Nunanov sindrom

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Nunanov sindrom
SinonimiMale Turner syndrome, Noonan–Ehmke syndrome, Turner-like syndrome, Ullrich–Noonan syndrome[1]
12-godišnja devojčica sa Nunanovim sindromom. Tipičan prepleteni vrat. Dvostruka strukturna kriva sa deformitetom rebara.
Klasifikacija i spoljašnji resursi
Specijalnostgenetika, pedijatrija
Patient UKNunanov sindrom

Nunanov sindrom predstavlja kongenitalnu malformaciju (urođenu manu) koja se karakteriše brojnim anomalijama lica (hipertelorizam, antimongoloidne oči - obrnuto kose oči), urođenim srčanim manama, niskim rastom i deformacijama grudnog koša i skeleta.[1] Ranije se smatralo da je u pitanju muška verzija Tarnerovog sindroma, ali je pokazano da to nije slučaj. Takođe u ovom sindromu, postoje anomalije genitouretralnog sistema, očiju, limfnog sistema i brojnih drugih organa i organskih sistema.[3][4][5]

U većini slučajeva Nunanov sindrom je autozomno dominantni genetski poremećaj uzrokovan abnormalnostima (mutacijama) u više od osam gena. Pet najčešće uključenih gena su: PTPN11 (50%), SOS1 (10-13%), RAF1 (5%), RIT1 (5%) i KRAS (manje od 5%).[6] Manje pojedinaca ima mutaciju u NRAS, BRAF, MEK2, RRAS, RASA2, A2ML1 i SOS2 . Poremećaji slični Noonanu se nalaze u vezi sa mutacijama u SHOC2 i CBL . Noonanov sindrom uzrokovan patogenim varijantama uLZTR1 se može naslediti bilo autozomno dominantno ili autozomno recesivno.[7]

Procenjuje se da je 1 od 1.000 ljudi blago pogođeno NS, dok oko 1 od 2.000 ima teži oblik bolesti.[8] Samtra se da su muškarci češće pogođeni nego žene.[7] Stanje je prvi put opisano 1883. godine i nazvano je po američkom pedijatrici i kardiologu Žaklin Nunan, koja je opisala ove slučajeve 1963. godine.[7]

Istorija[uredi | uredi izvor]

Najstariji poznati slučaj NS, koji je 1883. opisao Kobilinski

Žaklin Nunan (1928 — 2020) bila je američka pedijatrica i dečiji kardiolog,[9] koja je radila na Univerzitetu u Ajovi kada je primetila da deca sa retkom vrstom srčane mane, valvularnom plućnom stenozom, često imaju karakterističan fizički izgled, niskog rasta, prepletenog vrata, široko razmaknutih očiju i niskih - postavljene uši.[1] Pogođeni su i dečaci i devojčice. Ove karakteristike su se ponekad primećivale u porodicama, ali nisu bile povezane sa grubim hromozomskim abnormalnostima. Proučavala je 833 osobe sa ovim sindromom na klinici za urođene srčane bolesti, tražeći druge urođene abnormalnosti, i 1963. godine predstavila rad: „Povezane nesrčane malformacije kod dece sa urođenim srčanim oboljenjima“.[10] U ovom radu je opisano 9 dece koja su pored urođene srčane bolesti imala karakteristične crte lica, deformitete grudnog koša i nizak rast.[11]

Dr Džon Opic, bivši učenik dr Nunan, prvi put je to stanje počeo da naziva "Nunanov sindrom" kada je video decu koja su ličila na one koje je dr Nunan opisala.[12]

Dr Nunan je 1968. godine objavila rad pod naslovom "Hipertelorizam sa Tarnerovim fenotipom" gde je proučavala 19 pacijenata koji su pokazivali simptome koji ukazuju na Nunanov sindrom.[13]

Godine 1971. na Simpozijumu o kardiovaskularnih mana, naziv Nunan sindrom postao je zvanično priznat.[14]

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Nunanov sindrom koji se nasleđuje autozomno dominantno, ima incidenciju koja se na globalnom nivou procenjuje na između 1 na 1.000 do 1. na 2.500 dece.[15]

Kod nunanovog sindroma (koji je uzrokovan mutacijama na putu protein kinaze, aktivirane mitogenom koja je neophodna za diferencijaciju ćelijskog ciklusa, rast i starenje), otkriven je veliki broj mutacija, među kojima su sleće četiri najčešće:[16]

  • PTPN11 (50% slučajeva),
  • KRAS,
  • SOS1 i
  • RAF1 geni.[17]

Sindrom takođe karakteriše izražena promenljiva ekspresivnost, što otežava identifikaciju blagih oblika (u oko 60% slučajeva) zbog novih spontanih mutacija.[18]

Etiologija[uredi | uredi izvor]

Nunanov sindrom se tipično nasleđuje autozomno dominantno sa promenljivom ekspresijom.

Ponavljanje kod braće i sestara i očigledan prenos sa roditelja na dete dugo su ukazivali na genetski defekt sa autozomno dominantnim nasleđem i promenljivom ekspresijom. Poznato je da su mutacije u signalnim putevima protein kinaze aktivirane Ras/mitogenom odgovorne za oko 70% slučajeva Nunanovog sindroma.[19]

Osobe sa Nunanov sindrom imaju do 50% šanse da ga prenesu na svoje potomstvo. Činjenica da zahvaćeni roditelj nije uvek identifikovan za decu sa Nunanov sindrom sugeriše nekoliko mogućnosti:[20]

  • Manifestacije mogu biti toliko suptilne da ostanu neprepoznate (promenljiva ekspresivnost)
  • Nunanov sindrom je heterogena bolest, koja obuhvata više od jednog sličnog stanja različitih uzroka, a neki od njih možda nisu nasledni.
  • Veliki procenat slučajeva može predstavljati nove, sporadične mutacije.

Molekularna patogeneza[uredi | uredi izvor]

Geni uključeni u Nunanov sindrom su deo Ras/MAPK puta ili su u interakciji sa njim. Ovaj put je veoma važan put za transdukciju signala. Faktori rasta, citokini, hormoni i drugi ekstracelularni ligandi stimulišu ćelijsku diferencijaciju, proliferaciju, metabolizam i preživljavanje.[21]

Adapterski proteini se regrutuju i formiraju kompleks koji pretvara neaktivni, GDP vezan RAS u njegov aktivni oblik vezan za GTP. Ovo dovodi do aktivacije RAF-MEK-ERK puta putem sekvencijalne fosforilacije, što kulminira aktiviranim ERK koji ulazi u jezgro i menja transkripciju gena. Patogene varijante Nunan sindroma obično poboljšavaju protok signala kroz ovaj put.[21]

Vrsta Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka Gen Godina otkrića Mesto % slučajeva Opis Izvori
NS1 163950 PTPN11 2001 12q24.1 50% Gen PTPN11 kodira protein tirozin fosfatazu SHP-2. Ovaj protein je komponenta nekoliko intracelularnih puteva transdukcije signala koji su uključeni u embrionalni razvoj koji moduliraju ćelijsku podelu, diferencijaciju i migraciju, uključujući onaj posredovan receptorom epidermalnog faktora rasta, koji je važan u formiranju semilunarnih srčanih zalistaka.
Duplikacija regiona hromozoma koji sadrži PTPN11 takođe može dovesti do NS. 		[22][23]
NS2 605275 Nepoznat; autozomno recesivno [24]
NS3 609942 KRAS 2006 12p12.1 <5% [25]
NS4 610733 SOS1 2006 2p22 10% Aktiviranje mutacija u SOS1 može dovesti do NS. SHP-2 i SOS1 pozitivno regulišu put Ras/MAP kinaze, što sugeriše da njegova disregulacija posreduje u razvoju NS.[26] [27]
NS5 611553 RAF1 2007 3p25 3–17% [28]

