ApoA-1 Milano — разлика између измена

С Википедије, слободне енциклопедије
Садржај обрисан Садржај додат
→‎Matabolizam i značaj: == Istraživanja == i ref
Ред 17: Ред 17:
HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidisanih fosfolipida u OxLDL koji izazivaju inflamatorni odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestreol aciltransferaza (LCAT).
HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidisanih fosfolipida u OxLDL koji izazivaju inflamatorni odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestreol aciltransferaza (LCAT).


Tako je za određivanje rizika od ateroskleroze važan ne samo nivo HDL nego i njegova funkcija.<ref>Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, Fogelman AM. ''HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms.'' Nat Rev Cardiol. 2011;8(4): 222-32.</ref> Na primer, u toku akutnog faznog odgovora HDL može biti konvertovan iz svog antiinflamatornog u proinflamatorno stanje. Van Lenten je izučavao ljudski HDL pre i posle elektivne hirurgije. Pre hirurgije HDL je bio sposoban da inhibira oksidaciju LDL i hemotaktičku aktivnost monocita koju LDL indukuju. Tri dana posle hirurgije, u piku akutnog faznog odgovora, HDL je stimulisao oksidaciju LDL i hemotaksičku aktivnost monocita. HDL se vratio u svoje antiinflamatorno stanje nakon jedne nedelje. Tako u akutnoj fazi HDL može biti proinflamatoran, a aktivnost njegovih antiinflamatornih komponenti, apoA-1 i paraoksonaze povezane sa HDL, smanjena je u toku akutnog faznog odgovora.
Tako je za određivanje rizika od ateroskleroze važan ne samo nivo HDL nego i njegova funkcija.<ref>Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, Fogelman AM. ''HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms.'' Nat Rev Cardiol. 2011;8(4): 222-32.</ref> Na primer, u toku akutnog faznog odgovora -{HDL}- može biti konvertovan iz svog antiinflamatornog u proinflamatorno stanje. Van Lenten je izučavao ljudski HDL pre i posle elektivne hirurgije. Pre hirurgije HDL je bio sposoban da inhibira oksidaciju LDL i hemotaktičku aktivnost monocita koju LDL indukuju. Tri dana posle hirurgije, u piku akutnog faznog odgovora, HDL je stimulisao oksidaciju LDL i hemotaksičku aktivnost monocita. HDL se vratio u svoje antiinflamatorno stanje nakon jedne nedelje. Tako u akutnoj fazi HDL može biti proinflamatoran, a aktivnost njegovih antiinflamatornih komponenti, apoA-1 i paraoksonaze povezane sa HDL, smanjena je u toku akutnog faznog odgovora.


Zato je cilj savremenog lečenja aterioskleroze zasnovan na stimulaciji obrnutog povratnog transporta holesterola, novosintetisanim -{HDL}- za uklanjanje holesterola iz plaka u arterijama. Naknadna regresija ateroskleroze terapijskom produkcijom -{ApoA-1}- Milano jedina je tehnologija koja je danas najuspešnija u uklanjanju i regresiji aterosklerotičnog plaka u rizičitih bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima.
Zato je cilj savremenog lečenja aterioskleroze zasnovan na stimulaciji obrnutog povratnog transporta holesterola, novosintetisanim -{HDL}- za uklanjanje holesterola iz plaka u arterijama. Naknadna regresija ateroskleroze terapijskom produkcijom -{ApoA-1}- Milano jedina je tehnologija koja je danas najuspešnija u uklanjanju i regresiji aterosklerotičnog plaka u rizičitih bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima.

== Istraživanja ==
Najnovija istraživanja objavljena 2013. godine u [[Сједињене Америчке Државе|SAD]] pokazala su da je apolipoproteina A1 (apoA1), glavna komponenta proteina lipoproteina visoke gustoće (-{HDL}-), koja kroz urođene i adaptivne imunskeh procese, potentno sprečava rast tumora i metastaza u više modela tumora kod životinja, uključujući i agresivni B16F10L oblik složenog malignog melanoma.<ref name="Ref1">{{en}} Maryam Zamanian-Daryoush1, Daniel Lindner, Thomas C. Tallant, Zeneng Wang, Jennifer Buffa,The Cardioprotective Protein ApoA1 Promotes Potent Anti-tumorigenic Effects. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, First Published on May 17, 2013, doi: 10.1074/jbc.M113.468967 jbc.M113.468967.[http://www.jbc.org/content/early/2013/05/17/jbc.M113.468967.full.pdf+html] Pristupqeno 19. 9. 2013 </ref>

