Nuklearni receptor

Из Википедије, слободне енциклопедије
Иди на навигацију Иди на претрагу
Kristalografska struktura heterodimera nuklearnog receptora PPAR-γ (zeleno) i RXR-α (cijan) vezan za dvolančanu DNK (purpurnocrveno) i dva molekula NCOA2 koaktivatora (crveno). PPAR-γ antagonist GW9662 i RXR-α agonist retinoinska kiselina su prikazan u prostorno-popunjavajućim modelima (ugljenik = belo, kiseonik = crveno, azot = plavo, hlor = zeleno).[1]

U polju molekularne biologije, nuklearni receptori su klasa proteina koji su prisutni u ćelijama i koji su odgovorni za respons na steroide i tiroidne hormone, kao i niz drugih molekula. Nakon aktivacije, ovi receptori učestvuju zajedno sa drugim proteinima u regulaciji ekspresije specifičnih gena, i na taj način kontrolišu razviće, homeostazu, i metabolizam organizma.

Nuklearni receptori imaju sposobnost direktnog vezivanja za DNK i regulacije izražavanja obližnjih gena, stoga se ovi receptori klasifikuju kao transkripcioni faktori.[2][3] Do regulacije izražavanja gena nuklearnim receptorima generalno dolazi jedino kad je ligand — molekul koji utiče na ponašanje receptora — prisutan. Specifično, vezivanje liganda za nuklearni receptor dovodi od konformacione promene receptora, što zatim dovodi do aktivacije receptora, posledica toga je povišeno ili umanjeno izražavanje gena.

Jedinstveno svojstvo nuklearnih receptora po čemu se oni razlikuju od drugih klasa receptora je njihova sposobnost da direktno interaguju sa i kontrolišu izražavanje genomske DNK. Konsekventno nuklearni receptori igraju ključne uloge u razviću embriona, kao i u homeostazi odraslih osoba. Kao što je diskutovano ispod, nuklearni receptori se mogu klasifikovati bilo po mehanizmu[4][5] ili homologiji.[6][7]

Distribucija po vrstama[уреди]

Nuklearni receptori su specifični za metazoane (životinje) i ne nalaze se kod protista, algi, fungi, ili biljki.[8] Među rano-odvojenim životinjskim vrstama sa sekvenciranom genomima, dva su nađena kod sunđera Amphimedon queenslandica, dva kod rebronoše Mnemiopsis leidyi,[9] četiri kod pлакозое Trichoplax adhaerens i 17 kod žarnjaka Nematostella vectensis.[10] Postoji 270 nuklearnih receptora kod samog nematoda C. elegans.[11] Ljudi, miševi, i pacovi respektivno imaju 48, 49, i 47 nuklearna receptora svaki.[12]

Ligandi[уреди]

Strukture nekoliko primera endogenih liganda nuklearnih receptora i imena receptora za koje se vezivaju.

Ligandi koji se vezuju za i aktiviraju nuklearne receptore obuhvataju lipofilne supstance kao što su endogeni hormoni, vitamins A i D, i ksenobiotički endokrini disraptori. Pošto je izražavanje velikog broja gena regulisano nuklearnim receptorima, ligandi koji aktiviraju te receptore mogu da imaju dubuke uticaje na organizam. Mnogi od tih regulisanih gena su povezani sa raznim bolestima, što objašnjava zašto su molekulske mete za aproksimativno 13% lekova odobrenih od strane američke Uprave za hranu i lekove (FDA) nuklearni receptori.[13]

Deo nuklearnih receptora se naziva orfanskim receptorima,[14] zato što endogeni ligandi nisu poznati (ili bar ne postoji opšti koncenzus). Neki od tih receptora kao što je FXR, LXR, i PPAR vezuju brojne metaboličke intermedijere, kao što su masne kiseline, žučne kiseline i/ili steroli sa relativno niskim afinitetom. Ovi receptori stoga mogu da funkcionišu kao metabolički senzori. Drugi nuklearni receptori, kao što su CAR i PXR izgleda da funkcionišu kao ksenobiotički senzori koji povišavaju izražavanje citohroma P450, enzima koji metabolišu te ksenobiotike.[15]

Struktura[уреди]

Većina nuklearnih receptora ima molekulske mase u opsegu između 50,000 i 100,000 daltona.