Klinička slika[uredi | uredi izvor]

Novorođenče sa znacima Nunanovog sindroma

Pacijenti sa Nunanovim sindromom imaju povezane simptome i fizičke nalaze koji se u velikoj meri razlikuju po obimu i težini od osobe do osobe. Neki pogođeni pojedinci imaju samo manje abnormalnosti lica; drugi mogu imati većinu simptoma i nalaza povezanih sa poremećajem, kao što su karakteristična područja glave i lica (kraniofacijalni oblik) širok ili prepleten vrat, nizak rast, malformacije skeleta, urođene srčane mane, određene malformacije krvi i limfnih i krvnih sudova, nedostatke zgrušavanja krvi i trombocita, probleme sa pažnjom, blagu intelektualnu nesposobnost i/ili druge abnormalnosti.

Karakterističan izgled[uredi | uredi izvor]

Nunanov sindrom karakteriše karakterističan izgled:[29]

  • kraniofacijalne karakteristike, koje uključuju neobično duboku vertikalnu brazdu na sredini gornje usne (filtrum); i/ili mala brada.
  • mala vilica (mikrognatija); zgužvanost donjih zuba,
  • nisko postavljene, pozadi rotirane ušne školjke
  • karakteristične abnormalnosti nosa uključujući depresivan koren nosa, široke baze i zaobljenog vrha.
  • prekomerna kožu u predelu vrata (nuhalna koža) i niska liniju kose na zadnjem delu vrata (niska zadnja linija kose).
  • nizak rast,
  • zaostajanje u razvoju promenljivog stepena.

Drugi nalazi mogu uključivati:[30]

  • širok ili prepleten vrat,
  • neobičan oblik grudnog koša sa superiornim pektus karinatum i inferiorni pektus ekskavatum,

Iako je dužina novorođenčeta na rođenju obično normalna, konačna visina odrasle osobe približava se donjoj granici normale.[7]

Neka deca sa Nunanovim sindromom mogu imati probleme sa hranjenjem i ne uspevaju da rastu i dobiju na težini očekivanom brzinom. Pored toga, deca sa ovim poremećajem imaju tendenciju da budu niska za svoje godine, a oko 20% ima odloženo sazrevanje kostiju. Većina pogođene dece ima relativno normalnu stopu rasta (brzinu) pre puberteta; međutim, nalet rasta koji se obično dešava tokom puberteta može biti smanjen ili odsutan kod nekih adolescenata.[7]

Prosečna visina odrasle osobe je oko 162,5 cm kod muškaraca sa Nunanovim sindromom i približno 152,7 cm kod žena. Pojedinci sa ovim poremećajem obično dostižu svoju odraslu visinu do kraja druge decenije života. Na obrasce rasta utiče molekularno genetski uzrok NS.RAF1 i SHOC2 su kraći od drugih genotipova, dok oni sa SOS1 i BRAF mutacijama imaju očuvaniji rast.[7]

Srčane mane[uredi | uredi izvor]

Stenoza plućnog zalistka, često sa displazijom, je najčešća srčana mana kod Nunanovog sindroma i nalazi se kod 20% -50% osoba.

Hipertrofična kardiomiopatija, koja se nalazi kod 20%-30% pojedinaca, može biti prisutna pri rođenju ili se razvija u detinjstvu.

Ostali strukturni defekti srca uključuju:[31][32][33][34]

Druge mane[uredi | uredi izvor]

  • kriptorhizam, nesilaženje testisa i njihovo zaostajanje, jednostrano ili obostrano, na putu od trbuha do skrotalnih vreća.
  • različite defekte koagulacije, sa čestim krvarenjima i modricama,
  • limfne displazije i
  • abnormalnosti očiju, široko postavljene oči (očni hipertelorizam) koje su neobično istaknute; spušteni gornji kapci (ptoza) i/ili neuobičajeno debeli kapci sa kapuljačom; oko koje se okreće (strabizam); nadole kosi kapci (palpebralne pukotine); kožni nabori (epikantalni nabori) koji mogu prekriti unutrašnje uglove očiju; i/ili upadljivo plave ili plavkasto zelene boje delova očiju (iridi).
  • problemi sa pažnjom
  • inetektualni invaliditet
  • poremećaj ili gubitak sluha
Učestalost odabranih znakova i simpptoma u Nunanovom sindromu[35]
Znak ili simptom % pacijenata Komentar
Anomalije oka 95%
Nizak rast 50%-70% Za uzrast, pol i porodično poreklo
Hipotonija Većina Može doprineti problemima hranjenja, problemima artikulacije govora i odloženom postizanju velikih motoričkih prekretnica
Hiperekstenzibilnost zglobova Većina
Anomalija pektusa Većina Karakterističan pektusni deformitet grudnog koša: pectus carinatum superiorly i pectus excavatum inferiorly
Kriptorhidizam kod muškaraca 60%-80%
Urođene bolesti srca 50%-80% 25%-71% obolelih ima stenozu plućne valvule, često sa displazijom plućnih zalistaka.
Gubitak sluha 40% Može biti senzorneuralna, provodljiva ili mešovita
Hipertrofična kardiomiopatija 10%-29% Polovina onih sa hipertrofičnom kardiomiopatijom dijagnostikuje se do 6 meseci.
Smetnje u učenju 25% ~10%-15% onih koji imaju NS zahtevaju specijalno obrazovanje.
Intelektualni invaliditet  1 6%-23%
Anomalije bubrega 11% Najčešće proširenje bubrežne karlice
Nenormalno krvarenje ili modrice Krvarenje: 6%-10%; modrice: većina

Glava[uredi | uredi izvor]

Abnormalne karakteristike Nunanovog sindroma u dobi od 3 meseca: Obratite pažnju na nagnutost obrva i spuštanje kapaka na levoj strani.[36]
Abnormalne karakteristike Nunanovom sindroma u dobi od 3 meseca: Obratite pažnju na nisko postavljeno, pozadi rotirano i abnormalno formirano uho.[36]

Neke od kliničkih karakteristika Nunanovog sindroma uključuju:[37][38]

  • veliku glavu sa viškom kože na zadnjem delu vrata,
  • nisku liniju kose na potiljku,
  • visoku liniju kose na prednjem delu glave,
  • trouglasti oblik lica,
  • široko čelo i
  • kratak prepleteni vrat.

Hipertelorizam očiju (široko postavljene oči) je definišuća karakteristika, prisutna kod 95% ljudi sa Nunanovim sindromom. Ovo može biti praćeno:

  • epikantalnim naborima (dodatni nabor kože u unutrašnjem uglu oka),
  • ptozom (spuštanje očnih kapaka),
  • proptozom (ispupčenim očima),
  • strabizmom (okretanje očiju ka unutra ili prema spolja),
  • nistagmusom (trzanjem očiju) i
  • refraktivnim vizuelnim greškama.

Nos može biti mali, širok i okrenut prema gore.

