Биолошки циљ

Биолошки циљ лека је биополимерна структура која интеракцијом с активном молекулом производи физиолошки ефекат сузбијања болести или помаже у дијагнози специфичне болести.

Лекови свој учинак остварују на различите начине нпр. деловањем на пренос сигнала у ћелија, интеракцијом с рецепторима или утицајем на биохемијску равнотежу.

Механизам деловања

Механизам деловања зависи од начину везивања одговарајуће активне материје за структуру биолошке мете.

Зависно од природи интеракције веза може бити:

• Нековалентна, попут везивање Ван дер Валсовим везама, хидрофобним интеракцијама, дипол-дипол интеракцијама
• Ковалентна реверзибилна, где долази до ревезибилног везивања активне материје с метом
• Ковалентна иреверзибилна, при чему долази до трајног формирања ковалентне везе између активне материје и мете
• Јонска веза, где долази до електростатичке интеракције између мете и активне материје

Међусобна интеракција активне материје и структуре мете може да произведе активацију, инхибирање или супресију биолошког одговора.

Према механизму деловања активне материје могу да буду:

• Агонисти: активне материје које су сличне природном супстрату, те се могу натицати за активно место мете при чему узрокују биолошки одговор. Разликујемо потпуне и деломичне агонисте.
• Антагонисти: активне материје које се вежу за мету међутим не узрокују биолошки одговор

Такође активне материје могу деловати на мету:

• Компетитивно: надмећу се са природним супстратом. Утицај је зависан од концентрације активне материје и природног супстрата
• Неконпетитивно: при чему активна материја не надмеће са природним супстратом за активно место. Активна материја се обично веже за алостерно место при чему долази до промене конформације активног места. Промена конформације онемогућава везивање природног супстрата за активно место.

Врсте мета

Протеинске мете

Протеини су веза између гена и болести, те су кључ за разумевање биолошких процеса болести. Такође они граде ћелију, омогућавају ћелијску комуникацију, и учествују у контроли изградње и смрти ћелије.

• Ензими; најчешће су киназе, протеазе, естеразе, фосфатазе
• Г протеин спрегнути рецептори су сложене су грађе и могу бити активирани различитим лигандима. Изражени су у готово свим ткивима. Учествују у преносу сигнала и регулацији различитих физиолошких процеса попут неуротрансмисије, хемотаксе, упала, ћелијској пролиферацији итд. Ови протеини чине око 40% мета.
• Јонски канали модулисани потенцијалом су изграђени од више протеинских подјединица те омогућавају проток катјона или ањона зависно од наелектрисања канала. Отварају се и затварају зависно од електрохемијског градијента. Имају важну улогу у преносу сигнала, контракцији мишића, ћелијској секрецији, активацији ензима, генској транскрипцији итд. Активне материје на ову врсту канала могу да делују као активатори или инхибитори.
• Мембрански транспортери могу бити унипортни при чему транспортирају само један супстрат. Синпортни при чему транспортирају два супстрата или јона заједно у или из ћелије. Антипортни при чему се супстрат или јон транспортирају у супротним смеровима. Они садрже активно место за везивање специфичног супстрата, које се може користи као мета за инхибицију транспорта или модулацију активности везивањем лажног супстрата.
• Јонски канали модулисани лигандом су врста јонских канала који се отварају након везања одговарајућег лиганда на екстрацелуларно место при чему је молекул најчешће неуротрансмитер. Везивање узрокује промену конформације канала, његово отварање и пролаз јона. Пример канала су никотински ацетилколински рецептори.
• Нуклеарни хормонски рецептори представљају скуп лигандом активираних протеина (транскрипцјских фактора), који се везују за специфичну секвенцу ДНК и активирају или инхибирају транскрипцију у ћелијком једру. Изграђени су од неколико домена с одговарајућим функцијама. Примјери рецептора су стероидни хормонски рецептори и ретиноидни/тироидни рецептори
• Структурни протеини, који не представљају честу мету осим тубулина који се полимеризује и формира микротубуле који учествују у разним ћелијским процесима. Пример активних материја које делују на ове мете су лекови винкристин и винбластин који се користе у терапији тумора.

Нуклеинске киселине као мете

Активне материје за нуклеинским киселине могу да делују као интеркалатори који се уграђују у ДНК између две базе, ометајући транскипцију што доводи до блокирање синтезе протеина. Могу да делују као алкилирајући агенси који нарушавају функцију ДНК. Као резачи ДНК ланца.

Липиди

Пример деловања на липиде као мете су општи анестетици, који утичу на флуидност ћелијске мембране мембране.

Базе података

• DrugBank
• Binding DB

Литература

• Shailza Singh, Balwant Kumar Malik, and Durlabh Kumar Sharma:Molecular drug targets and structure based drug design: A holistic approach; Bioinformation, 2006; 1(8): 314–320.
• Peter Imming, Christian Sinning and Achim Meyer : Drugs, their targets and the nature and number of drug targets; Nature Reviews Drug Discovery 5, 2006; 821-834