Potencijalne terapije multiple skleroze

Из Википедије, слободне енциклопедије

Tretmani u istraživanju možda mogu da poboljšaju funkciju, omanje napade, ili ograniče progresiju bolesti. Mnogi tretmani već u kliničkim istraživanjima obuhvataju lekove koji se koriste za druge bolesti ili medikacije koje nisu bile specifično dizajnirane za MS. U toku su takođe ispitivanja usresređena na kombinacije lekova koji se već koriste za multiplu sklerozu. Najzad, sprovodi se veliki broj osnovnih istraživanja kojima je cilj poboljšanje razumevanja bolesti, i koja u budućnosti možda mogu pomoći u nalaženju novih tretmana.

Lekovi koji modifikuju tok bolesti u II i III fazi kliničkih ispitivanja[уреди]

Ovi lekovi su namenjeni menjanju kliničkog toka bolesti i ne odnose se na lečenje simptoma ili oporavak od recidiva. U toku je više od dvanaest kliničkih ispitivanja koja testiraju potencijalne terapije. Dodatni novi tretmani se razvijaju i testiraju na životinjskim modelima.

Faza III[уреди]

Programi III faze ispitivanja sastoje se od studija na velikim grupama pacijenata (300 do 3.000 ili više). Njihov cilj je da služe kao definitivna procena efikasnosti i bezbednosti testiranog leka. To je poslednja faza razvoja lekova pred podnošenje zahteva kod odgovarajuće regulatorne agencije (npr. Evropske medicinske agencije (EMEA) za Evropsku uniju, FDA u SAD, Agencija za terapeutska dobra (TGA) za Australiju, itd.) da bi se dobila dozvola za prodaju. Tretman u studijama MS III faze obično traje 2 godine po pacijentu.

  • BG00012 (oralni estar fumarata koji razvija Biogen; anticipiran brend: Panaclar®). Istraživanja faze II su završena[5] i nedavno se prešlo se u fazu III.[6]
  • Kladribin (Cladribine®) (koji razvija Merck Serono sa anticipiranim brendom: Movectro®) je antineoplastik jedinjenje sa imunosupresivnim efektima. Ovaj lek se trenutno koristi kao intravenozna infuzija u tretmanu leukemije vlasastih ćelija (leukemijski reticuloendotheliosis). Kladribin oralna verzija je u fazi III.[7] Ispitivanje faze III je završeno 2009 godine; glavni objektiv, 58% relativna redukcija u godišnjem nivou recidiva u odnosu na placebo, je postignut[8]. Formalni zahtev je podnesen kod Evropske EMEA sredinom 2009. Januara 2010, istraživači su objavili u NEJM značajne rezultate o upotrebi kladribina u reduciranju relapsa multiple skleroze.[9] Očekuje se da će lek izaći na tržište 2011 za upotrebu kod pacijenata sa multiplom sklerozom.[10],[11]
  • Fingolimod (koji razvija Novartis) je modulator sfingozin-1-fosfat receptora za oralnu upotrebu. 2006 pozitivni rezultati su objavljeni za klinička ispitivanja faze II za sprečavanje relapsa multiple skleroze, sa redukcijom relapsa od 50% u poređenju sa placebom. Potencijalni problemi sa sigurnosnim profilom su obuhvatali smanjene broja otkucaja srca nakon doziranja.[13] U januaru 2010, rezultati objavljeni u NEJM za ispitivanje faze III u kome je učestvovalo više od 1000 pacijenata su pokazali značajnu redukciju stope relapsa u poređenju sa interferon terapijom.[14],[15]
  • Lakvinimod (Laquinimod®) (koga razvoju Teva i Active Biotech) je imunomodulatorna supstanca razvijena kao oralno dostupni bolest modifikujući tretman multiple skleroze. U studiji faze II, oralni lakvinimod u dozama od 0.3 mg dnevno je dobro tolerisan i efektivan je u suzbijanju razvoja aktivnih lezija kod relapsa multiple skleroze.[16]. U toku 2009 FDA je odobrila ubrzani status.[17]
  • Rituksimab, brend Rituxan® i MabThera®, je anti-CD20 monoklonalno antitelo koje je ranije korišćeno protiv carcinoma. Pokazano da umanjuje štetne lezije za 91%, i relaps za 58%[18]. Ovaj lek je specifičan po tome što dejstvuje na B ćelije umesto T ćelija, koje bi trebalo da igraju glavnu ulogu u MS. Ovakav način dejstva ovog leka podstiče istraživače da dovedu u pitanje tradicionalni model MS napada.[19]. Usled nepovoljnog profila nuspojava i postojanja boljih anti-CD20 lekova[20], dalja ispitivanja Rituksimaba su bila ograničena samo na primarni progresivni MS, za koji trenutno ne postoji tretman. Nažalost, od aprila 2008, Rituxan izgleda da je bio neuspešan u prvom ispitivanju faze 3 u PPMS, što dovodi u sumnju njegovu budućnost u MS terapiji.[21]

Faza II[уреди]

Studije faze II se izvode na grupama pacijenata srednje-veličine (20 do 300). One su dizajnirane s namerom utvrđivanja da li lek deluje na određenu bolest, kao i da nastavak ranije sprovedene bezbednosne procene na zdravim volonterima. Tretman u MS studijama faze II traje 4–12 meseca što je obično kraće nego studije faze III.