Nunanovim sindromom može uticati na razvoj ušiju i slušnog sistema. Ovo može rezultovati:

  • nisko postavljenim ušima (u preko 90%),
  • ušima okrenutim unazad (preko 90%),
  • debelom spiralom (spoljni obod) uha (preko 90%),
  • nepotpunim sklapanjem ušiju,
  • hroničnim otitisom srednjeg uha (infekcije uha) i
  • gubitkom sluha.

Na razvoj usta takođe može uticati Nunan sindrom. Ovo može dovesti do:[37][38]

  • duboko izbrazdanog filtrum (linija gornje usne) (preko 90%),
  • mikrognatije (premanje donje vilice),
  • visokog zakrivljenog nepca,
  • poteškoća u artikulaciji (zubi se ne slažu) što može dovesti do stomatoloških problema.

Slično gornjim mišićnim manifestacijama, u ustima se može primetiti loša kontrola jezika.

Koža[uredi | uredi izvor]

Kožni znaci i simptomi kod Nunanovog sindroma uključuju:

  • limfedem (otok limfe ekstremiteta),
  • formiranje keloida,
  • prekomerno formiranje ožiljaka,
  • hiperkeratozu (prekomerno razvijanje spoljašnjeg sloja kože),
  • pigmentne nevuse (tamno pigmentisane mrlje na koži) i
  • bolest vezivnog tkiva.

Mišićno-koštane strukture[uredi | uredi izvor]

Abnormalnosti na udovima i ekstremitetima mogu se javiti u Nunanovom sindromu. Ovo se može manifestovati kao:

  • tupi krajevi prstiju,
  • dodatni jastučići na prstima na rukama i nogama,
  • edem stražnje strane šaka i vrhova stopala i
  • kubitus valgus (širok noseći ugao laktova).

Konačna visina odraslih osoba sa Nunanovim sindromom je oko:

  • 161–167 cm kod muškaraca i
  • 150–155 cm kod žena, što se približava donjoj granici normale.[39]

Abnormalnosti kičme mogu biti prisutne u 30% slučajeva i to može zahtevati operaciju za ispravljanje u preko 60% ovih slučajeva.

Ostale mišićno-skeletne manifestacije u Nunan sindromu su povezane sa nediferenciranim poremećajima vezivnog tkiva koji mogu biti povezani sa kontrakturama zglobova (zategnutost) ili hipermobilnošću zglobova (labavost).

Dodatni faktori se mogu javiti u obliku:[40]

  • krila lopatice,
  • skolioze,
  • izbočenosti grudne kosti (pektus karinatum),
  • depresije grudne kosti (pektus ekskavatum).

Mišićne abnormalnosti se mogu manifestovati kao:

  • hipotonija (nizak tonus mišića), što može dovesti do lordoze (povećane šupljine u leđima) zbog lošeg tonusa trbušnih mišića.

Srce[uredi | uredi izvor]

Nunan sindrom je drugi najčešći sindrom koji uzrokuje urođene srčane bolesti, kao što su:

  • stenoza plućnih zalistaka (50–60%),
  • defekt pretkomorske pregrade (10–25%),
  • defekt komorskogg septuma (5–20%) i
  • hipertrofična kardiomiopatija (12–35%).

Pluća[uredi | uredi izvor]

Brojni različiti gastrointestinalni (GI) simptomi su povezani sa Nunanovim sindromom, kao što su:

  • poteškoće pri gutanju,
  • slaba pokretljivost creva,
  • gastropareza (odloženo pražnjenje želuca),
  • malrotacija creva i
  • često ili snažno povraćanje.

Ovi problemi sa varenjem mogu dovesti do smanjenog apetita, neuspeha da napreduju od detinjstva do puberteta (75%), a povremeno i potrebe za sondom za hranjenje.

Genitourinarni sistem[uredi | uredi izvor]

Kod nekih muškaraca sa Nunan sindromom, testisi se ne spuštaju (kriptorhizam).

Cirkulacija[uredi | uredi izvor]

Limfne anomalije, uključujući zadnji cervikalni higrom (prepleteni vrat) i limfedem, mogu se pojaviti kod pacijenata sa Nunanovim sindromom.

Brojni poremećaji krvarenja su povezani sa Noonan sindromom, među kojima su disfunkcija trombocita, poremećaji zgrušavanja krvi, delimični nedostatak faktora VIII:C, delimični nedostatak faktora XI:C, delimični nedostatak faktora XII:C i neravnoteža plazminogena aktivator inhibitor tipa-1 (PAI-1) i aktivnost tkivnog aktivatora plazminogena (t-PA).

Sindrom je povezana i sa:

  • Fon Vilebrandov sindromom,
  • amegakariocitnom trombocitopenijom (nizak broj trombocita),
  • produženim aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom,
  • kombinovanim defektima koagulacije.

Kada su prisutni, ovi prateći poremećaji mogu biti povezani sa predispozicijom za lak nastanak modrice ili krvarenje.

Neurološki znaci[uredi | uredi izvor]

Povremeno se može pojaviti Arnold—Kjarijeva malformacija (tip 1), razvojna anomalija baze mozga kod koje dolazi do pomeranja određenih moždanih struktura u kanalu kičmene moždine, koja može dovesti do hidrocefalusa.[41]

Razvojne promene[uredi | uredi izvor]

Crte lica osoba sa Nunan sindromom imaju tendenciju da se menjaju na predvidljiv način sa godinama. Tokom kasnijeg detinjstva, lice može izgledati relativno grubo i početi da izgleda više trouglastog oblika; pored toga, vrat se izdužuje, što dovodi do toga da mreža na vratu izgleda izraženije i/ili veliki, trouglasti mišići gornjeg dela leđa i ramena (trapezius) izgledaju istaknutije.[7]

Tokom adolescencije, nosni most je tanji i viši, sa „štipnutim” korenom i širokom bazom, a oči izgledaju manje istaknute. Tokom starijeg odraslog doba, karakteristične karakteristike mogu uključivati nenormalno visoku liniju kose na čelu; naborana, neobično providna koža; i neobično istaknuti nabori između nosa i usana (nasolabijalni nabori).[7]

Dodatno, osobe sa Nunanovim sindromom mogu imati tanku kosu na glavi tokom detinjstva koja obično postaje vunasta ili kovrdžavija tokom kasnijeg detinjstva ili adolescencije. Mnogi pogođeni pojedinci takođe imaju karakteristične obrve koje izgledaju visoko zakrivljene i/ili „u obliku dijamanta“.[7]

Mnoga novorođenčad sa Nunanovim sindromom dostižu normalnu porođajnu težinu. Međutim, kod nekih novorođenčadi, porođajna težina može biti povećana zbog abnormalnog nakupljanja tečnosti između slojeva tkiva ispod kože (potkožni edem). [7]

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Nunanov sindrom se može genetski potvrditi prisustvom bilo koje od poznatih mutacija navedenih u tekstu. Međutim, uprkos identifikaciji 14 uzročnih gena, odsustvo poznate mutacije neće isključiti dijagnozu, jer više, još neotkrivenih gena može izazvati Nunanov sindrom.

Dijagnoza Nunanov sindrom se i dalje zasniva na kliničkim karakteristikama. Drugim rečima, pravi se kada lekar smatra da osoba ima dovoljno osobina da opravda etiketu.

Glavne vrednosti postavljanja genetske dijagnoze su da ona vodi dodatne medicinske i razvojne evaluacije, isključuje druga moguća objašnjenja za karakteristike i omogućava preciznije procene rizika od recidiva.

