Blokatori kalijumovih kanala

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Efekat antiaritmičkog agensa klase 3 na potencijal srčane akcije.

Blokatori kalijumovih kanala deluju inhibicijom protoka kalijumovih jona kroz ćelijske membrane. Oni se ili takmiče sa vezivanjem kalijuma unutar filtera selektivnosti ili se vezuju izvan filtera da bi prekinuli provodljivost jona. Primer jednog od ovih konkurenata su kvaternarni amonijum joni, koji se vezuju za vanćelijsku površinu[1][2] ili za centralnu šupljinu kanala.[3] Za blokiranje iz centralne šupljine kvaternarni amonijum joni su takođe poznati kao blokatori otvorenih kanala, jer vezivanje klasično zahteva prethodno otvaranje kapije citoplazme.[4]

Joni barijuma takođe mogu da blokiraju struje kalijumovih kanala,[5][6] vezivanjem sa visokim afinitetom unutar filtera selektivnosti.[7][8][9][10] Smatra se da ovo čvrsto vezivanje leži u osnovi toksičnosti barijuma tako što inhibira aktivnost kalijumovih kanala u ekscitabilnim ćelijama.

Tokom njihove upotrebe mogući su neželjeni efekti kao što su vazodilatacija, edem, hipotenzija i refleksna tahikardija. Pokazalo se da otvarači kalijumovih kanala imaju značajnu ulogu u terapiji perifernih vaskularnih bolesti i plućne hipertenzije. U budućnosti, lekovi sa selektivnim delovanjem na kalijumove kanale vaskularnih mišićnih ćelija ili miocita mogli bi biti korisni terapeutski agensi.[11]

Kalijumovi kanali[uredi | uredi izvor]

Vidi još: Kalijumovi kanali

Kalijumovi kanali su najraznovrsnija grupa jonskih kanala. Oni učestvuju u brojnim kardiovaskularnim funkcijama, na primer regulišu tonus vaskularnih glatkih mišića i odgovorni su za održavanje stabilnog potencijala mirovanja membrane miocita, kao i za razdražljivost sprovodnog aparata srca. Modulacija funkcije kalijumovih kanala mogu izazvati endogeni ligandi ili lekove koji mogu biti: blokatori ili aktivatori, odnosno otvarači kalijumovih kanala. [11] Modulacija kalijumovih kanala može biti terapijsko ili neželjeno dejstvo lekova.[11]

Medicinski blokatori kalijumovih kanala[uredi | uredi izvor]

Medicinski blokatori kalijumovih kanala, produžavaju trajanje potencijala akcije. Koriste se kao antiaritmička sredstva i vazodilatatori.[12] Neželjeni efekti leka mogu dovesti do sindroma dugog QT intervala izazvanog lekovima, potencijalno opasnog po život. Ovo je najčešće zbog delovanja na hERG kalijum kanal u srcu. Shodno tome, svi novi lekovi su pretklinički testirani na srčanu bezbednost.

Sama srčana bolest može modulirati broj ili funkciju kanala i tako dovesti do izmenjenog delovanja lekova; verovatno je da klinički faktori rizika za torsades de pointes, kao što su:[13]

  • urođeni dugi QT sindromi,
  • srčana insuficijencija,
  • hipertrofija leve komore,
  • ženski po,
  • stanje posle kardioverzije atrijalne fibrilacije.

Postoje mnoga druga okruženja u kojima je dosledno prijavljivana izrazita labilnost u trajanju QT intervala ili morfologiji: to uključuje stres kardiomiopatiju, promene nakon pejsinga ili bloka grane snopa,[14][15] dijabetesa,[16] i subarahnoidalno krvarenje.[17] Osnovni mehanizmi koji dovode do ovih promena na QT intervalu nisu dobro shvaćeni i u stvari da li povećavaju rizik od torsades de pointes nije izvesno, ali promene u kritičnim signalnim putevima koji regulišu sintezu ili funkciju kanala izgledaju verovatnim.[18]

Kalijumski kanali su sveprisutniji u mnogim tipovima ćelija, a razvijen je širok spektar lekova koji inhibiraju njihovu funkciju. Na primer, sulfoniluree stupaju u interakciju sa ATP-inhibiranim kalijumovih kanala u pankreasu da bi proizvele terapeutske efekte kod dijabetesa,[19] dok je blokator kalijumovih kanala širokog spektra 4-aminopiridin korišćen u terapiji za multiplu sklerozu.[20] Ovi lekovi ne proizvode velike efekte na QT interval na površinskom elektrokardiogramu.[21][22]