Nuklearni receptori imaju modularnu strukturu i sadrže sledeće domene:[16][17]

  • (A-B) N-terminalni regulatorni domen: Sadrži aktivacinu funkciju 1 (AF-1) čije dejstvo je nezavisno od prisustva liganda.[18] Aktivacija transkripcije posredstvom AF-1 je normalno veoma slaba, i ona ne manifestuje sinergističko dejstvo sa AF-2 u E-domenu (vidi ispod) da bi proizvela robustnije pojačanje izražavanja gena. A-B domeni raznih nuklearnih receptora imaju veoma varijabilanu sekvencu.
  • (C) DNK-vezujući domen (DBD): Ovaj visoko konzervirani domen sadrži cinkove prste koji se vezuju za specifične sekvence na DNK. One se nazivaju hormonskim responsnim elementima (HRE).
  • (D) Hindž region je fleksibilni domen koji povezuje DBD sa LBD. Ovaj domen utiče na intracelularnu razmenu i subcelularnu distribuciju.
  • (E) Ligand vezujući domen (LBD): Ovaj domen je između različitih receptora umereno konzerviran u pogledu sekvence i visoko strukturno konzerviran. Tercijarna struktura LBD se naziva alfa heliksnim sendvičnim savijanjem u kome se tri antiparalelna alfa heliksa ("punjenje sendviča") nalaze između dva alfa heliksa na jednoj strani i tri druga na drugoj ("hleb"). Otvor u kome se vezuje ligand je unutar LBD i neposredno ispod tri centralna antiparalelna alfa heliksa sendviča. Zajedno sa DBD, LBD doprinosi dimerizacionom interfejsu receptora. LBD isto takko vezuje koaktivatorske i korepresorske proteine. LBD sadrži aktivacionu funkciju 2 (AF-2), čije dejstvo je zavisno od prisustva vezanog liganda.[18]
  • (F) C-terminalni domen: Ovaj domen ima visoko varijabilnu sekvencu.

N-terminal (A/B), DNK-vezujući (C), i ligand vezujući (E) domeni su samostalno dobro savijeni i strukturno su stabilni, dok hindž region (D) i opcioni C-terminalni (F) domen mogu da budu konformaciono fleksibilni i neuređeni.[19] Iz pregleda tri poznate multi-domenske strukture proizilazi da su relativne orijentacije domena veoma različite. Dve od njih se vezuju za DR1,[1][20] a jedna za DR4.[21]

Strukturna organizacija nuklearnih receptora
Gore – šematski prikaz 1D aminokiselinske sekvence nuklearnog receptora.
Dole – 3D strukture DBD (vezanog za DNK) i LBD (vezanog za hormon) regiona nuklearnog receptora. Prikazane su strukture estrogenog receptora. Eksperimentalne strukture N-terminalnog domena (A/B), hindž regiona (D), i C-terminalnog domena (F) nisu određene, i stoga su prikazane crvenim, ljubičastim, i narandžastim isprekidanim linijama, respektivno.
DNK vezujući domen (DBD)
PR DBD 2C7A.png
Kristalografksa struktura dimera DNK-vezujućeg domena ljudskog progesteronskog receptora (ljubičasto i zeleno) u kompleksu sa dvolančanom DNK (purpurnocrveno). Atomi cinka su prikazani kao sive sfere.[22]
Identifikatori
Simbolzf-C4
PfamPF00105
InterProIPR001628
SMARTSM00399
PROSITEPDOC00031
SCOP1hra
SUPERFAMILY1hra
CDDcd06916
Ligand-vezujući domen (LBD)
RORC 3L0L.png
Kristalografksa struktura ligand vezujućeg domena ljudskog RORγ (u bojama duge, N-terminus = plavo, C-terminus = crveno) u kompleksu sa 25-hidroksiholesterolom (prostorno-popunjavajući model (ugljenik = belo, kiseonik = crveno) i NCOA2 koaktivatorom (purpurnocrveno).[23]
Identifikatori
SimbolHormone_recep
PfamPF00104
InterProIPR000536
SMARTSM00430
SCOP1lbd
SUPERFAMILY1lbd
CDDcd06157

Mehanizam dejstva[уреди]