  • ATL1102 (koga razvijaju Teva i Antisense Therapeutics) je antismisleni inhibitor druge generacije integrina CD49d, podjedinice VLA-4 (veoma kasan antigen -4). Rezultati faze IIa su objavljeni.
  • CDP323 (koga razvijaju UCB S.A. i Biogen) je jedinjenje za oralnu upotrebu koje deluje protiv α4-integrina, drugim rečima ima isti mehanizam akcije kao natalizumab. Istraživanja faze II su počela 2007 godine.[22]
  • Daklizumab (brend Zenapax®; koga razvijaju Biogen i PDL) je anti-IL2 monoklonalno antitelo i imunosupresant koji se koristi za prevenciju odbacivanja nakon organ transplantacije. Rezultati dva istraživanja faze II su objavljena 2007 godine.[23][24] Očekuje se da će studije faze III uskoro početi.
  • Estradiol i estrogen receptori (ER): Za oba je bilo pokazano da su antiinflamatorni i neuroprotektivni kod variateta modela neuroloških bolesti i sad se zna da oni isto rade u prisustvu inflamacije[25][26]
  • Ibudilast: Ispitivanja faze II su pokazala da ibudilast ne redukuje stopu lezija, ili da sprečava njihovo pretvaranje u crne rupe. Ta ispitivanja su klasifikovala njegovu akciju kao klasu III dokaza odlaganja aktivnosti bolesti. [27]
  • Inozin: Inozin je jedinjenje za koje su interesantni preliminarni rezultati pokazani u fazama I i II kliničkih ispitivanja.[28][29] Dva različita mehanizma akcije su bila predložena. Prvo, on proizvodi mokraćnu kiselinu nakon konzumiranja,[30] koja je prirodni antioksidant[31]; drugo, bilo je pokazano da indukuje obnavljanje veza aksona kod laboratorijskih životinja sa moždanim udarom,[32] ili povredama kičmene moždine [33]. Međutim on može prouzrokovati zdravstvene probleme u dugotrajnim tretmanima[34], prvenstveno kamenje na bubrezima[35].
  • Tovaxin® je vakcina protiv T-ćelija, koja se u ovom slučaju sastoji od oslabljenih autoreaktivnih T ćelija. Razvila ju je kompanija Opexa Therapeutics, (ranije poznata kao PharmaFrontiers). Ispitivanja faze IIb su završena septembra 2008[36], failing its primary target though in March 2008 was still performing good[37].
  • Ocrelizumab®, je antiCD20 humanizovano monoklonalno antitelo, čiji mehanizam akcije ima za cilj B-ćelije, poput rituksimaba, je trenutno u fazi II [38].
  • Ofatumumab®, je antiCD20 monoklonalno antitelo, takođe u fazi II za MS, i fazi III za druge autoimune bolesti.[20]
  • Transplantacija stem ćelija Utvrđeno je da je ovaj postupak izvodljiv u studijama faza I/II kod 21 pacijenata sa relapsno remitirajućim oblikom multiple skleroze koji nisu bili responzivni na interferon beta. Ona se sastoji of prikupljanja dela pacijentovih sopstvenih perifernih krvnih stem ćelija, davanja hemoterapije malog intenziteta da bi se eliminisali auto-reaktivni limfociti, i nakon toga reinfuzije stem ćelija.[39] Ranije studije na MSu sekundarno-progresivnog stupnja nisu bile uspele da pokažu reverziju neuroloških simptoma.
  • BAF312, Novartisov BAF312 je modulator sfingozin-1-fosfat receptora za oralnu upotrebu koji je sredinom 2009 bio u studijama faze II. "Rezervno jedinjenje za fingolimod, BAF 312" je u studijama faze II[40]. On se testira prvi put na ljudima sa multiplom sklerozom. Ovo ispitivanje faze III obuhvata 275 pacijenata širom sveta. Ishod ovog ispitivanja će ustanoviti optimalni režim BAF312 doziranja kod pacijenata ugroženih multiplom sklerozom, što će biti korišćeno u daljim istraživanjima. Da bi se odredile "optimalne doze", učesnici u grupi I će biti randomno izabrani da uzimaju bilo placebo, ili BAF312 u dozama od 0.5 mg/dan, 2 mg/dan, ili 10 mg/dan, i oni će biti redovno kontrolisani da bi se merila i utvrdila efektivnost, tolerancija i bezbednost doziranja. BAF312 dejstvuje na limfocite i inhibira njihovu migraciju na lokaciju inflamacije. BAF312, mada je informacija o tome izuzetno ograničena, može biti veoma sličan fingolimodu: Fingolimod (rINN, kod-imenovan FTY720) je novi imunosupresantski lek koji uzrokuje limfopeniju putem sprečavanja izlaska limfocita iz limfnih čvorova, koji je dobro napredovao u ispitivanjima faze III. BAF312 je možda selektivniji na posebnim sfingozin-1-fosfat receptorima (njih 8) koje modulira.[41]

Faza I i životinjski modeli[уреди]

Kandidati lekova u fazi I i medikamenti korišćeni u životinjskim modelima mogu formirati ogromnu listu. Ovde su samo neki od njih sa specijalnim interesom opisani.