Tako u miševa sa ekspresijom humanog apoA1 gena (-{A1Tg}-) je povećana infiltracija -{CD11b+ F4/80+}- makrofaga M1, anti-tumorskog fenotipa, što je rezultiralo smanjenjem tumora i metastaza, i time poboljšalo mogućnost preživljavanja. Nasuprot tome, kod miševa kod kojih je apoA1 bio nedovoljan (-{A1KO}-), kod miševa je utvrđen značajno povećan rast tumora i smaweno preživljenja. Utiskivanje ljudske apoA1 u A1KO miševa vakcinisanih tumorskih ćelijama izuzetno smanjuje i rast tumora i metastaza, uvećava opstanak, i poboljšava regresiju tumora i metastaza kada se primjenjuje nakon nakon nastajanja tumora i metastaza. Studije s apolipoproteina A2 otkrio protiv raka terapijski učinak bio je specifičan za apoA1.<ref name="Ref1"/>

Dosadašnje studije pokazale su snažnu imunomodulatornu ulogu aloproteina -{apoA1}- u okolini tumora, menjajući tumor povezanim makrofagama (-{TAMs}-) iz pro-tumora M2 u protivtumorski M1 fenotip. Iz ovoga proizilazi zaključak da bi -{apoA1}-, preusmeren in vivo, izmamio tumorsku infiltraciju makrofaga i usmerio ih u pravcu uklanjanja tumora što može imati značaj za potencijalnu primenu -{apoA1}- u lečewu tumora.<ref name="Ref1"/>


== Izvori ==
== Izvori ==

Верзија на датум 19. септембар 2013. у 07:28

ApoA-1 Milano, ETC-216, MDCO-216 je prirodna mutirana varijanta apolipoproteina A1 proteina koji se nalazi u ljudskoj LDL čestici, koja vrši prenos holesterola iz tkiva u jetru. Njegov značaj je u neposrednoj povezanosti sa zaštitom srca od kardiovaskularnih bolesti.

Apolipoprotein apoA-1 Milano prvi put je identifikovan od strane dr Cesarea Sirtorija u Milanu, koji je dokazao da je njegovo prisustvo u organizmu čoveka značajno za smanjenje rizika od kardiovaskularne bolesti, iako je u svojim istraživanjima izazvao smanjenje nivoa HDL i povećanje nivoa triglicerida.[1]

Ova mutacija apolipoproteina A1, omogućava Ap-1 Milano da brzo mobiliše holesterol, oduzimajući ga od perifernih tkiva i prenoseći ga do tkiva odgovornih za njegovu razgradnju, čime se smanjuju naslaga arteriosklerotične naslage i njegov sadržaj u makrofagima.[2] To verovatno objašnjava zašto je Apo-1 Milano sposoban da se suprotstavi patolškim promenama u srčanim (koronarnim) arterijama.

Matabolizam i značaj

Najzastupljeniji proteina u HDL je apoA-1 Milano koji služi „kao kamen temeljac“ za lipoprotein visoke gustoće (HDL ili "„dobri holesterol“") čestica. Povećana proizvodnja apoA-1 Milano proteina će rezultirati u sintezi novih HDL čestice. Ove novosintetisani HDL čestice su „funkcionalne“ zbog dovoljno velikog kapaciteta da uklone holesterol iz aterosklerotskih plakova. „Istcanje“ holesterola iz plaka na HDL holesterolu, naziva se povratni transport holesterola (RCT).

Obrnuti transport holesterola (RCT): je prirodni proces u telu koji se opisuje kao uklanja HDL holesterol iz aterosklerotskih plakova koji se nalaze u zidu arterije. Holesterol uklonjen iz plaka prenosi se na česticama HDL u jetru gde se izlučuje iz tela preko žuči. Novosintetizirane HDL čestice su ravne i prazne i na taj način imaju najvažniju funkciju posredovanja u RCT.[3]

Lipoproteini velike gustine (HDL) imaju sposobnost da inhibiraju migraciju monocita u odgovoru na oksidovane LDL. Postoji više mehanizama putem kojih se može oksidisani lipoproteini male gustine (OxLDL) ukloniti iz subendotelnog prostora. Neki od tih mehanizama su.

  • fagocitoza uz pomoć skavanger receptora na makrofagima,
  • pojačani obrnuti transport holesterola posredstvom lipoproteina velike gustine (HDL-a).

Osim toga, pokazano je da i HDL i njegov glavni apolipoproteinski konstituens, apolipoprotein A-1 (apoA-I) sprečavaju oksidaciju LDL čestica. Osim pojačanog obrnutog transporta holesterola, HDL i apoA-I pokazuju svoje korisne efekte tako što odstranjuju reaktivne forme kiseonika iz LDL, sprečavajući tako oksidaciju LDL i posledičnu aktivaciju inflamatornih medijatora. Osim apoA-1, HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidisanih fosfolipida u OxLDL koji izazivaju inflamatorni odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestreol aciltransferaza (LCAT).