Mehanizam dejstva nuklearnih receptora klase I. Nuklearni receptor klase I (NR) je u odsustvu liganda lociran u citosolu. Vezivanje hormona za NR inicira disocijaciju proteina toplotnog udara (HSP), dimerizaciju, i translokaciju u jedro, gde se NR vezuje za specifičnu sekvencu DNK poznatu kao hormonski responsni element (HRE). Kompleks nuklearnog receptora i DNK zatim regrutuju druge proteine koji su odgovorni za transkripciju nizvodnog DNK segmenta u iRNK, koja se konačno translira u protein, i to dovodi do promena u ćelijskoj funkciji.
Mehanizam dejstva nuklearnih receptora klase II. Nuklearni receptor klase II (NR) je nezavisno od statusa vezivanja liganda lociran u jeru i vezan za DNK. U svrhu ilustracije, ovde je prikazan tiroidni hormonski receptor (TR) koji je heterodimerizovan sa RXR. U odsustvu liganda, TR se vezuje za korepresorski protein. Vezivanje liganda za TR uzrokuje disocijaciju korepresora i regrutaciju koaktivatorskog proteina, što zatim dovodi do regrutovanja dodatnih proteina kao što su RNK polimeraze koje su odgovorne za transkripciju u nizvodnom DNK segmentu u iRNK i konačno u protein.

Nuklearni receptori su multifunkcionalni proteini koji prenose signale svojih liganda. Nuklearni receptori (NR) se mogu klasifikovati u dve široke klase sledstveno njihovom mehanizmu dejstva i subcelularnoj distribuciji u odsustvu liganda.

Male lipofilne supstance kao što su prirodni hormoni se prenose difuzijom kroz memebrane i vezuju se za nuklearne receptore locirane u citosolu (tip I NR) ili jedru (tip II NR) ćelije. Vezivanje uzrokuje konformacione promene receptora koje u zavisnosti od klase receptora iniciraju specifičnu kaskadu daljih promena kojima se usmerava NR do DNK mesta za regulaciju transkripcije. To dovodi do povišenog ili umanjenog izražavanja gena. Oni generalno funkcionišu kao homo/heterodimeri.[24] Pored toga, dve dodatne klase su isto tako poznate: tip III koja je varijanta tipa I, i tip IV koja vezuje DNK kao monomer.[4]

Nuklearni receptori se mogu podeliti na sledeće četiri mehanističke klase:[4][5]

Tip I[уреди]

Vezivanje liganda za nuklearne receptore tipa I u citosolu dovodi do disocijacije proteina toplotnog šoka, homo-dimerizacije, translokacije (i.e., aktivnog transporta) iz citoplazme u jedro, i vezivanja za specifičen DNK sekvence koje su poznate kao hormonski rensponsni elementi (HRE). Nuklearni receptori tipa I se vezuju za HRE, koji se sastoje od dva polumesta razdvojena DNK segmentom varijabilne dužine. Sekvenca drugog polumesta ima invertovanu sekvencu prvog polumesta (invertovano ponavljanje). Nuklearni receptori tipa I obuhvataju članove potfamilije 3, kao što su androgeni receptor, estrogeni receptori, glukokortikoidni receptor, i progesteronski receptor.[25]

Poznato je da neki od nuklearnih receptora potfamilije 2 mogu da se direktno vežu za ponavljanje, umesto HRE invertovanog ponavljanja. Dodatno, pojedini nuklearni receptori se vezuju bilo kao monomeri ili dimeri, i pri tome samo se jedan receptorski domen DNK-vezivanja vezuje za polovinu HRE mesta. Ti nuklearni receptori su uglavnom orfanski receptori, pošto njihovi endogeni ligandi još uvek nisu poznati.

Kompleks nuklearnog receptora i DNK zatim regrutuje druge proteine koji transkribuju nizvodni DNK segment u informacionu RNK i konačno protein, i to dovodi do promena u ćelijskoj funkciji.

Tip II[уреди]

Receptori tipa II, za razliku od tipa I, se zadržavaju u jedru nezavisno od statusa vezivanja liganda. Osim toga, oni se vezuju kao heterodimeri (obično sa RXR) za DNK. U odsustvu liganda, nuklearni receptori tipa II su uglavnom u kompleksu sa korepresorskim proteinima. Vezivanje liganda za nuklearne receptore uzrokuje disocijaciju korepresora i regrutovanje koaktivatorskih proteina. Dodatni proteini među kojima su DNK polimeraze se zatim regrutuju na NR/DNK kompleks koji transkribuje DNK u informacionu RNK.

Nuklearni receptori tipa II obuhvataju prvenstveno potfamiliju 1, na primer receptor retinoinske kiseline, retinoidni X receptor i receptor tiroidnog hormona.[26]

Tip III[уреди]

Nuklearni receptor tipa III (uglavnom NR potfamilija 2) su slični sa tipom I receptora po tome da se obe klase vezuju za DNK kao homodimeri. Međutim, receptori tipa III, za razliku od tipa I, vezuju se za HRE direktnog ponavljanja, umesto HRE invertovanog ponavljanja.