  • GIFT15 je tretman koji potiskuje imunski sistem, i koji je bio uspešno korišćen u tretmanu miševa. Imunski sistem napada centralni nervni sistem kod pacijenata sa multiplom sklerozom. Specifično "granulocit-makrofaga kolonija–stimulišući faktor (GM-CSF) i interleukin-15 (IL-15) fusokin (GIFT15) izvršava imunu supresiju putem aberantnog signaliziranja kroz IL-15 receptor na limfo-mijeloidnim ćelijama. Pokazano je da eks vivo GIFT15 tretman mišjih splenocita generiše supresivne regulatorne ćelije B ćelijske ontogeneze (u daljem tekstu zvane GIFT15 Breg ćelije)."[42][43][44]

Ostala istraživanja i mogući tretmani[уреди]

  • Antimikrobni agenti protiv Chlamydophila pneumoniae: MS pacijenti su skloniji ka posedovanju detektabilnih nivoa Chlamydophila pneumoniae DNK u njihovom cerebrospinalnoj tečnosti, u poređenju sa drugim pacijentima sa neurološkim bolestima; međutim ti nalazi su nedovoljni da bi se ustanovio etiološki odnos.[47] Anekdotski izveštaji o upotrebi antimikrobnih agenata protiv Chlamydophila pneumoniae su povoljni, ali some jedno duplo-slepo placebo-kontrolisano ispitivanje je bilo objavljeno, u kome je broj studiranih pacijenata bio suviše mali (četiri u svakom delu ispitivanja) da bi se dostigla statistička signifikantnost u primarnoj meri ishoda (zapremina gadolinijum-pojačanih lezija, kao što su viđene na MRT).[48]
  • Antioksidanti, su dostupni kao suplementi. Oni imaju sposobnost umanjivanja permeabilnosti krvno-moždane barijere.[49] Vezano s tim, za MS pacijente je poznato da imaju niske nivoe mokraćne kiseline, koja je prirodni antioksidant,[50] i bilo je primećeno da povišenje nivoa mokraćne kiseline zaštićuje protiv destrukcije krvno-moždane barijere (putem vezivanja peroksinitrita).[51] Postoji korelacija između peroksinitrit koncentracije i degeneracije aksona, i njegovo odstranjene može zaštiti neurone od daljeg oštećenja. Antioksidanti mogu odstraniti i druge reaktivne molekule kiseonika[52].
  • Za Bilirubin je nađeno da ima imunomodulatorne osobine, pored već poznatih antioksidantskih osobina, i on je mogući budući tretman[53].
  • Upotreba lekova za supresiju mijelin-reaktivnih efektor-memorijskih T ćelija putem blokiranja napon-kontrolisanih Kv1.3 kanala u tim ćelijama.[54][55][56][57][58]
  • Ciklofosfamid (brend Revimmune®): U studiji sprovedenoj 2006 godine ciklofosfamid je davan pacijentima sa umereno ozbiljnom RR-MS u toku četiri dana. Oni su ranije bezuspešno pokušali odobrene medikacije. Ti pacijenti su praćeni u toku dve godine. Oni su pokazali stabilizaciju bolesti i poboljšanu funkcionalnost.[59]. Kasnije, otvorena studija sprovedena 2007 godine je ustanovila da je Revimmunel® ekvivalentan sa Mitoxantrone®[60], i 2008 evidencija je sakupljena da on može preokrenuti nesposobnost[61]. Pregled različitih studija koje istražuju njegov efekat ne podržava njegovu upotrebu kod progresivnih varijanti.[62]
  • BCG vakcina: Rutinska, živa, oslabljena vakcina protiv tuberkuloze, je značajno umanjila vraćanje simptoma kod pacijenata multiple skleroze.[65] Frekvencija novog povećanja lezija detektovanih putem Gd-pojačanog MRT je bila smanjena za više od pola kod 12 pacijenata, upoređujući šestomesečni progres u post-BCG fazi eksperimenta. Postojanost na naknadnim MR snimcima je umanjena od 18 do 1 lezije, i evolucija crnih rupa je smanjena od 28 do 6 lezija.[66] Konvencionalno objašnjenje takve zaštite je da paraziti (uključujući bakterije) moduliraju senzitivnost imunskog sistema. Izgleda da je BCG bezbedan tretman za multiplu sklerozu[65][67].
  • Niska doza naltreksona je isto poznata kao LDN. Naltreksone, čist antagonist opijata, koji je FDA licencirala za tretman alkoholne i opijatne zavisnosti, se trenutno studira u niskim dozama za MS pacijente. Mala, kratkotrajna klinička studija[68] sa MS pacijentima je nedavno sprovedena na univerzitetu Kalifornije, u San Francusku. Oktobra 2007 podaci su prezentirani na Evropskom Kongresu za MS u Pragu, u pogledu bezbednosnih nalaza pilot studije niske doze naltrekson kod pacijenata od multiple skleroze od strane neuroloških istraživača u Milanu, Italija.[69] Međutim, uverljivi rezultati of LDN efikasnosti u MS tretmanu nisu objavljeni. LDN je trenutno dostupan MS pacijentima u SAD putem recepata za neodobrenu indikaciju.
  • Minociklin: je antibiotik za koji je pokazano da ima efekat na kliničke i MRK ishode i serum imune molekule kod MS pacijenata u toku 24-mesečnog otvorenog minociklin tretmana. Uprkos umereno visokoj pretretman relaps stopi kod pacijenata u studiji pre tretmana, relapsi se nisu javljali između meseci 6 i 24. Jedini pacijenat sa gadolinijum-pojačanim lezijama na MRK između 12 i 24 meseci je bio na polovini-doze minociklina. Klinički i MRK ishodi ove studije su podržani sistemskim imunološkim promenama i pozivaju na dalja istraživanja minociklina u MS.[70][71][72]
  • Piksantron (BBR2778) je analog mitoksantrona koji ne ispoljava toksične efekte na srčano tkivo. Ona dva leka su jednako potentna u životinjskim modelima MS; međutim rezultati ljudskih ispitivanja nisu objavljeni 2007.[73]
  • Prolaktin: 2007 godine je objavljeno da hormon prolaktin može da ublaži efekte demijelinizacije u životinjskim modelima MS.[74] Ovaj efekat of prolaktina može biti razlog zašto trudnoća teži da umanji efekte multiple skleroze kod žena.[75]
  • Statini: Za ovu familiju holesterol-snižavajućih lekova, je bilo pokazano da imaju antiinflamatorne efekte u životinjskim modelima MS.[76] Međutim nema evidencije da su statini koristan tretman kod MS pacijenata, i postoji zabrinutost da ako se ikad pokaže da su efektivni, potrebne visoke doze mogu sprečiti dugotrajnu upotrebu usled potencijala za oštećenje jetre i mišićnu atrofiju.
  • Testosteron je bio studiran zbog njegovog potencijalno korisnog dejstva kod muškaraca sa multiplom sklerozom, ali su rezultati preliminarni.[77]
  • Vitamin D: studija is 2004 godine je ustanovila da žene koje su koristile vitamin D suplemente su bile 40% manje sklone da razviju MS nego žene koje nisu uzimale suplemente. Međutim, ta studija ne daje dovoljno podataka da bi se zaključilo da vitamin D ima blagotvorni uticaj na MS koja je već nastupila. Dodatno, iz tih rezultata nije moguće napraviti razliku izmeću korisnih efekata vitamina D, i onih proizvedenih multivitaminskim suplementima uključujući vitamin E i raznim B vitaminima, koji takođe mogu imati proaktivni efekat.[78]

