синдромом
Специјалностиендокринологија
СимптомиГлувоћа, интелектуална ретардација; деменција; губитак покретљивости
ПрогнозаЖивотни век је скраћен; већина пацијената преживљава све до тинејџерских година, мада неке могу преживети до својих 30-их
Фреквенција1 у 70.000[1]

Санфилипов синдром или мукополисахаридоза тип III је болест из групе рецесивно наслеђених метаболичких поремећаја, разградње и депоновања киселих глукозаминогликана у лизозомима, познатих и под називом мукополисахаридозе (МПС). Група ових болести узрокована је недостатком лизозомских ензима потребних за деградацију мукополисахарида или глукозаминогликана (ГАГ), због чега се мукополисахаридозе карактеришу таложењем мукополисахарида у организму и појавом патолошких промена у јетри, централном нервном систему и другим органима. До данас је познато једанаест различитих лизозомских ензимских аномалија, које узрокује 7 различитих и признатих фенотипова МПС. Сви типови мукополисахаридоза наслеђују се аутозомно рецесивно, осим Хантеровог синдрома, који је наслеђује рецесивно преко X хромозома.[2]

Санфилипов синдром настаје као резултат недостатка или одсуства 4 различита ензима који су неопходни за деградирање глукозаминогликана (ГАГ) хепаран сулфата. Сваки од недостатака ензима дефинише другачији подтип Санфилиповог синдрома, па разликујемо: тип IIIА (Санфилипо А), тип IIIБ (Санфилипо Б), тип IIIЦ (Санфилипо Ц) и тип IIIД (Санфилипо Д).Z[3][4][5][6]

Прогноза синдрома за болеснике је лоша. Ток је прогресиван, смрт настаје у спастичкој квадриплегији у другој деценији живота. Лечењеје за сада симптоматско. У следећој трудноћи мајкама које су родиле дете оболело од МПС III препоручје се пренатална дијагностика — ензимска анализа из култивисаних хорионских ресица постељице.

Ову мукополисахаридозу, која се сматра најчешћом од маведних генетских поремећаја, са инциденцом 1 случај на 70.000 новорођенчади, први је описао 1963. године на Годишњем састанку америчког педијатријског друштва, амерички педијатар Силвестер Санфилипе (по коме је и сидром добио назив).[7][8]

Историја[уреди]

Године 1961. др Харис је први описао клиничке манифестације мукополисахаридозе код девојчице са хепатоспленомегалијом, нормалним изгледом скелета и излучивањем мокраћом великих количина хепаран сулфата.

Године 1962. и 1963. Санфилипо са сарадницима описао је посебан облик болести код осморо деце са знацима менталне ретардације и високим нивоом хепаран сулфата. Овај синдром мукополисахаридозе тип III, који је описао Санфилипо њему у част, сада носи његово име.

Године 1974. године, Аутио и сарадници користе термин „гарголе” да опишу карактеристични изглед лица детета са знацима аспартил-гликозаминурије.

Епидемиологија[уреди]

Учесталост на глобалном нивоу

Nelson Ј. је 1997. године пријавио учесталост Санфилиповог синдрома у Северној Ирској, која је износила 1 случај на 280.000 живорођених (0,36 случаја на 100.000 живорођених).[9]

Poorthuis и сар, су 1999. године у Холандији, инциденцу за све поремећаје изазване муцополисахаридозом у Холандији која је износила 4,5 случајева на 100.000 живорођених.[10] У оквиру ове инциденције, на мукополисахаридозу III односило се 47% свих случајева мукополисахаридоза, са преваленцом од 1,89 случаја на 100 000 живорођених. У овој студији, мукополисахаридоза IIIА је имала преваленцу у моменту рођења од 1,16 случајева на 100.000 новорођенчади.

Meikle PJ. и сарадници аутори 1999. године навели су преваленцију мукополисахаридозе IIIА од 1 у 114.000 живорођених и преваленцију мукополисахаридозе IIIБ као 1 у 211.000 живорођених.[11] Мукополисахаридоза IIIС и мукополисахаридоза IIIД су се јављале знатно ређе са преваленцом, 1 у 1.407.000 рођених и 1 на 1.056.000 живорођених.