Tip IV[уреди]

Nuklearni receptori tipa IV se vezuju bilo kao monomeri ili dimeri, ali se samo jedan DNK vezujući domen receptora vezuje za jednu polovinu HRE mesta. Primeri receptora tipa IV se nalaze u većini NR potfamilija.

Koregulatorni proteini[уреди]

Nuklearni receptori vezani za elemente hormonskog responsa regrutuju znatan broj drugih proteina (transkripcionih koregulatora) koji olakšavaju ili inhibiraju transkripciju asociranog ciljnog gena u iRNK.[27][28] Funkcije tih koregulatora su različite i obuhvataju hromatinsko remodelovanje (što čini ciljni gen više ili manje dostupnim za transkripciju) ili funkcija premoštavanja čime se stabilizuje vezivanje drugih koregulatornih proteina. Nuklearni receptori se mogu specifično vezati za brojne koregulatorske proteine, i na tačan oni mogu da utiču na ćelijske mehanizme prenosa signala direktno, kao i indirektno.[29]

Koaktivatori[уреди]

Vezivanje agonista za nuklearne receptore indukuje konformacije receptora koje preferentno vezuju koaktivatorske proteine. Ti proteini često imaju intrinsično histonsko acetiltransferazno (HAT) dejstvo, kojom se slabi asocijacija histona i DNK, i stoga se pospešuje transkripcija gena.

Korepresori[уреди]

Vezivanje antagonista za nuklearne receptore indukuje konformacione promene receptore koje favorizuju vezivanje korepresorskih proteina. Ti proteini, zatim regrutuju histonske deacetilaze (HDAC), čime se pojačava asocijacija histona i DNK, i na taj način se represuje transkripcija gena.

Agonizam vs antagonizam[уреди]

Strukturna baza za mehanizam dejstva agonista i antagonista nuklearnih receptora.[30] Strukture koje su ovde prikazane su domeni vezivanja liganda (LBD) estrogenskog receptora (zeleno) u kompleksu sa bilo agonistom dietilstilbestrolom (gore, PDB: 3ERD​) ili antagonistom 4-hidroksitamoksifenom (dole, 3ERT). Ligandi su prikazani kao prostorno-popunjavajuće sfere (belo = ugljenik, crveno = kiseonik). Kad je agonist vezan za nuklearni receptor, C-terminal alfa heliks LDB (H12; svetlo plavo) je u takvoj poziciji da koaktivatorski protein (crveno) može da se veže za površinu LBD. Ovde je prikazan samo mali deo koaktivatorskog proteina, takozvana NR kutija koja sadrži LXXLL motiv aminokiselinske sekvence.[31] Antagonisti zauzimaju isti otvor vezivanja liganda nuklearnog receptora. Međutim antagonisti imaju bočno lančani produžetak koji sterno dislocira H12 tako da oni zauzimaju deo prostora gde bi koaktivator trebalo da se veže. Stoga je vezivanje koaktivatora za LBD blokirano.

U zavisnosti od receptora, hemijske strukture liganda i tkiva u kome se proces odvija, ligandi nuklearnih receptora mogu da imaju dramatično različite efekte koji su u opsegu od agonizma do antagonizma do inverznog agonizma.[32]

Agonisti[уреди]

Aktivnost endogenih liganda (kao što su hormoni estradiol i testosteron) kad su vezani za njihove korespondirajuće nuklearne receptore je normalno da povećavaju izražavanje gena. Ova stimulacija ekspresije gena ligandom se naziva agonističkim responsom. Agonistička dejstva endogenih hormona se mogu oponašati pomoću pojedinih sintetičkih liganda, na primer, agonist glukokortikoidnog receptora je anti-inflamatorni lek deksametazon. Agonisti deluju putem indukovanja konformacije receptora koja pogoduje vezivanju koaktivatora (pogledajte gornju polovinu slike na desnoj strani).

Antagonisti[уреди]

Drugi sintetički ligandi nuklearnih receptora nemaju očiglednog uticaja na transkripciju gena u odsustvu endogenog liganda. Međutim oni blokiraju dejstvo agonista putem konkurentskog vezivanja za isto mesto vezivanja u nuklearnom receptoru. Ovi ligandi se nazivaju antagonistima. Primer leka koji je antagonist nuclearnog receptora je mifepriston, koji se vezuje za glukokortikoidne i progesteronske receptore i stoga blokira dejstvo endogenih hormona kortizola i progesterona, respektivno. Antagonisti deluju putem indukovanja konformacije receptora koja sprečava vezivanje koaktivatora i pospešuje vezivanje korepresora (pogledajte donju polovinu slike na desnoj strani).