Kombinacija odobrenih lekova[уреди]

  • Mitoxantrone® & Copaxone®: Nedavna studija u Velikoj Britaniji je proizvela interesantne rezultate za upotrebu kombinacije mitoksantrona i kopaksona. U jednoj otvorenoj studiji sa 27 pacijenata sa RRMS, rezultati sugeriraju brzu i održivu supresiju relapsa. Trogodišnja kontrolisana studija sa 60 pacijenata je započeta u 10 centara širom UK.[80]. U jednoj drugoj kliničkoj studiji, glatimer acetat (Copaxone®) je bio kombinovan sa Mitoxantrone® na takav način da je svaki tretman mitoksantrona sleđen sa GA tretmanom. To je proizvelo obećavajuće rezultate dva puta, na konzistentan način[81][82].
  • Tysabri® & Copaxone® Za ovu kombinaciju je nađeno da je bezbedna i dobro tolerisana posle šest meseci[83].
  • Avonex® & Inosine®: Avoneks (interferon beta-1a) je kombinovan sa inozinom. Dostupni podaci sugerišu da je ova kombinacija bezbedna i dobro tolerisana, mada sa nekim nepoželjnim efektima[84]. There is doubt whether Inosine could be used in long-term treatment[85].
  • Avonex® & Atorvastatin®: Avoneks je takođe bio kombinovan sa atorvastatinom u kliničkim ispitivanjima i pokazano je da je bezbedan u tim uslovima[86], mada se za visoke doze statina očekuje da proizvedu probleme sa jetrom i mišićnu atrofiju u toku dužeg vremenskog perioda [87]. Other clinical trials have found problems combining IFN beta with Atorvastatin[88]
  • Cyclophosphamide® & Beta-interferon® je bio testiran na IFN-beta ne reagujućim pacijentima. Rezultati su pozitivni i dalje studije su u toku[89].
  • Mitoxantrone® & beta-interferon®: Ova kombinacije je bila efektivna u nekim slučajevima, i neuspešna u drugim [90]
  • Avonex® & Copaxone®: Trenutno u fazi III, sa objavljenim dobrim rezultatima.[91]
  • Copaxone & Minocycline. Dobri rezultati[92]
  • Interferon beta 1a & Tysabri®: Opasno ali efektivno[93]. Povezano sa PML, ili je značajno da je sam natalizumab isto povezan sa njim.

Tabelarni pregled kombinacija koje su bile ispitane:

-------

Interferon beta-1a

Betaseron (beta-1b)

Kopakson

Mitoksantron

Tisabri

Interferon beta-1a

------

------

------

------

------

Betaseron

Ne

------

------

------

------

Kopakson

Da

Ne

------

------

------

Mitoksantron

Ne

Ne

Da

------

------

Tisabri

Da (vezano sa PML)

Ne

Da

Ne

------

Atorvastatin

Da

Ne

Ne

Ne

------

Ciklofosfamid

Ne

Ne

Ne

Ne

Ne

Inozin

Da

Ne

Ne

Ne

Ne

Istrage za progresivne varijante[уреди]

Progresivne varijante su se pokazale da su teže za tretiranje nego RRMS. Obo je status istraživanja progresivnih varijanti.

Primarno progresivne[уреди]

Ova varijanta nema trenutno odobrenih tretmana. Neki mogući tretmani su bili objavljeni, kao što su puls terapija metilprednisolonom[94] ili riluzol[95], i redukcija spasticiteta je prijavljena u jednoj italijanskoj pilot studiji sa niskim dozama naltreksona[69], ali još uvek nema nečeg ubedljivog.

