Пређи на садржај

Пут полиола

С Википедије, слободне енциклопедије

Пут полиола, сорбитол - алдоза редуктаза пут, један је од метаболичких процеса који вишак глукозе разлаже на сорбитол који се затим конвертује у фруктозу. Овај пут један је од најзначајнијих механизама, који се све више истражује, јер треба да објасни, макар делимично, ћелијску токсичност у дијабетесној хипергликемији. Пут полиола најчешеће се активира код шећерне болести, и одговоран је за бројне компликације, као што су микроваскуларна оштећења мрежњаче (дијабетесна ретинопатија), бубрега (дијабетесна нефропатија) и нерава (нерава).[1]

Како сорбитол не може да прође кроз ћелијску мембрану он се акумулира и производи „осмотски стрес“ у ћелијама извлачењем воде у инсулин-независним ткивима.

Маханизам[уреди | уреди извор]

За нормалну функцију ћелијама је потребна енергија коју оне стварају из глукозе у физиолошким процесима оптималне гликорегулације. Међутим, у условима хипергликемије вишак глукоза коју ћелије на могу искористити улазе у метаболизам преко пута полиол у коме га редуктаза алдозе претварају у сорбитол, да би затим сорбитол дехидрогеназа оксидисала сорбитол у фруктозу, уз помоћ полиол дехидрогеназе (NADH) у никотинамид аденин нуклеотид (NAD+). Хексокиназа може да врати молекуле глукозе на пут гликолизе фосфорилацијом фруктозу и формирањем фруктоза 6-фосфата. Међутим, код неадекватно контролисаних болесника са шећерном болешћу, који имају константно висок ниво глукозе у крви - који је виши него што пут гликолизе може да обради - настаје супротна реакција чији је крајњи биланс фаворизовање производње сорбитола.[2]

Метаболички пут полиола један је од кључних чинилаца у шећерној болести, чијом се блокадом употребом инхибитор алдоза редуктазе у терапији може успорити напредовање, или чак спречити, многе дијабетесом изазване компликације.[3]

Активност пута полиола може такође да допринесе исцрпљивању NAD(+) у интрацелуларној хипергликемији, преносом еквиваленте редукције из пентозафосфатног пута (AR катализованом оксидацијом NADH) у Embden-Meyerhof пут (редукцијом NAD(+) на NADH, уз помоћ катализатора сорбитол дехидрогеназе).[4]

Унутарћелијска потрошња NADPH такође доводи до смањене синтезе NO•, пошто је NADPH кофактор NO у процесу који синтетише азот моноксид из Л-аргинина. У таквим условима метаболизам NO• може бити прекомеран што резултује производњом супероксидних анјона због високе интрацелуларне концентрације глукозе. Супероксид анјон укључен је физиолошку инактивацијју NO•, у којој се генерише пероксинитрит (ONNO•) који је веома јак оксидант, и претвара NO2 у OH•.[5] Верује се, да ће се NO• у том процесу везати за протеине ендотелијума (нпр., колаген) који садржи АGE, и на тај начин њихово ширења у глатким мишићним ћелијама постаје ограничено.[6] Тако, повећан ниво интрацелуларних концентрације глукозе резултује поремећајима у метаболизму NO•, који могу довести до васкуларних компликација у ДМ.

Патофизиологија[уреди | уреди извор]

У шећерној болести пут полиола (сорбитол-алдоза редуктаза пут), постаје активан дејством високих нивоа глукозе у оргаанизму. Пут полиола, је заправо један од метаболичких процеса који вишак глукозе разлаже на сорбитол који се затим конвертује у фруктозу. Бројне студија показале су да се ниво глукозе у енормно високим концентрацијама у шећерној болести, пре свега, метаболише преко пута полиола који може довести до вишка сорбитола и мањка глутатиона и последично резултује ранзним васкуларним компликацијама у мрежњачи због ограниченог растезања глатких мишићних ћелија, услед губитака васкуларних перицита и задебљање базалне мембране.[7]