Sa više studija korelacije genotip-fenotip koji se sprovodi, pozitivna genetska dijagnoza će pomoći kliničaru da bude svestan mogućih anomalija specifičnih za tu određenu mutaciju gena. Na primer, povećanje hipertrofične kardiomiopatije se primećuje kod ljudi sa mutacijom KRAS-a i povećan rizik od juvenilne mijelomonocitne leukemije postoji za mutaciju PTPN11. U budućnosti, studije mogu dovesti do ciljanog upravljanja simptomima Nunanovim sindrom koji zavisi od toga koju genetsku mutaciju osoba ima.

Molekularno genetičko testiranje koje se koristi u Nunanovom sindromu[35]
Gen Proporcija NS pripisana patogenim varijantama u genu Proporcija probanda sa patogenom varijantom   otkrivena metodom
Analiza sekvence   Analiza delecije/duplikacije  ciljane na gene
BRAF <2% [42] 100% Nepoznato  
KRAS <5% [43]  100% Nepoznato  
LZTR1 ~8% [44] 100% Nepoznato
MAP2K1 <2% [45] 100% Nepoznato  
MRAS <1%  [46] 100% Nepoznato  
NRAS <1% [47] 100% Nepoznato  
PTPN11 50% [48] Skoro 100% Retko dupliranje,[49] dijagnoza NS dovedena u pitanje.[50]  
RAF1 5% [51] Skoro 100% 1 prijavljen slučaj sa dupliranjem,[52] ispitanih dijagnoza NS,[50] 1 prijavljeni slučaj brisanja.[53]
RASA2 Nepoznato,[54] 100% Nepoznato
RIT1 5% [51] 100% Nepoznato  
RRAS2 <1% [54] 100% Nepoznato  
SOS1 10%-13% [55] 100% Nepoznato
SOS2 ~4% [56] 100% Nepoznato  
Drugi,[57] NA

Diferencijalna dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Diferencijalno-dijagnostički kod Nunanovog sindroma treba imati u vidu sledeće bolesti:

  • Votsonov sindrom – koji ima niz sličnih karakteristika sa Nunanovim sindromom, kao što su nizak rast, stenoza plućne valvule, promenljiv intelektualni razvoj i promene pigmenta kože.[58][59]
  • Kardiofaciokutani (CFC) sindrom - veoma sličan Nunanovom sindromu zbog sličnih kardijalnih i limfnih karakteristika. Međutim, kod CFC sindroma intelektualni invaliditet i gastrointestinalni problemi su često ozbiljniji i izraženiji.[58][60]
  • Fetalni alkoholni sindrom .
  • Aarskov sindroma
  • LEOPARD sindrom.
  • Kardio-facijalno-kožni sindrom.
  • Kostelov sindrom, koji ima karakteristike koje se preklapaju sa Nunanovim sindromom.
  • Mozaička trizomija 22.
  • Baraitser-Vinter sindrom.
  • Neurofibromatoza 1 (NF1) [58][61]
  • Vilijamsov sindrom[58][62]
  • Tarnerov sindrom
  • Jakobsenov sindrom.[63]

Terapija[uredi | uredi izvor]

Lečenje manifestacija[uredi | uredi izvor]

Kardiovaskularne anomalije u NS se obično leče kao u opštoj populaciji. Smetnje u razvoju rešavaju se programima rane intervencije i individualizovanim obrazovnim strategijama.

Lečenje ozbiljnog krvarenja koje se rukovodi znanjem o nedostatku specifičnog faktora ili anomaliji agregacije trombocita.

Tretman hormonom rasta povećava brzinu rasta.

Standardni tretman se primenjuje za juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju i druge maligne bolesti, poteškoće u hranjenju, probleme u ponašanju, kriptorhizam kod muškaraca, bubrežne anomalije/hidronefrozu, strabizam, gubitak sluha i Chiari malformaciju.

Lečenje manifestacija kod osoba sa Nunanovim sindromom (prema Amy E Roberts-u)[64]
Znaci i simptomi Tretman Razmatranja/Ostalo
Nizak rast Može se razmotriti terapija hormonom rasta.
  • Standardna doza nije utvrđena.
  • Nema očigledne korelacije između korišćene doze i konačne visine.
  • Nizak rast zbog NS je indikacija za lečenje hormonom rasta koju je odobrila Američka agencija za lekove i hranu
  • Nema dokaza koji podržavaju prevalenciju neoplazme, srčanih ili drugih komorbiditeta kod onih koji su lečeni hormonom rasta.[65][66]
Poteškoće u hranjenju Razmatranje hranjenja nazogastričnom sondom kod novorođenčadi sa slabijim rastom, posebno ako imaju urođenu srčanu manu ili kardiomiopatiju Možda će biti potrebna invazivna intervencija (postavljanje gastrostomske sonde), iako su problemi sa hranjenjem često samoograničeni.
Zaostajanje u razvoju/intelektualna ometenost Tretman intelektualnog invaliditeta
Psihijatrijski/bihejvioralni Standardni tretman za poremećaj pažnje/hiperaktivnosti i bilo koje neuropsihijatrijske karakteristike i/ili probleme u ponašanju Može se razmotriti upućivanje specijalisti za neurorazvoj ili psihijatru, u zavisnosti od starosti.
Urođene srčane mane Standardni tretman po preporuci kardiologa Stenoza plućne valvule lečena sa perkutanom balon plućnom valvuloplastikom ima veću stopu reintervencije u odnosu na stenozu plućne valvule bez NS, ali se i dalje smatra tretmanom prve linije.[67][68]
Hipertrofična kardiomiopatija Standardni tretman po preporuci kardiologa Hipertrofična kardiomiopatija je uporedni sa značajnom ranom smrtnošću; Novorođenčad sa kongestivnom srčanom insuficijencijom pre 6 meseci starosti ima najgoru prognozu (dvogodišnje preživljavanje od 30%).[69][70]
Kriptorhidizam Standardni tretman po preporuci urologu
Bubrežne anomalije /Hidronefroza Standardni tretman po preporuci urologu i/ili nefrologu
Dijatezna krvarenja Standardni tretman po preporuci hematologu
  • Specifični tretman za ozbiljno krvarenje može biti vođen poznavanjem nedostatka faktora ili anomalije agregacije trombocita.
  • Faktor VIIa je takođe korišćen kod novorođenčadi koja su imala normalan broj trombocita i protrombinsko i parcijalno tromboplastinsko vreme za kontrolu teškog postoperativnog gubitka krvi usled gastritisa.[71]
Loš vid i/ili strabizam Standardni tretman(i) prema preporuci oftalmologa Pružanje vidnih usluge zajednice kroz ranu intervenciju ili školski okrug
Sluh Slušni aparati mogu biti od pomoći; prema preporuci otorinolaringologa. Pružanje slušnih usluga od strane zajednici kroz ranu intervenciju ili školski okrug
Arnold—Kjarijeva malformacija Standardni tretman po preporuci neurohirurga
Juvenilna mijelomonocitna leukemija i drugi maligniteti Standardni tretman po preporuci onkologa
Porodica/Zajednica
  • Osigurati odgovarajuću uključenost u socijalni rad da bi se povezale porodice sa lokalnim resursima i podrškom.
  • Koordinirana briga za upravljanje višestrukim terminima subspecijalista, opremom, lekovima i zalihama.
  • Tekuća procena potrebe za uključivanjem palijativnog zbrinjavanja i/ili kućne nege
  • Razmatranje učešća u adaptivnim sportovima ili Specijalnoj olimpijadi.