Neki antiaritmici koji blokiraju kalijumove kanale proizvode mali ili nikakav drugi elektrofiziološki efekat srčanih jonskih kanala i nazivaju se „čistim“ blokatorima kalijumovih kanala. Sotalol, dofetilid i možda ibutilid spadaju u ovu kategoriju, iako su efekti sotalola takođe posredovani beta-blokadom, a rani izveštaji sugerišu da ibutilid takođe može povećati kasnu struju natrijuma.[23] Drugi antiaritmici koji blokiraju kalijumove kanale imaju dodatne elektrofiziološke efekte na srce, kao što je blokada natrijumovih ili kalcijumovih kanala: amiodaron, dronedaron i kinidin spadaju u ovu kategoriju. Shodno tome, predviđanje efekata ovih lekova na celo srce je posebno složeno, što odražava činjenicu da neki efekti produžavaju QT interval, dok ga drugi mogu skratiti. Pored toga, flekainid i propafenon, koji se generalno klasifikuju kao relativno „čisti“ blokatori natrijumovih kanala, takođe pokazuju efekte blokiranja kalijumovih kanala i mogu da produže QT intervale kod ljudi.

Obilje podataka podržava ideju da glavni mehanizam u kome lekovi koji blokiraju kalijumove kanale, bilo da su „čisti“ ili „mešani“, produžavaju QT interval inhibiranjem glavne repolarizirajuće struje kalijuma u ​​srcu.[24] To uključuje isporuku leka u kanal, broj prisutnih kanala i broj drugih prisutnih kanala za repolarizaciju i depolarizaciju. Nedavni rad je identifikovao alternativne mehanizme pomoću kojih čak i „čisti“ blokatori kalijumovih kanala mogu modulirati repolarizaciju srca. Stoga, čak i jednostavna interakcija leka sa jedinstvenom molekularnom metom kao što je kanal Kv11.1, može uvesti značajne složenosti u analizu varijabilnosti delovanja leka.

Primeri lekova[uredi | uredi izvor]

Lek Opis leka
Dalfampridine Blokator kalijumovih kanala koji se koristi za poboljšanje motoričke funkcije kod pacijenata sa multiplom sklerozom (MS).
Dofetilid Antiaritmički lek klase 3 koji se koristi za održavanje normalnog sinusnog ritma i kardioverzije u slučajevima atrijalne fibrilacije i atrijalnog flatera.
Amiodaron Antiaritmik klase 3 indikovan za lečenje rekurentne hemodinamski nestabilne ventrikularne tahikardije i rekurentne ventrikularne fibrilacije.
Tetraetilamonijum Tetraetilamonijum je eksperimentalni lek bez odobrenih indikacija.
Linopirdin Nije označeno
Nateglinid Meglitinid koji se koristi za lečenje dijabetes melitusa koji nije nezavisan od insulina.
Repaglinid Antihiperglikemik koji se koristi za poboljšanje kontrole glikemije kod dijabetesa.
Amifampridin Amifampridin je prisutan u lekovima kao amifampridin fosfat. To je derivat piridina 3,4-diaminopiridin. Amifampridin je strukturno usko povezan sa fampridine (4-aminopiridin), koji je takođe dostupan u prodaji. Koristi se za simptomatski tretman miasteničkog sindroma Lambert-Eaton (LEMS) kod odraslih (retka autoimuna bolest koja cilja kalcijumove kanale i rezultuje slabošću mišića.

Zavisnost od obrnute upotrebe[uredi | uredi izvor]

Blokatori kalijumovih kanala pokazuju obrnuto produženje trajanja akcionog potencijala zavisno od upotrebe.  Zavisnost od obrnute upotrebe je efekat gde se efikasnost leka smanjuje nakon ponovljene upotrebe tkiva.[25]Ovo je u suprotnosti sa (običnom) zavisnošću od upotrebe, gde se efikasnost leka povećava nakon ponovljene upotrebe tkiva.[26]

Zavisnost od obrnutog korišćenja je relevantna za blokatore kalijumovih kanala koji se koriste kao antiaritmici klase III. Lekovi zavisni od obrnute upotrebe koji usporavaju otkucaje srca (kao što je kinidin) mogu biti manje efikasni pri visokim otkucajima srca. Refraktornost ventrikularnog miocita se povećava pri nižim otkucajima srca. Ovo povećava podložnost miokarda ranoj naknadnoj depolarizaciji (EAD) pri niskom otkucaju srca.[25]Antiaritmički agensi koji pokazuju obrnutu zavisnost od upotrebe (kao što je kinidin) su efikasniji u prevenciji tahiaritmije nego u pretvaranju u normalan sinusni ritam. Zbog obrnute zavisnosti od upotrebe lekova klase III, pri niskim srčanim frekvencijama antiaritmički agensi klase III mogu paradoksalno biti aritmogeničniji. prema tome lekovi kao što je kinidin mogu da zavise i od obrnute upotrebe i od redovne upotrebe.[25]