Цео механизам пута полиола постаје активан након што висок унутарћелијски ниво глукозе може заситити нормалане путеве у метаболизму глукозе, тако да преостала глукоза након подмирења свих потребних метаболичких процеса у организму, остаје у вишку. Тако створени вишак глукозе, може доспети у до тада неактиван алдоза редуктаза пут или пут полиола. На том пут алдоза редуктаза претвара глукозу у сорбитол користећи у том процесу никотин амид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) као кофактор. Сорбитол се у том процесу даље оксидира до фруктозе преко сорбитол дехидрогеназе са NAD(+) као кофактором. Као што видимо NADPH је неопходан за активност алдоза редуктазе. Стога, интезивирање пута полиола доводи до повећане потрошње NADPH.[8] Антиоксидативни ензими као што су глутатион редуктазе која регенерише редуковани глутатион такође захтева NADРН. У складу са овим променама, повећан је утрошак овог кофактора што доводи до ниже активности глутатион редуктазе, што умањује интрацелуларну концентрацију редукованог глутатиона, доводи до редокс-неравнотеже и индукције окидантивни стрес.[9][5][6]

Такође и хиперпродукција NADPH и повећање односа са NADH/NAD доводи до променеа у саставу ензима и доприносе формирању реактивних метаболита који могу довести до ћелијске дисфункције и оштећења, које накнадно могу изазвати дисфункцију и евентуалне губитке перицита,[10][11][12][13][14] и задебљања базалне мембране.[а][15]

Напомене[уреди | уреди извор]

  1. ^ Најновија истраживања показала су да се употребом инхибитор алдоза редуктазе у терапији може смањити формирање сорбитола и на тај начин успорити напредовање, или чак спречити, дијабетесна ретинопатија.[3]

Извори[уреди | уреди извор]

  1. ^ Forbes, JM; Coughlan MT, Cooper ME (2008). „Oxidative stress as a major culprit in kidney disease in diabetes”. Diabetes. 57 (6): 1446—1454. PMID 18511445. doi:10.2337/db08-0057. 
  2. ^ Gabbay KH (1973). „The sorbitol pathway and the complications of diabetes”. N Engl J Med. 288: 831—836. .
  3. ^ а б Frank RN. Etiologic mechanisms in diabetic retinopathy. In: Ryan SJ, Schachat AP, eds. Retina, Vol. 2, Medical Retina. St. Louis: Mosby; 2001:1259–1294.
  4. ^ Bailey, J.P., Renz, C. and McGuinness, E.T. (1981). Sorbitol dehydrogenase from horse liver: purification, characterization and comparative properties. Comp. Biochem. Physiol. 69B: 909-914.
  5. ^ а б Tesfamariam B (1994). „Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction”. Free Radic Biol Med. 16: 383—91. .
  6. ^ а б Greene DA, Stevens MJ. The sorbitol-osmotic and sor- bitol redox hypotheses. In: Le Roith D, Taylor SI, Olef- sky JM, eds. Diabetes Mellitus. Philadelphia: Lippincott- -Raven Publishers 1996.
  7. ^ Lorenzi M (2007). „The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: attractive, elusive and resilient”. Exp Diabetes Res. 2007: 61038. . (. PMID 18224243.  Недостаје или је празан параметар |title= (помоћ)).
  8. ^ Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. 340  115–26.
  9. ^ Lee AY, Chung SS (1999). „Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract”. Faseb J. 13: 23—30. .
  10. ^ Mizutani M, Kern TS, Lorenzi M (1996). „Accelerated death of retinal microvascular cells in human and experimental diabetic retinopathy.”. J Clin Inves. 97: 2883—2890. .
  11. ^ Kern TS, Engerman RL (1981). „Distribution of aldose reductase i 5. n ocular tissue”. Exp Eye Res. 33: 175—182. .
  12. ^ Tilton RG, Hoffmann PL, Kilo C, Williamson JR (1981). „Pericyte degeneration and basement membrane thickening in skeletal muscle capillaries of human diabetics”. Diabetes. 30: 326—334. .
  13. ^ Sorbinil Retinopathy Trail Research Group (1990). „A randomized trial of sorbinil, an aldose reductase inhibitor, in diabetic retinopathy”. Arch Ophthalmol. 108: 1234—1244. .
  14. ^ Buzney SM, Frank RN, Varma SD; et al. (1977). „Aldose reductase in retinal mural cells”. Invest Ophthal Visual Sci. 16: 392—396. .
  15. ^ Kinoshita JH (1986). „Aldose reductase in the diabetic eye. XLIII Edward Jackson memorial lecture”. Am J Ophthal. 102: 685—692. .

Литература[уреди | уреди извор]

Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Пут_полиола&oldid=27837733”