Tako je za određivanje rizika od ateroskleroze važan ne samo nivo HDL nego i njegova funkcija.[4] Na primer, u toku akutnog faznog odgovora HDL može biti konvertovan iz svog antiinflamatornog u proinflamatorno stanje. Van Lenten je izučavao ljudski HDL pre i posle elektivne hirurgije. Pre hirurgije HDL je bio sposoban da inhibira oksidaciju LDL i hemotaktičku aktivnost monocita koju LDL indukuju. Tri dana posle hirurgije, u piku akutnog faznog odgovora, HDL je stimulisao oksidaciju LDL i hemotaksičku aktivnost monocita. HDL se vratio u svoje antiinflamatorno stanje nakon jedne nedelje. Tako u akutnoj fazi HDL može biti proinflamatoran, a aktivnost njegovih antiinflamatornih komponenti, apoA-1 i paraoksonaze povezane sa HDL, smanjena je u toku akutnog faznog odgovora.

Zato je cilj savremenog lečenja aterioskleroze zasnovan na stimulaciji obrnutog povratnog transporta holesterola, novosintetisanim HDL za uklanjanje holesterola iz plaka u arterijama. Naknadna regresija ateroskleroze terapijskom produkcijom ApoA-1 Milano jedina je tehnologija koja je danas najuspešnija u uklanjanju i regresiji aterosklerotičnog plaka u rizičitih bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima.

Istraživanja

Najnovija istraživanja objavljena 2013. godine u SAD pokazala su da je apolipoproteina A1 (apoA1), glavna komponenta proteina lipoproteina visoke gustoće (HDL), koja kroz urođene i adaptivne imunskeh procese, potentno sprečava rast tumora i metastaza u više modela tumora kod životinja, uključujući i agresivni B16F10L oblik složenog malignog melanoma.[5]

Tako u miševa sa ekspresijom humanog apoA1 gena (A1Tg) je povećana infiltracija CD11b+ F4/80+ makrofaga M1, anti-tumorskog fenotipa, što je rezultiralo smanjenjem tumora i metastaza, i time poboljšalo mogućnost preživljavanja. Nasuprot tome, kod miševa kod kojih je apoA1 bio nedovoljan (A1KO), kod miševa je utvrđen značajno povećan rast tumora i smaweno preživljenja. Utiskivanje ljudske apoA1 u A1KO miševa vakcinisanih tumorskih ćelijama izuzetno smanjuje i rast tumora i metastaza, uvećava opstanak, i poboljšava regresiju tumora i metastaza kada se primjenjuje nakon nakon nastajanja tumora i metastaza. Studije s apolipoproteina A2 otkrio protiv raka terapijski učinak bio je specifičan za apoA1.[5]

Dosadašnje studije pokazale su snažnu imunomodulatornu ulogu aloproteina apoA1 u okolini tumora, menjajući tumor povezanim makrofagama (TAMs) iz pro-tumora M2 u protivtumorski M1 fenotip. Iz ovoga proizilazi zaključak da bi apoA1, preusmeren in vivo, izmamio tumorsku infiltraciju makrofaga i usmerio ih u pravcu uklanjanja tumora što može imati značaj za potencijalnu primenu apoA1 u lečewu tumora.[5]

Izvori

  1. ^ Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, Weisgraber KH, Mahley RW (1980). "A-IMilano apoprotein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with significant lipoprotein modifications and without clinical atherosclerosis in an Italian family" ([1]). J. Clin. Invest. 66 (5): 892–900. doi:10.1172/JCI109956. PMC 371523. PMID 7430351.
  2. ^ Zhang YZ, Zanotti I, Reilly MP et al.; Overexpression of apolipoprotein A-1 promotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo; Circulation; 2003; 108: 661
  3. ^ APOA-I, HDL and reverse cholesterol transport.
  4. ^ Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, Fogelman AM. HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms. Nat Rev Cardiol. 2011;8(4): 222-32.
  5. ^ а б в (језик: енглески) Maryam Zamanian-Daryoush1, Daniel Lindner, Thomas C. Tallant, Zeneng Wang, Jennifer Buffa,The Cardioprotective Protein ApoA1 Promotes Potent Anti-tumorigenic Effects. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, First Published on May 17, 2013, doi: 10.1074/jbc.M113.468967 jbc.M113.468967.[2] Pristupqeno 19. 9. 2013

Spoljašnje veze