Inverzni agonisti[уреди]

Konačno, pojedini nuklear receptori podstiču nizak nivo genske transkripcije u odsustvu agonista (to se naziva bazalnom ili konstitutivnom aktivnošću). Sintetički ligandi koji redukuju taj bazalni nivo aktivnosti nuklearnih receptora su poznati kao inverzni agonisti.[33]

Selektivni receptorski modulator[уреди]

Brojni lekovi koji deluju putem nuklearnih receptora ispoljavaju agonistički respons u pojedinim tkivima i antagonistički respons i drugim tkivima. Takvo ponašanje može da bude veoma korisno, pošto ono može da omogući zadržavanje željenog korisnog terapetskog dejstva leka us minimalne neželjene nuspojave. Lekovi sa ovakvim mešovitim agonističkim/antagonističkim profilom dejstva se nazivaju selektivnim receptorskim modulatorima (SRMs). Primeri takvih lekova obuhvataju selektivne modulatore androgenskog receptora (SARM), selektivne modulatore estrogenog receptora (SERM) i selektivne modulatore progesteronskog receptora (SPRM). Mehanizam dejstva SRM liganda može da varira u zavisnosti od hemijske strukture liganda i receptora. Smatra se da mnogi SRM ligandi deluju putem promovisanja konformacije receptora koja je blisko balansirana između agonizma i antagonizma. U tkivima gde je koncentracija koaktivatorskih proteina viša od korepresorskih, ravnoteža je pomerena u pravcu agonista. Nasuprot tome u tkivima gde korepresori dominiraju, ligand se ponaša kao antagonist.[34]

Alternativni mehanizmi[уреди]

Filogenetičko stablo ljudskih nuklearnih receptora

Transrepresija[уреди]

Najzastupljeniji mehanizam dejstva nuklearnog receptora je putem direktnog vezivanja nuklearnog receptora za DNK element hormonskog responsa. Ovaj mehanizam se naziva transaktivacijom. Međutim neki nuklearni receptori nemaju jedino sposobnost direktnog vezivanja za DNK, nego se isto tako vezuju za druge transkripcione faktore. Ovo vezivanje često dovodi do deaktivacije drugog transkripcionog faktora u procesu koji je poznat kao transrepresija.[35] Primer nuklearnog receptora koji ima sposobnost transrepresije je glukokortikoidni receptor (GR). Štaviše, pojeini GR ligandi poznati kao selektivni agonisti glukokortikoidnog receptora (SEGRA) imaju sposobnost aktivacije GR na takav način da se GR jače transrepresuje nego što se transaktivira. Time se selektivno povišava separacija između željenog antiinflamatornog dejstva i neželjenih metaboličkih nuspojava tih selektivnih glukokortikoida.

Negenomski efekti[уреди]

Za klasična direktna dejstva nuklearnih receptora na regulaciju gena je normalno potrebno više sati pre nego što funkcionalni efekati postanu uočljivi u ćelijama. Do zastoja dolazi zato što postoji veliki broj intermedijarnih koraka između aktivacije nuklearnog receptora i promena u nivoima izražavanja proteina. Međutim uočeno je da se mnogi efekti primene nuklearnih hormona, poput promena aktivnosti jonskih kanala, javljaju nakon nekoliko minuta, što je inkonsistentno sa klasičnim mehanizmom dejstva nuklearnih receptora. Mada molekulske mete tih negenomiskih efekata nuklearnih receptora nisu bile definitivno demonstrirane, pretpostavlja se da postoje varijante nuklearnih receptora koje su asocirane sa membranama, umesto da su locirane u citosolu ili jedru. Isto tako se pretpostavlja da ovi membranski receptori funkcionišu putem alternativnog mehanizma transdukcije signala koji ne učestvuje u regulaciji gena.[36][37]

Dok postoje hipoteze da postoji nekoliko receptora nuklearnih hormana koji su vezani za membrane, poznato da su za mnoge brze efekte neophodni kanonički nuklearni receptori.[38][39] Međutim, testiranje relativne važnosti genomskih i negenomskih mehanizama in vivo je bilo onemogućeno odsustvom specifičnih molekulskih mehanizama za negenomske efekte koji bi mogli da budu blokirani mutacijama receptora bez poremećivanje njegovih direktnih dejstava na expresiju gena.