Sekundarni progresivne i progresivno-relapsirajuće[уреди]

Jedino je mitoksantron bio odobren, ali većina lekova koji su bili u pripremi je bila ili će biti ispitana na ovoj grupi indikacija. Od septembra 2008 dirukotid (duruconide®) je na ubrzanom programu za odobrenje za SPMS indikaciju.

Literatura[уреди]

  1. ^ Information from GenZyme on its clinical trial for Alemtuzumab
  2. ^ clinicaltrial.gov Phase III Alemtuzumab Study 1. Retrieved on 25 November 2007.
  3. ^ clinicaltrial.gov Phase III Alemtuzumab Study 2. Retrieved on 25 November 2007.
  4. ^ Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, et al. (October 2008). „Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis“. N Engl J Med. 359 (17): 1786–801. DOI:10.1056/NEJMoa0802670. PMID 18946064. 
  5. ^ Kappos L, Miller DH, MacManus DG, et al. (2006). „BG00012, a novel fumarate is effective in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis“. Mult Scler. 12 (Suppl 1): S85. 
  6. ^ „Efficacy and Safety of BG00012 in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis.“. ClinicalTrials.gov (2007-09-1) Приступљено 12. 11. 2007.. 
  7. ^ clinicaltrial.gov „CLARITY Study“. 
  8. ^ „Merck Serono's Phase III multiple sclerosis trial meets endpoint“. 
  9. ^ Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. (February 2010). „A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis“. N. Engl. J. Med. 362 (5): 416–26. DOI:10.1056/NEJMoa0902533. PMID 20089960. 
  10. ^ „Merck KGaA Submits Application For Cladribine Tablets As Multiple Sclerosis Therapy In Europe“. 
  11. ^ „Hope for MS pill after cladribine and fingolimod trials“. BBC News. 20-January-2010. 
  12. ^ Dirucotide fails phase III trials
  13. ^ Kappos L, Antel J, Comi G, et al. (2006). „Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis“. N. Engl. J. Med. 355 (11): 1124–40. DOI:10.1056/NEJMoa052643. PMID 16971719. 
  14. ^ Cohen J, et al., NEJM 2010
  15. ^ Information on the phase III trial for fingolimod
  16. ^ Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O, Nederman T (2005). „Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS“. Neurology 64 (6): 987–91. DOI:10.1212/01.WNL.0000154520.48391.69. PMID 15781813. 
  17. ^ Laquinimod granted FDA fast track
  18. ^ MS therapy shows promise in test, By Thomas H. Maugh II, Los Angeles Times Staff Writer [1]
  19. ^ Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. (February 2008). „B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis“. N Engl J Med. 358 (7): 676–88. DOI:10.1056/NEJMoa0706383. PMID 18272891. 
  20. ^ а б Castillo J, Milani C, Mendez-Allwood D. Ofatumumab, a second-generation anti-CD20 monoclonal antibody, for the treatment of lymphoproliferative and autoimmune disorders. PMID 19335277
  21. ^ „Genentech: Newsroom: Press Releases: News Release April 14, 2008“. Genentech. 14. 04. 2008. Приступљено 14. 04. 2008.. 
  22. ^ clinicaltrial.gov CDP323 Phase II Study. Retrieved on 25 November 2007.
  23. ^ Montalban X, Wynn D, Kaufman M et al. Preliminary CHOICE results. ECTRIMS 2007
  24. ^ Rose JW, Burns JB, Bjorklund J, Klein J, Watt HE, Carlson NG (2007). „Daclizumab phase II trial in relapsing and remitting multiple sclerosis: MRI and clinical results“. Neurology 69 (8): 785–9. DOI:10.1212/01.wnl.0000267662.41734.1f. PMID 17709711. 
  25. ^ Tiwari-Woodruff S, Morales LB, Lee R, Voskuhl RR (2007). Differential neuroprotective and antiinflammatory effects of estrogen receptor (ER){alpha} and ER{beta} ligand treatment. DOI:10.1073/pnas.0703783104. PMID 17785421. 
  26. ^ Palaszynski KM, Liu H, Loo KK, Voskuhl RR (April 2004). „Estriol treatment ameliorates disease in males with experimental autoimmune encephalomyelitis: implications for multiple sclerosis“. J Neuroimmunol. 149 (1-2): 84–9. DOI:10.1016/j.jneuroim.2003.12.015. PMID 15020068. 
  27. ^ Ibudilast in relapsing-remitting multiple sclerosi... [Neurology. 2010] - PubMed - NCBI
  28. ^ „Treatment of Multiple Sclerosis Using Over the Counter Inosine“. ClinicalTrials.gov. 16. 3. 2006. Приступљено 10. 05. 2006.. 
  29. ^ Toncev G (October 2006). „Therapeutic value of serum uric acid levels increasing in the treatment of multiple sclerosis“. Vojnosanit Pregl 63 (10): 879–82. PMID 17121380. 
  30. ^ Koch M, De Keyser J (2006). „Uric acid in multiple sclerosis“. Neurol. Res. 28 (3): 316–9. DOI:10.1179/016164106X98215. PMID 16687059. 
  31. ^ Rentzos M, Nikolaou C, Anagnostouli M, et al. (2006). „Serum uric acid and multiple sclerosis“. Clinical neurology and neurosurgery 108 (6): 527–31. DOI:10.1016/j.clineuro.2005.08.004. PMID 16202511. 