Nadzor[uredi | uredi izvor]

Prilikom svake redovne posete lekaru vrši se:

  • merenje parametara rasta;
  • evaluacija nutritivnog statusa odojčadi i male dece;
  • praćenje dokaze o novim neurološkim manifestacijama (hronična glavobolja, bol u vratu, promene u tonusu, vrtoglavica ili opstruktivna apneja u snu);
  • praćenje razvojni napredak;
  • procena problema u ponašanju, prema uzrastu;
  • pregled kože.

Prilikom povremenih poseta posete lekaru vrši se:

  • Oftalmološka i audiološke evaluacije, prema kliničkim indikacijam jednom godišnje,
  • Kod dece <5 godina: ako je početna srčana procena normalna, najmanje godišnja vrši se procena srca do napunjene 5 godina.
  • Kod dece od 5 godina do odrasle dobi, vrši se srčana evaluacija najmanje svakih 5 godina, ili prema kliničkim indikacijama.

Prema posebnim zahtevima lekara vrši se:

  • Procena istorije krvarenja, CBC sa diferencijalom i razmatranje merenja faktora koagulacije, pre bilo kakvog hirurškog zahvata ili kod onih sa kliničkim krvarenjem:
  • Kod onih sa patogenim PTPN11 ili KRAS varijantama: fizički pregled sa procenom veličine slezine i CBC svakih 3-6 meseci do 5 godina da biste procenili da li postoji zabrinutost u vezi sa JMML/malignom.[6]
Preporučeni nadzor za osobe sa Nunanovim sindromom (prema Amy E Roberts-u)[64]
Sistem/zabrinutost Evaluacija Frekvencija
Statusni
  • Merenje parametara rasta na specifičnim grafikonima rasta za NS
  • Procena nutritivnog statusa kod odojčadi i male dece
 Pri svakoj poseti
Razvoj Pratite razvojni napredak i obrazovne potrebe.
Neurološki Proceniti da li postoje nove manifestacije, na primer, hronična glavobolja, bol u vratu, promene u tonusu, vrtoglavica ili znaci/simptomi opstruktivne apneje u snu koji mogu ukazivati na Arnold—Kjarijeva malformaciju malformaciju. 1
Dermatološki Pregled kože
Porodica/Zajednica Proceniti potrebu porodice za podrškom u socijalnom radu (npr palijativno zbrinjavanje/negu za predah, kućna nega, drugi lokalni resursi) i koordinaciju nege.
Psihijatrijski/bihejvioralni Procena ponašanja za anksioznost, pažnju i depresiju Pri svakoj poseti počevši od ranog detinjstva, prema uzrastu
Kardiovaskularni Kod dece <5 godina: ako je početna srčana procena normalna Najmanje godišnja srčana procena do 5 godina ili prema kliničkim indikacijama
Kod dece >5 godina do odraslog doba Najmanje svakih 5 godina ili prema kliničkim indikacijama
Oči Oftalmološka evaluacija Godišnje u detinjstvu i adolescenciji ili prema kliničkim indikacijama
Sluh Audiološki pregled Godišnje u ranom detinjstvu ili prema kliničkim indikacijama
Malignost/juvenilna mijelomonocitna leukemija Za one sa patogenim PTPN11 ili KRAS varijantama:[72] razmotrite fizički pregled sa procenom veličine slezine i kompletna krvna slika. Svakih 3-6 meseci do 5 godina
Koagulacija /krvarenje Na konsultaciji sa hematologom: istorija krvarenja, kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom, protrombinsko/aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, faktori XI, XII, IX, VIII, vWf faktor i testiranje agregacije trombocita Pre bilo kakvog hirurškog zahvata ili ako postoji anamneza krvarenja

Sredstva koje treba izbegavati[uredi | uredi izvor]

Treba izbegavati terapiju aspirinom jer može da pogorša dijatezu sa predispozicijom za krvarenja.

Praćenje trudnoće[uredi | uredi izvor]

Trudnice se upućuju na program kongenitalnog srca kod odraslih za peripartalnu evaluaciju i lečenje.

Prema potrebi trudnice se upućuju na hematologiju ako trudnica ima istoriju abnormalnosti krvarenja i/ili nije prošla prethodni skrining za koagulopatiju.[73]

Prevencija[uredi | uredi izvor]

Parovi sa porodičnom istorijom Nunanovog sindroma možda bi trebalo da razmotre genetsko savetovanje,[74] pre nego što donesu odluku da imaju decu.[75]

Genetsko savetovanje[uredi | uredi izvor]

Genetsko savetovanje je proces pružanja pojedincima i porodicama informacija o prirodi, načinu nasleđivanja i implikacijama genetskih poremećaja kod Nunanovog sindeoma kako bi im se pomoglo da donesu pravilne medicinske i lične odluke.[74][76]

Nunanov sindrom se najčešće nasleđuje autozomno dominantno. Dok mnoge osobe sa autozomno dominantnim Nunanovim sindrom imaju patogenu varijantu gena, takav roditelj se prepoznaje u 30%-75% porodica.

Rizik za braće i sestre sa autozomno dominantnim Nunanovim sindrom zavisi od genetskog statusa roditelja: ako je roditelj pogođen, rizik je 50%; kada su roditelji klinički nepromenjeni, rizik za braću i sestru probanda izgleda da je nizak (<1%). Svako dete pojedinca sa autozomno dominantnim Nunanovim sindrom ima 50% šanse da nasledi patogenu varijantu.

Nunanovog sindrom uzrokovan patogenim varijantama u LZTR1 može se naslediti na autosomno dominantan ili autozomno recesivan način. Roditelji pojedinca sa autozomno recesivnim Nunanovog sindrom su tipično heterozigoti (imaju jednu LZTR1 patogenu varijantu ), i mogu biti asimptomatski ili imati blage karakteristike Nunanovog sindrom.[6]

Ako su oba roditelja heterozigotna za jednu LZTR1 patogenu varijantu, svaki brat obolele osobe ima pri začeću:[76]

  • 25% šanse da bude pogođen,
  • 50% šanse da ima jednu LZTR1 patogenu varijantu (koja može biti povezana sa blagim karakteristikama Nunanovog sindrom) i
  • 25% šanse da ostane nepromenjen i da nije nosilac .

Prenatalno testiranje i preimplantaciono genetsko testiranje su mogući ako su kod obolelog člana porodice identifikovane patogene varijante povezane sa Nunanovim sindrom.