Molekulski mehanizam negenomske signalizacije kroz nuklearni tiroidni hormonski receptor TRβ obuhvata fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K).[40] Ova signalizacija se može blokirati supstitucijom jednog tirozina sa fenilalaninom u TRβ bez poremećivanja direktne regulacije gena.[41] Kad su miševi kreirani sa tom jednom konzervativnom aminokiselinskom supstitucijom u TRβ,[41] uočeno je da su im sinaptička maturacija i plastičnost u hipokampusu umanjeni skoro jednako efektivno kao i kompletnim blokiranjem sinteze tiroidnog hormona.[42] Postoje indikacije da je ovaj mehanizam konzerviran kod svih sisara, ali ne kod TRα ili drugih nuklearnih receptora. Stoga, fosfotirozinski zavisna asocijacija od TRβ sa PI3K pruža potencijalni mehanizam za integraciju regulacije razvića i metabolizma putem tiroidnog hormona i receptorskih tirozinskih kinaza. Dodatno, tiroidna hormonska signalizacija kroz PI3K može da promeni izražavanje gena.[43]

Članovi familije[уреди]

Ovo je spisak 48 poznatih ljudskih nuklearnih receptora kao i nekoliko odabranih orthologa drugih vrsta[12][44] kategorisanih po homologiji sekvenci.[6][7] Na listi se nalaze i odabrani članovi porodice kojima nedostaju ljudski ortolozi (istaknuti žutom bojom).