Преваленца мукополисахаридозе III у 1999. по Meikle-у и сарадницима
Тип Санфилиповог синдрома Приближна инциденца Проценат Година почетка
A 1 у 100.000 [11] 60% 1,5-4
B 1 у 200.000 [11] 30% 1-4
C 1 у 1.500,000 [11] 4% 3-7
D 1 у 1.000.000 [11] 6% 2-6

У регистру који је саставила МПС Аустралија 2000. године, навела је инциденцу 1 случај на 66.000 живорођених за све подтипове Санфилиповог синдрома. У оквиру ове комбиноване статистике, инциденца пријављена за сваки подтип мукополисахаридозе III је била једнака преваленцији коју је 1999. године навела Meikle PJ.

Морталитет / Морбидитет

Санфилипов синдром карактерише погоршање и клиничка прогресије са неповољном прогнозом. Временом, пацијенти развијају дегенерацију ЦНС која напредује до стања вегетације.

Смрт се обично јавља пре 20 година, првенствено због кардиопулмонарне инсуфицијенције изазване опструкцијом дисајних путева и/или плућне инфекције.

Тип IIIА је најтежи подтип — у коме већина пацијената умре током тинејџерских година.

Раса

Мукополисахаридоза не показује расне разлике.

Пол

Сви подтипови мукополисахаридозе III су наследне аутозомно рецесивне болести у Менделовом облику. Генетске мутације се налазе у аутозомима, а не у полним хромозомима — стога, Санфилиппов синдром подједнако погађа мушкарце и жене.[12]

Старост

Деца са Санфилиппо синдромом су рођена без клиничких карактеристика метаболичког поремећаја. У првим годинама живота јавља се агресивна понашања, са израженом хиперактивношћу и деструктивним тенденцијама. Соматске знаци, као што су: благи органомегалија, без замагљивања рожњаче и ортопедске абнормалности, могу бити присутни. Неуролошка дегенерација обично почиње код деце старије од 6 година (понекад чак и млађе). Смрт се најчешће не догађа до пубертета.

Патогенеза[уреди]

Клиничке карактеристике Санфилипоg синдрома, укључујући и значајне промене у ЦНС (мозгу и кичменој мождини), резултат су прогресивне лизозомске акумулације ГАГ - хепаран сулфата.[13]

Како су четири ензима укључена у различите подтипове Санфилиповог синдрома, на доњој табели приказана су четири ензимске варијанте Санфилиповог синдрома, према типу ензима:

'
Тип Ознака Ензимски дефицит Акумулирајући супстрат
тип III А Sanfilippo A — ОМIМ 25 2900 хепаран сулфат сулфатаза, [14] хепаран сулфат
тип III B Sanfilippo B — ОМIМ 25 2920 Н-ацетил-алфа-Д-глукозаминидаза (НАГ,[15] хепаран сулфат
тип III C Sanfilippo C — ОМIМ 25 2930 ацетил-СоA-алфа-ацетилглукозаминид трансфераза хепаран сулфат
тип III D Sanfilippo D — ОМIМ 25 2940 N-ацетилглукозаминид-6-сулфатаза хепаран сулфат

Као резултат различитих недостатака ензима, долази до повећаног излучивања хепаран сулфата у мокраћи у пацијената са мукополисахаридозом типа III — Санфилиповог синдрома.

Посебна варијанта или тип Санфилиповог синдрома не може се одредити само на основу клиничких карактеристика, и зато се прецизна идентификација специфичног облика Санфилиповог синдрома заснива искључиво на ензимским тестовима.