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Luzhkov VB, Aqvist J (februar 2005). „Ions and blockers in potassium channels: insights from free energy simulations”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1747 (1): 109—20. PMID 15680245. doi:10.1016/j.bbapap.2004.10.006. 
  2. ^ Luzhkov VB, Osterberg F, Aqvist J (novembar 2003). „Structure-activity relationship for extracellular block of K+ channels by tetraalkylammonium ions”. FEBS Letters. 554 (1–2): 159—64. PMID 14596932. S2CID 32031835. doi:10.1016/S0014-5793(03)01117-7 Slobodan pristup. 
  3. ^ Posson DJ, McCoy JG, Nimigean CM (februar 2013). „The voltage-dependent gate in MthK potassium channels is located at the selectivity filter”. Nature Structural & Molecular Biology. 20 (2): 159—66. PMC 3565016 Slobodan pristup. PMID 23262489. doi:10.1038/nsmb.2473. 
  4. ^ Choi KL, Mossman C, Aubé J, Yellen G (mart 1993). „The internal quaternary ammonium receptor site of Shaker potassium channels”. Neuron. 10 (3): 533—41. PMID 8461140. S2CID 33361945. doi:10.1016/0896-6273(93)90340-w. 
  5. ^ Piasta KN, Theobald DL, Miller C (oktobar 2011). „Potassium-selective block of barium permeation through single KcsA channels”. The Journal of General Physiology. 138 (4): 421—36. PMC 3182450 Slobodan pristup. PMID 21911483. doi:10.1085/jgp.201110684. 
  6. ^ Neyton J, Miller C (novembar 1988). „Potassium blocks barium permeation through a calcium-activated potassium channel”. The Journal of General Physiology. 92 (5): 549—67. PMC 2228918 Slobodan pristup. PMID 3235973. doi:10.1085/jgp.92.5.549. 
  7. ^ Lockless SW, Zhou M, MacKinnon R (maj 2007). „Structural and thermodynamic properties of selective ion binding in a K+ channel”. PLOS Biology. 5 (5): e121. PMC 1858713 Slobodan pristup. PMID 17472437. doi:10.1371/journal.pbio.0050121. 
  8. ^ Jiang Y, MacKinnon R (mart 2000). „The barium site in a potassium channel by x-ray crystallography”. The Journal of General Physiology. 115 (3): 269—72. PMC 2217209 Slobodan pristup. PMID 10694255. doi:10.1085/jgp.115.3.269. 
  9. ^ Lam YL, Zeng W, Sauer DB, Jiang Y (2014). „The conserved potassium channel filter can have distinct ion binding profiles: structural analysis of rubidium, cesium, and barium binding in NaK2K”. The Journal of General Physiology. 144 (2): 181—92. PMC 4113894 Slobodan pristup. PMID 25024267. doi:10.1085/jgp.201411191. 
  10. ^ Guo R, Zeng W, Cui H, Chen L, Ye S (2014). „Ionic interactions of Ba2+ blockades in the MthK K+ channel”. The Journal of General Physiology. 144 (2): 193—200. PMC 4113901 Slobodan pristup. PMID 25024268. doi:10.1085/jgp.201411192. 
  11. ^ a b v Protić, D., Todorović, Z., & Gojković-Bukarica, L. (2013). Kalijumovi kanali kao ciljno mesto za delovanje lekova u terapiji kardiovaskularnih oboljenja - 25 godina kasnije. Sanamed, 8(1), 71-78.
  12. ^ Judge, Susan I.V.; Bever, Christopher T. (2006). „Potassium channel blockers in multiple sclerosis: Neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment”. Pharmacology & Therapeutics. 111 (1): 224—259. PMID 16472864. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.10.006. .
  13. ^ Roden, D. M. (2006). „Long QT syndrome: Reduced repolarization reserve and the genetic link”. J Intern Med. 259 (1): 59—69. PMID 16336514. S2CID 1286305. doi:10.1111/j.1365-2796.2005.01589.x. .
  14. ^ Coronel, R.; Opthof, T.; Plotnikov, A.; Wilmsschopman, F.; Shlapakova, I.; Danilojr, P.; Sosunov, E.; Anyukhovsky, E.; Janse, M.; Rosen, M. (2007). „Long-term cardiac memory in canine heart is associated with the evolution of a transmural repolarization gradient”. Cardiovasc Res. 74 (3): 416—425. PMID 17391659. S2CID 17625970. doi:10.1016/j.cardiores.2007.02.024. . [PubMed] [Google Scholar]