Komplikacije[uredi | uredi izvor]

Kao moguće komplikacije mogu se javiiti:[75]

  • Zaostajanje u razvoju kod novorođenčadi
  • Rak i benigni tumori - kao sporadični tumori (uključujući leukemiju i solidne tumore) koji se javljaju kao pojedinačni tumori u odsustvu bilo kakvih drugih nalaza Nunanovog sindroma mogu sadržati varijante somatskih nukleotida u PTPN11, KRAS, LZTR1, MRAS, NRAS, BRAF1 ili MAP2 na liniji PTPN11, NRAS, BRAF1 ili MAP2.; prema tome, predispozicija za ove tumore nije nasledna.[6]
  • Nenormalno krvarenje ili modrice
  • Nakupljanje tečnosti u tkivima tela (limfedem, cistični higrom)
  • Neplodnost kod muškaraca ako su oba testisa nespuštena.[77]
  • Problemi sa strukturom srca
  • Nizak rast
  • Društveni problemi zbog fizičkih simptoma

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b v g d đ e ž z i j „Noonan syndrome: MedlinePlus Genetics”. medlineplus.gov (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-17. 
  2. ^ a b Bhambhani V, Muenke M (January 2014). "Noonan syndrome". American Family Physician. 89 (1): 37–43. PMC 4099190. Bhambhani, V.; Muenke, M. (2014). „Noonan syndrome”. American Family Physician. 89 (1): 37—43. PMC 4099190 Slobodan pristup. PMID 24444506. 
  3. ^ Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Normal and aberrant growth in children. In: Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koenig RJ, Rosen CJ, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 14th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 25.
  4. ^ Madan-Khetarpal S, Arnold G. Genetic disorders and dysmorphic conditions. In: Zitelli BJ, McIntire SC, Nowalk AJ, eds. Zitelli and Davis' Atlas of Pediatric Physical Diagnosis. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018:chap 1.
  5. ^ Mitchell AL. Congenital anomalies. In: Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC, eds. Fanaroff and Martin's Neonatal-Perinatal Medicine. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 30.
  6. ^ a b v g Houweling AC, de Mooij YM, van der Burgt I, et al. Prenatal detection of Noonan syndrome by mutation analysis of the PTPN11 and the KRAS genes. Prenat Diagn. 2010 Mar. 30(3):284-6.
  7. ^ a b v g d đ e ž z i „Noonan Syndrome”. NORD (National Organization for Rare Disorders) (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-19. 
  8. ^ Bhambhani, V.; Muenke, M. (2014). „Noonan syndrome”. American Family Physician. 89 (1): 37—43. PMC 4099190 Slobodan pristup. PMID 24444506. 
  9. ^ „Jacqueline Anne Noonan”. www.whonamedit.com. Pristupljeno 2022-02-17. 
  10. ^ Miller, Bradley S. (2019). „The History of Noonan Syndrome”. Pediatric endocrinology reviews: PER. 16 (Suppl 2): 424—427. ISSN 1565-4753. PMID 31115193. doi:10.17458/per.vol16.2019.m.historynoonan. 
  11. ^ „Noonan's syndrome”. www.whonamedit.com. Pristupljeno 2022-02-17. 
  12. ^ J. M. Opitz: The Noonan syndrome (editorial). American Journal of Medical Genetics, New York, 1985, 21: 515-518.
  13. ^ J. A. Noonan: Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. American Journal of Diseases of Children, Chicago, 1968, 116: 373-380.
  14. ^ Ziegler, Alban; Loundon, Natalie; Jonard, Laurence; Cavé, Hélène; Baujat, Geneviève; Gherbi, Souad; Couloigner, Vincent; Marlin, Sandrine (2017). „Noonan Syndrome: An Underestimated Cause of Severe to Profound Sensorineural Hearing Impairment. Which Clues to Suspect the Diagnosis?”. Otology & Neurotology: Official Publication of the American Otological Society, American Neurotology Society [and] European Academy of Otology and Neurotology. 38 (8): 1081—1084. ISSN 1537-4505. PMID 28742629. doi:10.1097/MAO.0000000000001509. 
  15. ^ Cesur Aydin K, Ozcan I; Noonan syndrome. A review. Minerva Pediatr. 2008 Jun60(3):343-6.
  16. ^ „Noonan's Syndrome. Causes of noonan syndrome”. patient.info (na jeziku: engleski). 29. 1. 2016. Pristupljeno 2022-02-16. 
  17. ^ Turner, Anne M. (2014). „Noonan syndrome”. Journal of Paediatrics and Child Health. 50 (10): E14—20. PMID 21771153. doi:10.1111/j.1440-1754.2010.01970.x. 
  18. ^ Shaw AC, Kalidas K, Crosby AH, et al; The natural history of Noonan syndrome: a long-term follow-up study. Arch Dis Child. 2007 Feb92(2):128-32. Epub 2006 Sep 21.
  19. ^ Razzaque MA, Komoike Y, Nishizawa T, Inai K, Furutani M, Higashinakagawa T, Matsuoka R (March 2012). "Characterization of a novel KRAS mutation identified in Noonan syndrome". American Journal of Medical Genetics. Part A. 158A (3): 524–32.
  20. ^ van Trier DC, van Nierop J, Draaisma JM, et al. External ear anomalies and hearing impairment in Noonan Syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015 Jun. 79 (6):874-8.
  21. ^ a b Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381:333–42. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  22. ^ Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. (decembar 2001). „Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome”. Nature Genetics. 29 (4): 465—8. PMID 11704759. S2CID 14627986. doi:10.1038/ng772. 
  23. ^ Shchelochkov OA, Patel A, Weissenberger GM, Chinault AC, Wiszniewska J, Fernandes PH, et al. (april 2008). „Duplication of chromosome band 12q24.11q24.23 results in apparent Noonan syndrome”. American Journal of Medical Genetics. Part A. 146A (8): 1042—8. PMID 18348260. S2CID 205309115. doi:10.1002/ajmg.a.32215. 
  24. ^ van Der Burgt I, Brunner H (septembar 2000). „Genetic heterogeneity in Noonan syndrome: evidence for an autosomal recessive form”. American Journal of Medical Genetics. 94 (1): 46—51. PMID 10982482. doi:10.1002/1096-8628(20000904)94:1<46::AID-AJMG10>3.0.CO;2-I. 
  25. ^ Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein C, Bollag G, et al. (mart 2006). „Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome”. Nature Genetics. 38 (3): 331—6. PMID 16474405. S2CID 8193354. doi:10.1038/ng1748. 
  26. ^ Bentires-Alj M, Kontaridis MI, Neel BG (mart 2006). „Stops along the RAS pathway in human genetic disease”. Nature Medicine. 12 (3): 283—5. PMID 16520774. S2CID 6989331. doi:10.1038/nm0306-283. 
  27. ^ Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. (januar 2007). „Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome”. Nature Genetics. 39 (1): 70—4. PMID 17143285. S2CID 10222262. doi:10.1038/ng1926. 
  28. ^ Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. (avgust 2007). „Germline gain-of-function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome”. Nature Genetics. 39 (8): 1013—7. PMID 17603482. S2CID 29753972. doi:10.1038/ng2078. 
  29. ^ Zenker, M. E. (2009). "Noonan syndrome and related disorders: A matter of deregulated RAS Signaling." Monographs in Human Genetics 17(Karger).
  30. ^ Sharland, M., M. Burch, et al. (1992). "A clinical study of Noonan syndrome." Arch Dis Child 67(2): 178-83.
  31. ^ Burch, M., M. Sharland, et al. (1993). "Cardiologic abnormalities in Noonan syndrome: phenotypic diagnosis and echocardiographic assessment of 118 patients." J Am Coll Cardiol 22(4): 1189-92.
  32. ^ Burch, T. M., F. X. McGowan, Jr., et al. (2008). "Congenital Supravalvular Aortic Stenosis and Sudden Death Associated with Anesthesia: What's the Mystery?" Anesth Analg 107(6): 1848-1854.
  33. ^ Heuschmann, D., O. Butenandt, et al. (1996). "Left ventricular volume and mass in children on growth hormone therapy compared with untreated children." European Journal of Pediatrics 155(2): 77-80.
  34. ^ Holt, S., Ryan, W,F., Kirkham, N., Coulshed, N. (1979). "Noonan's Syndrome and Cyanotic Congenital Heart Disease." Acta Cardiologica XXXIV(3): 167-177.
  35. ^ a b Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H., ur., Noonan Syndrome, University of Washington, Seattle, PMID 20301303, Pristupljeno 2022-02-17 
  36. ^ a b Nosan G, Bertok S, Vesel S, Yntema HG, Paro-Panjan D (decembar 2013). „A lethal course of hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome due to a novel germline mutation in the KRAS gene: case study”. Croatian Medical Journal. 54 (6): 574—8. PMC 3893993 Slobodan pristup. PMID 24382853. doi:10.3325/cmj.2013.54.574. 
  37. ^ a b Emral, M. E. and M. O. Akcam (2009). "Noonan syndrome: a case report." J Oral Sci 51(2): 301-6.
  38. ^ a b Nelson, J. F., P. J. Tsaknis, et al. (1978). "Noonan's syndrome: report of a case with oral findings." J Oral Med 33(3): 94-6.
  39. ^ Allanson, J. E. (1987). "Noonan syndrome." Journal of Medical Genetics 24(1): 9-13.
  40. ^ Allanson, J. E. (2007). "Noonan syndrome." Am J Med Genet C Semin Med Genet 145C(3): 274-9.
  41. ^ Chiari H.: Über Veränderungen des Kleinhirns infolge von Hydrocephalie des Grosshirns. Dtsch. Med. Wochenschr. 1891:17: 1172–75 (Erstbeschreibung)
  42. ^ Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, Scioletti AP, Esposito G, Cordeddu V, Lepri F, Petrangeli V, Dentici ML, Mancini GM, Selicorni A, Rossi C, Mazzanti L, Marino B, Ferrero GB, Silengo MC, Memo L, Stanzial F, Faravelli F, Stuppia L, Puxeddu E, Gelb BD, Dallapiccola B, Tartaglia M. Germline BRAF mutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Hum Mutat. 2009;30:695–702. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  43. ^ Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein C, Bollag G, van der Burgt I, Musante L, Kalscheuer V, Wehner LE, Nguyen H, West B, Zhang KY, Sistermans E, Rauch A, Niemeyer CM, Shannon K, Kratz CP. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2006;38:331–6. [PubMed] [Reference list]
