Улога ангиогенезе у патогенези метастазирања
| Улога ангиогенезе у патогенези метастазирања | |
|---|---|
 | |
| Илустрација приказује хематогенозну метастазу, због делимичног недостатка базалне мембране и слабих међућелијских бочних веза, у ангиогенезом новоствореним крвним судовима у тумору | |
| Класификација и спољашњи ресурси | |
| ДисеасесДБ | 28954 |
| МедлинеПлус | 002260 |
Улога ангиогенезе у патогенези метастазирања је значајна, јер ствара нове крвне судове, који су суштинска компонента метастатског пута, којим туморске ћелије излазе из примарног туморског жаришта и улазе у циркулацију. Такође метастаски процес највећим делом зависи од ангиогенезе у бар два патогенетска догађаја. Прво, новостворени крвни судови у тумору својом пропустљивошћу (због делимичног недостатка базалне мембране и слабих међућелијских бочних веза), омогућавају туморским ћелијама улазак у циркулацију,[1] и друго, јер након доласка у циљне органе метастатске туморске ћелије морају ангиогенезом развити сопствену мрежу крвних судова да би тумор нарастао до клинички видљиве величине.
За многе туморе, васкуларна густина може бити прогностички индикатор метастатичког потенцијала, при чему су примарно васкуларни примарни тумори са већом учесталошћу метастаза него лоше васкуларизовани тумори. Тумор ангиогенезу регулише производњом ангиогених стимулатора, укључујући чланове фибробластног фактора раста и групу васкуларних ендотелних фактора раста. Поред тога, тумори могу активирати ангиогене инхибиторе као што су ангиостатин и ендостатин који могу модулирати ангиогенезу и на примарном месту и на низводним местима метастазе.[2]
Дакле, данас је концепт по којем је развој канцера и његово метастазирање зависна од ангиогенезе, прихваћен на свим нивоима истраживања. Зато овај концепт чини контролу туморске ангиогенезе једним од обећавајућих терапеутских начина канцерологије, јер је прелазак из латентне фазе у инвазивну и метастатску фазу рака повезан је са оним што се зове „ангиогени прекидач”. То подразумева комплексне ћелијске и молекуларне интеракције између канцерогених ћелија, ендотелне ћелије и компоненте екстра-ћелијског матрикса, или постојање специфичних протеина које излучују туморске ћелије, способним да стимулишу пролиферацију капиларних ендотелних ћелија.[3]
Општа разматрања[уреди | уреди извор]
Деценијама уназад је препознато да је ангиогенеза важан догађај не само у расту тумора већ и метастаза; тако је настао концепт „ангиогеног прекидача”, уз чију помоћу тумори стичу способност експоненцијалног раста и дисеминације изван њихове примарне локације. Тако је настала једна од централних компоненти у нашем разумевању рака.[4]
Утицај ангиогенезе на клинички исход болести потврђен је у неколико врста тумора (дојка, плућа), у којима је доказано да је густина крвних судова у тумору у корелацији са бројем метастаза, а тиме и са преживљењем болесника.[2][5]
Теорије о матастатским процесима с почетка 20. века[уреди | уреди извор]
Утицај примарног тумора на раст метастаза почетком 20. века уочили су хирурзи након уклањања примарног тумора, када су установили да долази до брзог раста висцералних метастаза.[6] Тумачење овог феномена дуго се заснивало на следеће три теорије:
- 1) Теорија конкомитантне имуности
Ова теорија, говори о имуском одговору примарног тумора против метастаза.[7]
- 2) Нутритивна теорија
Ова теорија наглашава важност исхране метастаза потребним нутриентима због велике потрошње у примарном тумору.
- 3) Антипролиферативна теорија
По овој теорији ћелије примарног тумора луће антимитотске фаторе који директно инхибирају пролиферацију туморских ћелија у метастази.[8]
Савремене теорије о метастатским процесима[уреди | уреди извор]
Каковременом ни једна од понуђених теорија није указала на задовољавајући молекуларни механизам којим би се могао објашснити овај феномен, приступило се бројним истраживањима широм света.
Тренутно највећу пажњу привлачи хипотеза о контроли раста метастаза ангиостатским факторима из примарног тумора.[9][10] Оне су засноване на принципу да примарни тумор расте захваљујући новонасталом сплету крвних судова, који настаје као последици превласти ангиогених над ангиостатским факторима у њему самоме.