Клиничка слика[уреди]

Valstar M. J. и сар. (2010), у ретроспективној студији описали су клиничке карактеристика 92 пацијента са МПС IIIА, укључујући 32 жива и 60 умрла појединца. Како су утврђене широкае фенотипске варијабилност, пацијенти се могу подиелити у 3 главне групе: тешки, средњи и атенуирани фенотип.[16]

Они са озбиљним фенотипом постали су потпуно зависни од персоналниј асистената и инвалидских колица у тинејџерским годинама, док су они са средњим фенотипом имали спорију регресију способности и могли су да живе самостално и у одраслом добу. Они са отеженом формом достигли су много веће развојне нивое и могли су да постигну одређени ново говора и ходање, и дуже живе до одраслог доба. Међу читавом групом, већина је имала нормалан развој у првој години живота, са појавом клиничких симптома у просеку од 2,5 године.

Симптоми болести укључују: кашњење у развоју, одгожен развоја говора и проблеме у понашању. Проблеми понашања укључивали су немир, трептање трепавице, који су се отежано смањивале с временом како су напредовало неуролошко погоршање. Остали симптоми укључују проблеме са спавањем и слухом, повремене инфекције горњих дисајних путева, дијареју и епилепсију.

Просечна старост болесника у моменту смрти износила је 18 година, најчешће због пнеумоније.

Дијагноза[уреди]

Физикални преглед

Клиничким прегледом се уочавају: велика глава са грубим цртама лица, деформације скелета и хепатоспленомегалија (увећање јетре и слезине). Ментална ретардација: IQ-48.

Сликовне методе

На рендгенском снимку скелета потврђена је дијагноза - мултипла епифизална дизостоза (Dysostosis epifisealis multiplex).

Генетика

Кариотип: 46, XY. Испитивањем ензимске активности не може це прецизно дефинисати здрав хетерозигот. Велики број мутација на различитим локусима и велика генска хетерогеност мукополисахаридоза отежава молекуларну дијагностику.

Генетика Санфилиповог синдрома (MPS III)
Тип MPS III тип ген ензим хромозомски регион
MPS-III A (Sanfilippo A) SGSH хепаран сулфамидаза 17q25.3
MPS-III B (Sanfilippo B) NAGLU алфа-N-ацетилглукозаминидаза 17q21.2
MPS-III C (Sanfilippo С) HGSNAT ацетил-SoA-алфа-N-ацетилглукозаминид-N-трансфераза 8p11.21
MPS-III D (Sanfilippo D) GNS N-ацетилглукозаминид-6-сулфат сулфатаза 12q14.3
Лабораторија

Клиничка сумња на мукополисахаридозу индиковала је метаболички скрининг из јутарње мокраће, а позитиван тест Толуидин плаво указао је на повећану екскрецију мукополисахарида.

Даљу лабораторијску дијагностику чине анализе уринарних глукозаминогликана (квантитативним или електрофоретским фракцијама) и потврда специфичног ензимског дефицита у леукоцитима периферне крви.[17]

Дефицит хепаран сулфамидазе дефинитивно поставља дијагнозу Санфилиповог синдрома тип IIIА (МПСIII).

Терапија[уреди]

Иако постоји ензимска терапија која значајно прдужава живот болеснику, она не утиче на промене у централном нервном систему.

Тренутно је у фази истраживања, терапије заснована на директном апликовању лека у мозак, који може да утиче на редукцију промена и у централном нервном систему. Међутим докази су ограничени, с обзиром да постоји јако мало рандомизираних клиничких студија и података у медицинској литератури. У поређењу с плацебомом, докназано је да је лечење идурсулфазом особа са мукополисахаридозом довело до одређених побољшања хода и до смањења излучивања абнормалних мукополисахарида у мокраћи. Такође за сада није пронађен доказ доступан у литератури који би показивао да тај поступак смањује компликације болести везане уз квалитет живота и смртност.[18]

Прогноза[уреди]

Санфилипов синдром је прогресиван поремећај са врло лошом прогнозом због тешке дегенерације централног нервног система са прогресијом до вегетативног стања.

Већина пацијената не живи дуже од 20 година, а смрт првенствено настаје као последица респираторних компликација.