  44. ^ Yamamoto GL, Aguena M, Gos M, Hung C, Pilch J, Fahiminiya S, Abramowicz A, Cristian I, Buscarilli M, Naslavsky MS, Malaquias AC, Zatz M, Bodamer O, Majewski J, Jorge AA, Pereira AC, Kim CA, Passos-Bueno MR, Bertola DR. Rare variants in SOS2 and LZTR1 are associated with Noonan syndrome. J Med Genet. 2015;52:413–21. [PubMed] [Reference list]
  45. ^ Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, Aoki Y, Matsubara Y, Arveiler B, Lacombe D, Pasmant E, Parfait B, Baumann C, Heron D, Sigaudy S, Toutain A, Rio M, Goldenberg A, Leheup B, Verloes A, Cave H. CFC and Noonan syndromes due to mutations in RAS/MAPK signaling pathway: genotype/phenotype relationships and overlap with Costello syndrome. J Med Genet. 2007;44:763–71. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  46. ^ Motta M, Fidan M, Bellacchio E, Pantaleoni F, Schneider-Heieck K, Coppola S, Borck G, Salviati L, Zenker M, Cirstea IC, Tartaglia M. Dominant Noonan syndrome-causing LZTR1 mutations specifically affect the Kelch domain substrate-recognition surface and enhance RAS-MAPK signaling. Hum Mol Genet. 2019;28:1007–22. [PubMed] [Reference list]
  47. ^ Altmüller F, Lissewski C, Bertola D, Flex E, Stark Z, Spranger S, Baynam G, Buscarilli M, Dyack S, Gillis J, Yntema HG, Pantaleoni F, van Loon RL, MacKay S, Mina K, Schanze I, Tan TY, Walsh M, White SM, Niewisch MR, García-Miñaúr S, Plaza D, Ahmadian MR, Cavé H, Tartaglia M, Zenker M. Genotype and phenotype spectrum of NRAS germline variants. Eur J Hum Genet. 2017;25:823–31. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  48. ^ Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, Song X, Musat DL, van der Burgt I, Brunner HG, Bertola DR, Crosby A, Ion A, Kucherlapati RS, Jeffery S, Patton MA, Gelb BD. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2002;70:1555–63. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  49. ^ Shchelochkov OA, Patel A, Weissenberger GM, Chinault AC, Wiszniewska J, Fernandes PH, Eng C, Kukolich MK, Sutton VR. Duplication of chromosome band 12q24.11q24.23 results in apparent Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2008;146A:1042–8. [PubMed] [Reference list]
  50. ^ a b Lissewski C, Kant SG, Stark Z, Schanze I, Zenker M. Copy number variants including RAS pathway genes-how much RASopathy is in the phenotype? Am J Med Genet A. 2015;167A:2685–90. [PubMed] [Reference list]
  51. ^ a b Aoki Y, Niihori T, Inoue SI, Matsubara Y. Recent advances in RASopathies. J Hum Genet. 2016;61:33–9. [PubMed] [Reference list]
  52. ^ Luo C, Yang YF, Yin BL, Chen JL, Huang C, Zhang WZ, Wang J, Zhang H, Yang JF, Tan ZP. Microduplication of 3p25.2 encompassing RAF1 associated with congenital heart disease suggestive of Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2012;158A:1918–23. [PubMed] [Reference list]
  53. ^ Sana ME, Spitaleri A, Spiliotopoulos D, Pezzoli L, Preda L, Musco G, Ferrazzi P, Iascone M. Identification of a novel de novo deletion in RAF1 associated with biventricular hypertrophy in Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A:2069–73. [PubMed] [Reference list]
  54. ^ a b Chen PC, Yin J, Yu HW, Yuan T, Fernandez M, Yung CK, Trinh QM, Peltekova VD, Reid JG, Tworog-Dube E, Morgan MB. Muzny DM6, Stein L, McPherson JD, Roberts AE, Gibbs RA, Neel BG, Kucherlapati R. Next-generation sequencing identifies rare variants associated with Noonan syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014b;111:11473–8. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  55. ^ Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, Li L, Yassin Y, Tamburino AM, Neel BG, Kucherlapati RS. Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2007;39:70–4. [PubMed] [Reference list]
  56. ^ Cordeddu V, Yin JC, Gunnarsson C, Virtanen C, Drunat S, Lepri F, De Luca A, Rossi C, Ciolfi A, Pugh TJ, Bruselles A, Priest JR, Pennacchio LA, Lu Z, Danesh A, Quevedo R, Hamid A, Martinelli S, Pantaleoni F, Gnazzo M, Daniele P, Lissewski C, Bocchinfuso G, Stella L, Odent S, Philip N, Faivre L, Vlckova M, Seemanova E, Digilio C, Zenker M, Zampino G, Verloes A, Dallapiccola B, Roberts AE, Cavé H, Gelb BD, Neel BG, Tartaglia M. Activating mutations affecting the Dbl homology domain of SOS2 cause Noonan syndrome. Hum Mutat. 2015;36:1080–7. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  57. ^ Flex E, Jaiswal M, Pantaleoni F, Martinelli S, Strullu M, Fansa EK, Caye A, De Luca A, Lepri F, Dvorsky R, Pannone L, Paolacci S, Zhang SC, Fodale V, Bocchinfuso G, Rossi C, Burkitt-Wright EM, Farrotti A, Stellacci E, Cecchetti S, Ferese R, Bottero L, Castro S, Fenneteau O, Brethon B, Sanchez M, Roberts AE, Yntema HG, Van Der Burgt I, Cianci P, Bondeson ML, Cristina Digilio M, Zampino G, Kerr B, Aoki Y, Loh ML, Palleschi A, Di Schiavi E, Carè A, Selicorni A, Dallapiccola B, Cirstea IC, Stella L, Zenker M, Gelb BD, Cavé H, Ahmadian MR, Tartaglia M. Activating mutations in RRAS underlie a phenotype within the RASopathy spectrum and contribute to leukaemogenesis. Hum Mol Genet. 2014;23:4315–27. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  58. ^ a b v g Allanson, Judith E.; Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Noonan Syndrome", GeneReviews®, University of Washington, Seattle, Adam, M. P.; Mirzaa, G. M.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Gripp, K. W.; Amemiya, A.; Roberts, A. E. (1993). „Noonan Syndrome”. PMID 20301303. , retrieved 2019-11-25
  59. ^ Allanson, J. E.; Upadhyaya, M.; Watson, G. H.; Partington, M.; MacKenzie, A.; Lahey, D.; MacLeod, H.; Sarfarazi, M.; Broadhead, W.; Harper, P. S. (1991). „Watson syndrome: Is it a subtype of type 1 neurofibromatosis?”. Journal of Medical Genetics. 28 (11): 752—756. PMC 1017110 Slobodan pristup. PMID 1770531. doi:10.1136/jmg.28.11.752. 
  60. ^ Armour, C. M.; Allanson, J. E. (2007). „Further delineation of cardio-facio-cutaneous syndrome: Clinical features of 38 individuals with proven mutations”. Journal of Medical Genetics. 45 (4): 249—254. PMID 18039946. S2CID 9742395. doi:10.1136/jmg.2007.054460. 
  61. ^ Bertola, Debora R.; Pereira, Alexandre C.; Passetti, Fábio; De Oliveira, Paulo S.L.; Messiaen, Ludwine; Gelb, Bruce D.; Kim, Chong A.; Krieger, José Eduardo (2005). „Neurofibromatosis-Noonan syndrome: Molecular evidence of the concurrence of both disorders in a patient”. American Journal of Medical Genetics Part A. 136A (3): 242—245. PMID 15948193. S2CID 40235559. doi:10.1002/ajmg.a.30813. 
  62. ^ Adam, M. P.; Mirzaa, G. M.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Gripp, K. W.; Amemiya, A.; Morris, C. A. (1993). „Williams Syndrome”. PMID 20301427. 
  63. ^ Mattina T, Perrotta CS, Grossfeld P; Jacobsen syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2009 Mar 74:9.
  64. ^ a b Treatment of Manifestations. Table 7. Treatment of Manifestations in Individuals with Noonan Syndrome U: Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H., ur., Noonan Syndrome, University of Washington, Seattle, PMID 20301303, Pristupljeno 2022-02-18 
  65. ^ Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W, Takemoto CM, Noonan JA. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126:746–59. [PubMed] [Reference list]
  66. ^ Rohrer TR, Abuzzahab J, Backeljauw P, Birkegård AC, Blair J, Dahlgren J, Júlíusson PB, Ostrow V, Pietropoli A, Polak M, Romano A, Ross J, Sävendahl L, Miller BS. Long-Term Effectiveness and Safety of Childhood Growth Hormone Treatment in Noonan Syndrome. Horm Res Paediatr. 2020;93(6):380–395. [PubMed] [Reference list]
  67. ^ hormonom rasta
  68. ^ Linglart L, Gelb BD. Congenital heart defects in Noonan syndrome: diagnosis, management, and treatment. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184:73–80. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]
  69. ^ Hickey EJ, Mehta R, Elmi M, Asoh K, McCrindle BW, Williams WG, Manlhiot C, Benson L. Survival implications: hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome. Congenit Heart Dis. 2011;6:41–7. [PubMed] [Reference list]
  70. ^ Wilkinson JD, Lowe AM, Salbert BA, Sleeper LA, Colan SD, Cox GF, Towbin JA, Connuck DM, Messere JE, Lipshultz SE. Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: a study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J. 2012;164:442–8. [PubMed] [Reference list]
  71. ^ Tofil NM, Winkler MK, Watts RG, Noonan J. The use of recombinant factor VIIa in a patient with Noonan syndrome and life-threatening bleeding. Pediatr Crit Care Med. 2005;6:352–4. [PubMed] [Reference list]
  72. ^ Villani A, Greer MC, Kalish JM, Nakagawara A, Nathanson KL, Pajtler KW, Pfister SM, Walsh MF, Wasserman JD, Zelley K, Kratz CP. Recommendations for cancer surveillance in individuals with RASopathies and other rare genetic conditions with increased cancer risk. Clin Cancer Res. 2017;23:e83–e90. [PubMed] [Reference list]
  73. ^ Hunt, Beverley J. (2014). Bleeding and Coagulopathies in Critical Care. New England Journal of Medicine. 370 (9): 847–859
  74. ^ a b „Šta je genetsko savetovanje i da li je potrebno novim roditeljima?”. Prenatalni test - Verified (na jeziku: engleski). 2019-10-03. Pristupljeno 2022-02-23. 
  75. ^ a b „Noonan syndrome: MedlinePlus Medical Encyclopedia”. medlineplus.gov (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-16. 
  76. ^ a b Genetic Counseling U: Roberts, Amy E. (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H., ur., Noonan Syndrome, University of Washington, Seattle, PMID 20301303, Pristupljeno 2022-02-18 
  77. ^ Elder JS. Disorders and anomalies of the scrotal contents. In: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:chap 545.