  32. ^ Chen, Peng; David E. Goldberg, Bryan Kolb, Marc Lanser, and Larry I. Benowitz (June 25 2002). „Inosine induces axonal rewiring and improves behavioral outcome after stroke“. PNAS 99 (13): 9031–9036. DOI:10.1073/pnas.132076299. PMC 124418. PMID 12084941 Приступљено 10. 05. 2006.. 
  33. ^ Liu F, You SW, Yao LP, et al. (2006). „Secondary degeneration reduced by inosine after spinal cord injury in rats“. Spinal Cord 44 (7): 421–6. DOI:10.1038/sj.sc.3101878. PMID 16317421. 
  34. ^ McNaughton L, Dalton B, Tarr J (1999). „Inosine supplementation has no effect on aerobic or anaerobic cycling performance“. International journal of sport nutrition 9 (4): 333–44. PMID 10660865. 
  35. ^ Markowitz CE, Spitsin S, Zimmerman V, Jacobs D, Udupa JK, Hooper DC, Koprowski H. The Treatment of Multiple Sclerosis with Inosine PMID 19425822
  36. ^ Opexa shares lose most of value on study data
  37. ^ Opexa Therapeutics Announces Completion Of Mid Study Descriptive Analysis On Phase IIb Trial Of Tovaxin
  38. ^ Hutas G (November 2008). „Ocrelizumab, a humanized monoclonal antibody against CD20 for inflammatory disorders and B-cell malignancies“. Curr Opin Investig Drugs 9 (11): 1206–15. PMID 18951300. 
  39. ^ Burt RK et al. (2009). „Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study“. Lancet Neurol 8 (3): 244–53. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70017-1. PMID 19186105. 
  40. ^ multiple sclerosis and the pharmaceutical industry/Medicines in development for MS: [2]
  41. ^ )WO/2008/000419) S1P RECEPTOR MODULATORS FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS: [3]
  42. ^ „McGill/JGH researchers successfully reverse multiple sclerosis in animals New immune-suppressing treatment forces the disease into remission in mice“. McGill University. 11. 8. 2009. Приступљено 12. 08. 2009.. 
  43. ^ „Multiple Sclerosis Successfully Reversed In Mice: New Immune-suppressing Treatment Forces The Disease Into Remission“. Science Daily. 12. 8. 2009.. 
  44. ^ {{cite journal | author =Moutih Rafei, Jeremy Hsieh, Simone Zehntner, MengYang Li, Kathy Forner, Elena Birman, Marie-Noëlle Boivin, Yoon Kow Young, Claude Perreault, Jacques Galipeau. | date = 9. 8. 2009. | title =A granulocyte-macrophage colony–stimulating factor and interleukin-15 fusokine induces a regulatory B cell population with immune suppressive properties. | journal =Nature Medicine | publisher =Nature Medicine | doi =10.1038/nm.2003 | url =http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/abs/nm.2003.html | accessdate = 12. 08. 2009. | volume =15 | pages = 1038 }
  45. ^ Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, Malagoni AM, Tacconi G, Dall'Ara S, Bartolomei I, Salvi F. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. PMID 19060024
  46. ^ Zamboni P. et al.: Rationale and preliminary results of endovascular treatment of multiple sclerosis, the liberation procedure [4]
  47. ^ Bagos PG, Nikolopoulos G, Ioannidis A (2006). „Chlamydia pneumoniae infection and the risk of multiple sclerosis: a meta-analysis“. Mult Scler. 12 (4): 397–411. DOI:10.1191/1352458506ms1291oa. PMID 16900753. 
  48. ^ Sriram S, Yao SY, Stratton C, Moses H, Narayana PA, Wolinsky JS (2005). „Pilot study to examine the effect of antibiotic therapy on MRI outcomes in RRMS“. J. Neurol. Sci. 234 (1-2): 87–91. DOI:10.1016/j.jns.2005.03.042. PMID 15935383. 
  49. ^ Oztaş B, Kiliç S, Dural E, Ispir T (November 2001). „Influence of antioxidants on the blood-brain barrier permeability during epileptic seizures“. J Neurosci Res. 66 (4): 674–8. DOI:10.1002/jnr.10023. PMID 11746387. 
  50. ^ „Uric Acid In Multiple Sclerosis“. 01/02/2006. Archived from the original on 07. 05. 2005. Приступљено 10. 05. 2006.. 
  51. ^ Kean RB, Spitsin SV, Mikheeva T, Scott GS, Hooper DC (1. 12. 2000.). „The peroxynitrite scavenger uric acid prevents inflammatory cell invasion into the central nervous system in experimental allergic encephalomyelitis through maintenance of blood-central nervous system barrier integrity“. J Immunol. 165 (11): 6511–8. PMID 11086092. 
  52. ^ Schreibelt G, van Horssen J, van Rossum S, Dijkstra CD, Drukarch B, de Vries HE (2007). „Therapeutic potential and biological role of endogenous antioxidant enzymes in multiple sclerosis pathology“. Brain Research Reviews 56 (2): 322. DOI:10.1016/j.brainresrev.2007.07.005. PMID 17761296. 
  53. ^ Liu Y, Li P, Lu J, et al. (August 2008). „Bilirubin possesses powerful immunomodulatory activity and suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis“. J Immunol. 181 (3): 1887–97. PMID 18641326. 