Видети још[уреди]

Извори[уреди]

  1. ^ „Mucopolysaccharidoses Fact Sheet”. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 15. 11. 2017. Приступљено 25. 5. 2018. 
  2. ^ Germaine L, Defendi. „Background, Hunter Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type II)”. emedicine.medscape.com. Приступљено 16. 6. 2018. 
  3. ^ hang WM, Shi HP, Meng Y, Li BT, Qiu ZQ, Liu JT. [Postnatal and prenatal diagnosis of mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome)]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2008 Jun. 46(6):407-10.
  4. ^ Fan X, Tkachyova I, Sinha A, Rigat B, Mahuran D. Characterization of the biosynthesis, processing and kinetic mechanism of action of the enzyme deficient in mucopolysaccharidosis IIIC. PLoS One. 2011. 6(9):e24951. [Medline]. [Full Text].
  5. ^ Ouesleti S, Brunel V, Ben Turkia H, Dranguet H, Miled A, Miladi N, et al. Molecular characterization of MPS IIIA, MPS IIIB and MPS IIIC in Tunisian patients. Clin Chim Acta. 2011 Nov 20. 412(23-24):2326-31.
  6. ^ Valstar MJ, Neijs S, Bruggenwirth HT, Olmer R, Ruijter GJ, Wevers RA, et al. Mucopolysaccharidosis type IIIA: clinical spectrum and genotype-phenotype correlations. Ann Neurol. 2010 Dec. 68(6):876-87.
  7. ^ Germaine L Defendi, Sanfilippo Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type III) Меdscape
  8. ^ Sanfilippo, S. J.; Podosin, R.; Langer, L. O., Jr.; Good, R. A. : Mental retardation associated with acid mucopolysacchariduria (heparitin sulfate type). J. Pediat. 63: 837-838, 1963.
  9. ^ Nelson J. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland. Hum Genet. 1997 Dec. 101(3):355-8.
  10. ^ Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. Hum Genet. 1999 Jul-Aug. 105(1-2):151-6.
  11. 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF (January 1999). Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 281 (3): 249–54. doi:10.1001/jama.281.3.249. PMID 9918480.
  12. ^ Blanch L, Weber B, Guo XH, et al. Molecular defects in Sanfilippo syndrome type A. Hum Mol Genet. 1997 May. 6(5):787-91.
  13. ^ Vitry S, Ausseil J, Hocquemiller M, Bigou S, Dos Santos Coura R, Heard JM. Enhanced degradation of synaptophysin by the proteasome in mucopolysaccharidosis type IIIB. Mol Cell Neurosci. 2009 May. 41(1):8-18.
  14. ^ Jakobkiewicz-Banecka J, Gabig-Ciminska M, Kloska A, Malinowska M, Piotrowska E, Banecka-Majkutewicz Z, et al. Glycosaminoglycans and mucopolysaccharidosis type III. Front Biosci (Landmark Ed). 2016 Jun 1. 21:1393-409.
  15. ^ Ohmi K, Kudo LC, Ryazantsev S, Zhao HZ, Karsten SL, Neufeld EF. Sanfilippo syndrome type B, a lysosomal storage disease, is also a tauopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 5.
  16. ^ Valstar, M. J., Neijs, S., Bruggenwirth, H. T., Olmer, R., Ruijter, G. J., Wevers, R. A., van Diggelen, O. P., Poorthuis, B. J., Halley, D. J., Wijburg, F. A. Mucopolysaccharidosis type IIIA: clinical spectrum and genotype-phenotype correlations. Ann. Neurol. 68: 876-887, 2010. [PubMed: 21061399] [Full Text]
  17. ^ de Jong, J.G., Wevers, R.A., Laarakkers, C., Poorthuis, B.J. (1989) Dimethylmethylene blue-based spectrophotometry of glycosaminoglycans in untreated urine: A rapid screening procedure for mucopolysaccharidoses. Clin Chem, 35(7): 1472-7
  18. ^ „Liječenje mukopolisaharidoze tipa II (Hunterov sindrom) nadoknadom enzima s pomoću idursulfaze”. cochrane.org, 4. фебруара 2016. Приступљено 18. 6. 2018. 

Спољашње везе[уреди]

Класификација
Спољашњи ресурси
Star of life.svgМолимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).