Literatura[uredi | uredi izvor]

  • O. Koblinsky: Ueber eine flughautähnliche Ausbreitung am Halse. Archiv für Anthropologie, Braunschweig, 1883, 14: 343.
  • S. Weissenberg: Eine eigentümliche Hautfaltenbildung am Halse. Anthropol Anz, 1928, 5: 141-144.
  • J. A. Noonan, D.A. Ehmke: Associated noncardiac malformations in children with congenital heart disease. [Abstract] Journal of Pediatrics, St. Louis, 1963, 63: 468-470.
  • J. A. Noonan: Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. American Journal of Diseases of Children, Chicago, 1968, 116: 373-380.
  • J. M. Opitz, P. D. Pallister: Brief historical note: the concept of gonadal dysgenesis. American Journal of Medical Genetics, New York, 1979, 4: 333-343.
  • R. B. Cole: Noonan's Syndrome. A Historical Perspective. Pediatrics, Evanston, Illinois, 1980, 66: 468-469.
  • H. M. M. Mendez, J. M. Opitz: Noonan syndrome: a review. American Journal of Medical Genetics, New York, 1985, 21: 493-506.
  • J. M. Opitz: The Noonan syndrome (editorial). American Journal of Medical Genetics, New York, 1985, 21: 515-518.

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Klasifikacija
Spoljašnji resursi


Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Нунанов_синдром&oldid=27542696”