Патофизиолошки механизми[уреди | уреди извор]
Ангиостатски фактори захваљујући свом дужем полувеку живота, доспевају крвотоком до микрометастаза чије ћелије још не стварају довољне количине ангиогених фактора. Као резултат тога настаје инхибиција раста метастазе до оне величини која не захтева новостворене крвне судове, или у облику микрометастаза. У таквим аваскуларним микрометастазама велик број ћелија умире апоптотском смрћу.[11]
Новијим истраживањима идентификована је и окарактерисана огромна мрежа сигналних молекула и рецептора који су укључени у регулацију ангиогенезе; међу којима је најважнија, породица васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ). Тако је, породица ВЕГФ фактора раста и рецептора постала прототип нашег разумевања ангиогенезе током раног развоја и у патолошким условима као што је рак. Специфична инхибиција кључних регулаторних молекула, укључујући ВЕГФ-А (као што је лечење бевацизумаба), препозната је данас као корисна стратегија за смањење раста тумора и напредовање код неколико типова тумора.
- Ендогени ангиогени — инхибитора туморске ангиогенезе, значај и перспектива
Временом је почео је да јавља и допринос других чланова породице ВЕГФ, других сигналних путева, као и ендогених ангиогених инхибитора туморске ангиогенезе. Разноликост путева и молекула укључених у регулацију ангиогенезе у нормалном развоју и у раку вероватно ће понудити много више перспектива за успешну терапијску интервенцију, јер се управо овај механизам, ангиостатских фактора, жели се искористити у терапијске сврхе како би се туморска болест дуготрајним давањем ових инхибитора одржавала у ремисији. Томе у прилог иду и чињенице утврђене у експериментима на животињама, да се код животиња јавља дуготрајна ремисија и добро опште стање упркос присутностних микрометастаза у плућима.[2]
Извори[уреди | уреди извор]
- ^ Дворак ХФ, Броwн ЛФ, Детмар M, Дворак АМ. Васцулар пермеабилитy фацтор/васцулар ендотхелиал гроwтх фацтор, мицровасцулар хyперпермеабилитy, анд ангиогенесис. Ам Ј Патхол 1995;146:1029–39.
- ^ а б в Wеиднер Н. Интратумор мицровессел денситy ас а прогностиц фацтор ин цанцер. Ам Ј Патхол 1995;147:9–19.
- ^ Схинкарук С, Баyле M, Лаïн Г, Дéлéрис Г. Васцулар ендотхелиал целл гроwтх фацтор (ВЕГФ), ан емергинг таргет фор цанцер цхемотхерапy. Цурр Мед Цхем Антицанцер Агентс. 2003 Мар;3(2):95-117.
- ^ Хофф ПМ, Мацхадо КК. Роле оф ангиогенесис ин тхе патхогенесис оф цанцер. Цанцер Треат Рев. 2012 Нов;38(7):825-33.
- ^ Wеиднер Н, Семпле ЈП, Wелцх WР, Фолкман Ј. Тумор ангиогенесис анд метастасис цоррелатион ин инвасиве бреаст царцинома. Н Енг Ј Мед 1991; 324:1–8.
- ^ Марие П, Цлунет Ј. Фреqуенце дес метастасес висцералес цхез лес соурис цанцереусес апрес аблатион цхирургицале де леур тумеур. Булл Ассоц Франц л’Етуде Цанцер 1910;3:19–23
- ^ Басхфорд ЕФ, Мурраy ЈА, Црамер W. Тхе натурал анд индуцед ресистанце оф мице то тхе гроwтх оф цанцер. Проц Р Соц Лонд 1907;79:164–87.
- ^ Еллеман ЦЈ, Еидингер D. Суппрессиве фацторс ин асцитиц флуидс анд сера оф мице беаринг асцитес туморс. Ј Натл Цанцер Инст 1977;59:925–31.
- ^ Ницосиа РФ, Тцхао Р, Леигхтон Ј. Интерацтионс бетwеен неwлy формед ендотхелиал цханнелс анд царцинома целлс ин пласма цлот цултуре. Цлин Еxп Метастасис 1986;4:91–104.
- ^ О’Реиллy M, Росентхал Р, Саге ЕХ и сур. Тхе суппрессион оф тумор метастасес бy а примарy тумор. Сург Форум 1993;44:474–6.
- ^ Холмгрен L, О’Реиллy МС, Фолкман Ј. Дорманцy оф мицрометастасес: баланцед пролифератион анд апоптосис ин тхе пресенце оф ангиогенесис суппрессион. Натуре Мед 1995;1:149–53.
Спољашње везе[уреди | уреди извор]
 | Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење у вези са темама из области медицине (здравља). |