  54. ^ Beeton C, Wulff H, Barbaria J, Clot-Faybesse O, Pennington M, Bernard D, Cahalan MD, Chandy KG, Béraud E. (2001). Selective blockade of T lymphocyte K(+) channels ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis, a model for multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 98, 13942-13947, PMID: 11717451>
  55. ^ Wulff H, Calabresi PA, Allie R, Yun S, Pennington M, Beeton C, Chandy KG. (2003). The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS. J Clin Invest. 111, 1703-1713, PMID 12782673>
  56. ^ Vennekamp J, Wulff H, Beeton C, Calabresi PA, Grissmer S, Hänsel W, Chandy KG. (2004). Kv1.3-blocking 5-phenylalkoxypsoralens: a new class of immunomodulators. Kv1.3-blocking 5-phenylalkoxypsoralens: a new class of immunomodulators. Mol Pharmacol. 65, 1364-1374, PMID: 15155830>
  57. ^ Rus H, Pardo CA, Hu L, Darrah E, Cudrici C, Niculescu T, Niculescu F, Mullen KM, Allie R, Guo L, Wulff H, Beeton C, Judge SI, Kerr DA, Knaus HG, Chandy KG, Calabresi PA. (2005). The voltage-gated potassium channel Kv1.3 is highly expressed on inflammatory infiltrates in multiple sclerosis brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 11094-11099, PMID 16043714>
  58. ^ Matheu MP, Beeton C, Garcia A, Chi V, Rangaraju S, Safrina O, Monaghan K, Uemura MI, Li D, Pal S, de la Maza LM, Monuki E, Flügel A, Pennington MW, Parker I, Chandy KG, Cahalan MD. (2008). Imaging of effector memory T cells during a delayed-type hypersensitivity reaction and suppression by Kv1.3 channel block. Immunity. 29, 602-614, PMID: 18835197>
  59. ^ Gladstone DE, Zamkoff KW, Krupp L, et al. (2006). „High-dose cyclophosphamide for moderate to severe refractory multiple sclerosis“. Arch. Neurol. 63 (10): 1388–93. DOI:10.1001/archneur.63.10.noc60076. PMID 16908728. 
  60. ^ Zipoli V, Portaccio E, Hakiki B, Siracusa G, Sorbi S, Pia Amato M (2007). „Intravenous mitoxantrone and cyclophosphamide as second-line therapy in multiple sclerosis: An open-label comparative study of efficacy and safety“. Journal of the Neurological Sciences 266 (1-2): 25. DOI:10.1016/j.jns.2007.08.023. PMID 17870094. 
  61. ^ Krishnan C, Kaplin AI, Brodsky RA, et al. (June 2008). „Reduction of Disease Activity and Disability With High-Dose Cyclophosphamide in Patients With Aggressive Multiple Sclerosis“. Arch. Neurol. 65 (8): 1044. DOI:10.1001/archneurol.65.8.noc80042. PMC 2574697. PMID 18541787. 
  62. ^ La Mantia L, Milanese C, Mascoli N, D'Amico R, Weinstock-Guttman B (2007). „Cyclophosphamide for multiple sclerosis“. Cochrane database of systematic reviews (Online) (1): CD002819. DOI:10.1002/14651858.CD002819.pub2. PMID 17253481. 
  63. ^ Correale J, Farez M (2007). „Association between parasite infection and immune responses in multiple sclerosis“. Ann. Neurol. 61 (2): 97–108. DOI:10.1002/ana.21067. PMID 17230481. 
  64. ^ Correale J, Farez M, Razzitte G (August 2008). „Helminth infections associated with multiple sclerosis induce regulatory B cells“. Ann. Neurol. 64 (2): 187–99. DOI:10.1002/ana.21438. PMID 18655096. 
  65. ^ а б Ristori, G; Buzzi MG, Sabatini U, Giugni E, Bastianello S, Viselli F, Buttinelli C, Ruggieri S, Colonnese C, Pozzilli C, Salvetti M (Oct 1999). „Use of Bacille Calmette-Guèrin (BCG) in multiple sclerosis“. Neurology 53 (7): 1588–1589. PMID 10534275. 
  66. ^ Paolillo, A; Buzzi MG, Giugni E, Sabatini U, Bastianello S, Pozzilli C, Salvetti M, Ristori G. (February 2003). „The effect of Bacille Calmette-Guérin on the evolution of new enhancing lesions to hypointense T1 lesions in relapsing remitting MS“. J Neurol 250 (2): 247–248. PMID 12622098. 
  67. ^ Rutschmann, OT; McCrory, DC; Matchar, DB; Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines (Dec 2002). „Immunization and MS: a summary of published evidence and recommendations“. Neurology 59 (12): 1837–1843. PMID 12499473. 
  68. ^ 2007 clinical trial using LDN
  69. ^ а б Gironi M, Martinelli-Boneschi F, Sacerdote P, Solaro C, Zaffaroni M, Cavarretta R, Moiola L, Bucello S, Radaelli M, Pilato V, Rodegher M, Cursi M, Franchi S, Martinelli V, Nemni R, Comi G, Martino G (2008). „A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis.“. Multiple Sclerosis 14 (8): 1076–83. DOI:10.1177/1352458508095828. PMID 18728058. 
  70. ^ Zabad RK, Metz LM, Todoruk TR, et al. (2007). „The clinical response to minocycline in multiple sclerosis is accompanied by beneficial immune changes: a pilot study“. Mult. Scler. 13 (4): 517–26. DOI:10.1177/1352458506070319. PMID 17463074. "It has been available for over 30 years and, in the United Kingdom alone, more than 6.5 million people have been treated with minocycline for an average of 9 months, mostly for acne."
  71. ^ May 2003 Emerging Therapies for MS