Potfamilija Groupa Član
NRNC Simbol[6] Skraćenica Ime Gen Ligand(i)
1 Receptori slični tiroidnom hormonskom receptoru A Tiroidni hormonski receptor NR1A1 TRα Tiroidni hormonski receptor-α THRA tiroidni hormon
NR1A2 TRβ Tiroidni hormonski receptor-β THRB
B Receptor retinoinske kiseline NR1B1 RARα Receptor-α retinoinske kiseline RARA vitamin A i srodna jedinjenja
NR1B2 RARβ Receptor-β retinoinske kiseline RARB
NR1B3 RARγ Receptor-γ retinoinske kiseline RARG
C Peroksizomnim proliferatorom aktivirani receptor NR1C1 PPARα Peroksizomnim proliferatorom aktivirani receptor-α PPARA masne kiseline, prostaglandini
NR1C2 PPAR-β/δ Peroksizomnim proliferatorom aktivirani receptor-β/δ PPARD
NR1C3 PPARγ Peroksizomnim proliferatorom aktivirani receptor-γ PPARG
D Rev-ErbA NR1D1 Rev-ErbAα Rev-ErbAα NR1D1 hem
NR1D2 Rev-ErbAβ Rev-ErbAα NR1D2
E E78C-sličan[44] (zglavkari, metilj, mekušci, valjkasti crvi)[45] NR1E1 Eip78C Ekdizonom indukovan protein 78C Eip78C
F RAR-srodni orfan receptor NR1F1 RORα RAR-srodni orfan receptor α RORA holesterol, ATRA
NR1F2 RORβ RAR-srodni orfan receptor β RORB
NR1F3 RORγ RAR-srodni orfan receptor γ RORC
G CNR14-sličan[44] (nematode) NR1G1 sex-1 Steroidni hormonski receptor cnr14[46] sex-1
H Receptori slični jetrenom X receptoru NR1H1 EcR Ekdizonski receptor, EcR (zglavkari) EcR ecdysteroids
NR1H2 LXRβ Jetreni X receptor β NR1H2 oksisteroli
NR1H3 LXRα Liver X receptor-α NR1H3
NR1H4 FXR Farnezoidni X receptor NR1H4
NR1H5[47] FXR-β Farnezoidni X receptor β
(pseudogen kod ljudi)
NR1H5P
I Receptori slični receptoru vitamina D NR1I1 VDR Vitamin D receptor VDR vitamin D
NR1I2 PXR Pregnanski X receptor NR1I2 ksenobiotici
NR1I3 CAR Konstitutivni androstanski receptor NR1I3 androstan
J Holestrolni receptor Hr96-sličan[44] (izgubljen kod ljudi) NR1J1 Hr96/Daf-12 Nuklearni hormonski receptor HR96 Hr96 holesterol[48]/dafahronska kiselna
NR1J2
NR1J3
K Hr1-sličan[44] (izgubljen kod ljudi) NR1K1 Hr1 Nuklarni hormon receptor HR1
2 Receptori slični retinoidnom X receptoru A Hepatocitni nuklearni faktor-4 NR2A1 HNF4α Hepatocitni nuklearni faktor-4-α HNF4A masne kiseline
NR2A2 HNF4γ Hepatocitni nuklearni faktor-4-γ HNF4G
B Retinoidni X receptor NR2B1 RXRα Retinoidni X receptor-α RXRA retinoidi
NR2B2 RXRβ Retinoidni X receptor-β RXRB
NR2B3 RXRγ Retinoidni X receptor-γ RXRG
NR2B4 USP Ultraspirčni protein (zglavkari) usp fosfolipidi[49]
C Testikularni receptor NR2C1 TR2 Testikularni receptor 2 NR2C1
NR2C2 TR4 Testikularni receptor 4 NR2C2
E TLX/PNR NR2E1 TLX Homolog Drosophila tailless gena NR2E1
NR2E3 PNR Nuklearni receptor specifičan za fotoreceptorske ćelije NR2E3
F COUP/EAR NR2F1Retinoinska kiselina COUP-TFI Transkirptni faktor kokošijeg ovalbuminskog uzvodnog promotera I NR2F1
NR2F2 COUP-TFII Transkirptni faktor kokošijeg ovalbuminskog uzvodnog promotera II NR2F2 retinoinska kiselina (slab)[50]
NR2F6 EAR-2 V-erbA-srodni NR2F6
3 Receptori slični estrogenskom receptoru A Estrogenski receptor NR3A1 ERα Estrogenski receptor-α ESR1 estrogeni
NR3A2 ERβ Estrogenski receptor-β ESR2
B Receptor srodan estrogenskom receptoru NR3B1 ERRα Receptor srodan estrogenskom receptoru α ESRRA
NR3B2 ERRβ Receptor srodan estrogenskom receptoru β ESRRB
NR3B3 ERRγ Receptor srodan estrogenskom receptoru γ ESRRG
C 3-Ketosteroidni receptori NR3C1 GR Glukokortikoidni receptor NR3C1 kortizol
NR3C2 MR Mineralokortikoidni receptor NR3C2 aldosteron
NR3C3 PR Progesteronski receptor PGR progesteron
NR3C4 AR Androgeni receptor AR testosteron
4 Receptori slični nervnom faktoru rasta IB A NGFIB/NURR1/NOR1 NR4A1 NGFIB Nervni faktor rasta IB NR4A1
NR4A2 NURR1 Protein srodan nuklear receptoru 1 NR4A2
NR4A3 NOR1 Neuronski derivat orfan receptor 1 NR4A3
5 Receptori slični steroidogenom faktoru A SF1/LRH1 NR5A1 SF1 Steroidogeni faktor 1 NR5A1 fosfatidilinozitoli
NR5A2 LRH-1 Homolog jetrenog receptora-1 NR5A2 fosfatidilinozitoli
B Hr39-sličan NR5B1[44] HR39 Nuklearni hormonski receptor FTZ-F1 beta Hr39
6 Receptori slični nuklearnom faktoru ćelija zametka A GCNF NR6A1 GCNF Nuklearni faktor ćelija zametka NR6A1
7 NRi sa dva DNK vezujuća domena[44][51]
(pljosnati crvi, mekušci, zglavkari)
A 2DBD-NRα NR7A1
B 2DBD-NRβ NR7B1
C 2DBD-NRγ NR7C1 zglavkarski „α/β”
8 NR8[52] (Eumetazoa; izbubljen kod ljudi) A NR8A NR8A1 CgNR8A1 Nuklearni receptor 8 AKG49571
0 Razni (nedostaje im bilo LBD ili DBD) A knr/knrl/egon[44] (zglavkari) NR0A1 KNI Protein zigotnog zazora knl
B DAX/SHP NR0B1 DAX1 Dozno senzitivni seksualni preokret, kritični region adrenalne hipoplazije, na hromozomu X, gen 1 NR0B1
NR0B2 SHP Mali heterodimerni partner NR0B2

Od dve 0-porodice, 0A ima porodici 1 sličan DBD, a 0B ima vrlo jedinstven LBD. Drugi DBD porodice 7 verovatno je povezan sa DBD-om porodice 1. Tri nuklearna receptora, koji su verovatno iz porodice, iz Biomphalaria glabrata poseduju DBD zajedno sa LBD-om nalik na onaj iz porodice 0B.[44] Pozicija nhr-1 (Q21878) iz vrste C. elegans je sporna: iako ga većina izvora navodi kao NR1K1,[44] manuelna anotacija u bazi podataka WormBase navodi da je član NR2A.[53] Nekada je postojala grupa 2D u kojoj je jedini član bio HR78/NR1D1 (Q24142) iz Drosophilia i njegovi ortolozi, ali je kasnije spojena u grupu 2C zbog velike sličnosti, formirajući „grupu 2C/D”.[44] Studije nokauta na miševima i voćnim mušicama podržavaju tako sjedinjenu grupu.[54]