  15. ^ Rosso, R.; Adler, A.; Strasberg, B.; Guevara-Valdivia, M. E.; Somani, R.; Baranchuk, A.; Halkin, A.; Márquez, M. F.; Scheinman, M.; Steinvil, A.; Belhassen, B.; Kazatsker, M.; Katz, A.; Viskin, S. (2014). „Long QT syndrome complicating atrioventricular block: Arrhythmogenic effects of cardiac memory”. Circulation Arrhythmia and Electrophysiology. 7 (6): 1129—1135. PMID 25313259. S2CID 8311581. doi:10.1161/CIRCEP.114.002085. . [PubMed] [Google Scholar]
  16. ^ Christensen, P. K.; Gall, M. A.; Major-Pedersen, A.; Sato, A.; Rossing, P.; Breum, L.; Pietersen, A.; Kastrup, J.; Parving, H. H. (2000). „QTC interval length and QT dispersion as predictors of mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes”. Scand J Clin Lab Invest. 60 (4): 323—332. PMID 10943602. S2CID 28894097. doi:10.1080/003655100750046486. .
  17. ^ Rudehill, A.; Sundqvist, K.; Sylvén, C. (1986). „QT and QT-peak interval measurements. A methodological study in patients with subarachnoid haemorrhage compared to a reference group”. Clinical Physiology. 6 (1): 23—37. PMID 3943284. doi:10.1111/j.1475-097X.1986.tb00140.x. .
  18. ^ Samuelov-Kinori L, Kinori M, Kogan Y, et al. Takotsubo cardiomyopathy and QT interval prolongation: who are the patients at risk for torsades de pointes? J Electrocardiol. 2009
  19. ^ Sattiraju, S; Reyes, S; Kane, GC; Terzic, A (2007-10-24). „KATP Channel Pharmacogenomics: From Bench to Bedside”. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 83 (2): 354—357. ISSN 0009-9236. PMC 2719888 Slobodan pristup. PMID 17957187. doi:10.1038/sj.clpt.6100378. 
  20. ^ Lugaresi, Alessandra (2014-12-16). „Pharmacology and clinical efficacy of dalfampridine for treating multiple sclerosis”. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 11 (2): 295—306. ISSN 1742-5255. PMID 25510833. S2CID 46398339. doi:10.1517/17425255.2015.993315. 
  21. ^ Sanguinetti, M C; Jurkiewicz, N K (1990-07-01). „Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents.”. Journal of General Physiology. 96 (1): 195—215. ISSN 0022-1295. PMC 2228985 Slobodan pristup. PMID 2170562. doi:10.1085/jgp.96.1.195. 
  22. ^ RODEN, D. M. (2006). „Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetic link”. Journal of Internal Medicine. 259 (1): 59—69. ISSN 0954-6820. PMID 16336514. S2CID 1286305. doi:10.1111/j.1365-2796.2005.01589.x. 
  23. ^ LEE, E (1990). „U-70226E, a novel class III antiarrhythmic compound activates a slow inward Na+ and an outward K+ current”. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 22: S15. ISSN 0022-2828. doi:10.1016/0022-2828(90)91354-a. 
  24. ^ Sanguinetti, M C; Jurkiewicz, N K (1990-07-01). „Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents.”. Journal of General Physiology. 96 (1): 195—215. ISSN 0022-1295. PMC 2228985 Slobodan pristup. PMID 2170562. doi:10.1085/jgp.96.1.195. 
  25. ^ a b v Hondeghem, L. M. (1995), „Use Dependence and Reverse Use Dependence of Antiarrhythmic Agents: Pro- and Antiarrhythmic Actions”, Antiarrhythmic Drugs, Springer Berlin Heidelberg, str. 92—105, ISBN 978-3-642-85626-6, doi:10.1007/978-3-642-85624-2_6, Pristupljeno 2023-05-19 
  26. ^ Langenfeld, H.; Köhler, C.; Weirich, J.; Kirstein, M.; Kochsiek, K. (1992). „Reverse use dependence of antiarrhythmic class Ia, Ib, and Ic: effects of drugs on the action potential duration?”. Pacing and Clinical Electrophysiology: PACE. 15 (11 Pt 2): 2097—2102. ISSN 0147-8389. PMID 1279606. S2CID 25864256. doi:10.1111/j.1540-8159.1992.tb03028.x. 

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Блокатори_калијумових_канала&oldid=27442653”