  72. ^ Tilley BC, Alarcón GS, Heyse SP, et al. (January 1995). „Minocycline in rheumatoid arthritis. A 48-week, double-blind, placebo-controlled trial. MIRA Trial Group“. Ann Intern Med. 122 (2): 81–9. DOI:10.1001/archinte.122.1.81. PMID 7993000. 
  73. ^ Gonsette RE, Dubois B (2004). „Pixantrone (BBR2778): a new immunosuppressant in multiple sclerosis with a low cardiotoxicity“. J. Neurol. Sci. 223 (1): 81–6. DOI:10.1016/j.jns.2004.04.024. PMID 15261566. 
  74. ^ Gregg C, Shikar V, Larsen P, et al. (2007). „White matter plasticity and enhanced remyelination in the maternal CNS“. J. Neurosci. 27 (8): 1812–23. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4441-06.2007. PMID 17314279. 
  75. ^ Vukusic S, Confavreux C (2006). „[Multiple sclerosis and pregnancy]“ (на French). Rev Neurol. (Paris) 162 (3): 299–309. PMID 16585885. 
  76. ^ Weber MS, Prod'homme T, Steinman L, Zamvil SS (2005). „Drug Insight: using statins to treat neuroinflammatory disease“. Nature clinical practice. Neurology 1 (2): 106–12. DOI:10.1038/ncpneuro0047. PMID 16932506. 
  77. ^ Sicotte NL, Giesser BS, Tandon V, et al. (2007). „Testosterone treatment in multiple sclerosis: a pilot study“. Arch. Neurol. 64 (5): 683–8. DOI:10.1001/archneur.64.5.683. PMID 17502467. 
  78. ^ Munger KL, Zhang SM, O'Reilly E, et al. (2004). „Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis“. Neurology 62 (1): 60–5. PMID 14718698. 
  79. ^ Shinto L, Marracci G, Baldauf-Wagner S, Strehlow A, Yadav V, Stuber L, Bourdette D. Omega-3 fatty acid supplementation decreases matrix metalloproteinase-9 production in relapsing-remitting multiple sclerosis PMID 19171471
  80. ^ United Kingdom early Mitoxantrone Copaxone trial
  81. ^ Vollmer T, Panitch H, Bar-Or A, et al. (June 2008). „Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis“. Mult Scler. 14 (5): 663–70. DOI:10.1177/1352458507085759. PMID 18424479. 
  82. ^ Arnold DL, Campagnolo D, Panitch H, et al. (October 2008). „Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS“. J Neurol. 255 (10): 1473–8. DOI:10.1007/s00415-008-0911-x. PMID 18854910. 
  83. ^ Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A, Miller A, Miller DH, Schmierer K, Lublin F, Khan O, Bormann NM, Yang M, Panzara MA, Sandrock AW; GLANCE Investigators. GLANCE: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. PMID 19255407
  84. ^ Patient Management in Multiple Sclerosis: A Canadian Expert Viewpoint, Mark S. Freedman
  85. ^ McNaughton L, Dalton B, Tarr J (December 1999). „Inosine supplementation has no effect on aerobic or anaerobic cycling performance“. Int J Sport Nutr. 9 (4): 333–44. PMID 10660865. 
  86. ^ Paul F, Waiczies S, Wuerfel J, et al. (2008). „Oral high-dose atorvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis“. PLoS ONE 3 (4): e1928. DOI:10.1371/journal.pone.0001928. PMC 2276246. PMID 18398457. 
  87. ^ Patient Management in Multiple Sclerosis: A Canadian Expert Viewpoint, Mark S. Freedman [5]
  88. ^ Birnbaum G, Cree B, Altafullah I, Zinser M, Reder AT (October 2008). „Combining beta interferon and atorvastatin may increase disease activity in multiple sclerosis“. Neurology 71 (18): 1390–5. DOI:10.1212/01.wnl.0000319698.40024.1c. PMID 18525027. 
  89. ^ Perini P, Calabrese M, Rinaldi L, Gallo P (September 2008). „Cyclophosphamide-based combination therapies for autoimmunity“. Neurol Sci. 29 Suppl 2: S233–4. DOI:10.1007/s10072-008-0947-9. PMID 18690502. 
  90. ^ Zaffaroni M, Rizzo A, Baldini SM, Ghezzi A, Comi G (September 2008). „Induction and add-on therapy with mitoxantrone and interferon beta in multiple sclerosis“. Neurol Sci. 29 (Suppl 2): S230–2. DOI:10.1007/s10072-008-0946-x. PMID 18690501. 
  91. ^ NIH Deepens Investment In Combination Study Of MS Drugs
  92. ^ Metz LM, Li D, Traboulsee A, Myles ML, Duquette P, Godin J, Constantin M, Yong VW. Glatiramer Acetate in Combination with Minocycline in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Results of a Canadian, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial PMID 19776092
  93. ^ Natalizumab plus interferon beta-1a reduces lesion formation in relapsing multiple sclerosis.[6]
  94. ^ de Araújo EA, de Freitas MR (June 2008). „Benefit with methylprednisolone in continuous pulsetherapy in progressive primary form of multiple sclerosis: study of 11 cases in 11 years“. Arq Neuropsiquiatr 66 (2B): 350–3. PMID 18641870. 
  95. ^ Killestein J, Kalkers NF, Polman CH (June 2005). „Glutamate inhibition in MS: the neuroprotective properties of riluzole“. J Neurol Sci. 233 (1-2): 113–5. DOI:10.1016/j.jns.2005.03.011. PMID 15949499. 

Spoljašnje veze[уреди]



Esculaap4.svg     Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).