Evolucija[уреди]

Već dugi niz godina, identitet predačkog nuklearnog receptora kao ligand-vezujućeg ili orfan receptora je aktuelna tema rasprave. Ova debata je započela pre više od dvadeset pet godina kada su prvi ligandi identifikovani kao steroidni i tiroidni hormoni sisara.[55] Ubrzo nakon toga, identifikacijom receptora za ekdizon u pripadnicima roda Drosophila uvedena je ideja da su nuklearni receptori hormonski receptori koji vezuju ligande s nanomolarnim afinitetom. U to vreme, tri poznata liganda nuklearnih receptora bili su steroidi, retinoidi i hormon štitne žlezde, a od ta tri, steroidi i retinoidi su proizvodi metabolizma terpenoida. Stoga je postavljeno je da je predački receptor bio ligandovan terpenoidnim molekulom.[56]

Godine 1992, poređenje DNK-vezujućih domena svih poznatih nuklearnih receptora dovelo je do stvaranja filogenetskog stabla nuklearnih receptora koje je ukazivalo na to da svi nuklearni receptori imaju zajedničkog pretka.[57] Kao rezultat, došlo je do pojačanog napora na otkrivanju stanja prvog nuklearnog receptora, i do 1997. godine sugerisana je alternativna hipoteza: predački nuklearni receptor je bio orfan receptor i on je vremenom stekao sposobnost vezanja liganda.[7] Ova hipoteza je predložena na osnovu sledećih argumenata:

  • Sekvence nuklearnih receptora koje su identifikovane kod najranijih metazoana (žarnjaka i Schistosoma) sve su bile članovi COUP-TF, RXR i FTZ-F1 grupa receptora. COUP-TF i FTZ-F1 su orfanski receptori, a za RXR je pronađeno da vezuju ligand samo kod kičmenjaka.[58]
  • Dok orfanski receptori imaju poznavate zglavkarske homologe, nisu poznati ortolozi kičmenjačkih receptora sa ligandima, što sugeriše da su orfanski receptori stariji od receptora sa ligandima.[59]
  • Orfanski receptori se nalaze među svih šest podfamilija nuklearnih receptora, dok se receptori koji zavise od liganda nalaze među tri.[7] Stoga se smatra da su receptori zavisni od liganda pretežno članovi nedavnih podgrupa, i izgleda logično da su oni nezavisno stekli sposobnost vezivanja liganda.
  • Filogenetski položaj datog nuklearnog receptora unutar tri stabla je u korelaciji sa njegovim domenom vezivanja DNK i sposobnostima dimerizacije, ali ne postoji utvrđena veza između nuklearnog receptora koji zavisi od liganda i hemijske prirode njegovog liganda. Pored toga, evolucioni odnosi između receptora zavisnih od liganda nisu uspostavljeni, jer usko srodne receptorske podfamilije vezuju ligande koji potiču iz potpuno različitih biosintetskih puteva (npr. TR i RAR). S druge strane, podfamilije koje nisu evolucijski povezane vezuju slične ligande (RAR i RXR vezuju sve-trans i 9-cis retinoinske kiseline, respektivno).[59]
  • Godine 1997, otkriveno je da nuklearni receptori ne postoje u statički isključenim i uključenim konformacijama, već da ligand može izmeniti ravnotežu između dva stanja. Osim toga, otkriveno je da se nuklearni receptori mogu regulisati na način nezavistan od liganda, bilo fosforilacijom ili drugim posttranslacionim modifikacijama. Stoga, to pruža mehanizam kako su predački orfanski receptori regulisani u maniru nezavisnom od liganda.[59]

Tokom sledećih 10 godina sprovedeni su eksperimenti za ispitivanje ove hipoteze i uskoro su se pojavili kontraargumenti:

  • Nuklearni receptori su identifikovani u novo-sekvenciranom genomu demosunđera Amphimedon queenslandica, člana Porifera, najstarijeg metazoanskog razdela. Genom A. queenslandica sadrži dva nuklearna receptora poznata kao AqNR1 i AqNR2, i za oba je utvrđeno da vezuju i da su regulisani ligandima.[60]
  • Pronađeni su homolozi kičmenjačkih receptora zavisnih od liganda izvan kičmenjaka u mekušcima i Platyhelminthes. Nadalje, otkriveno je da nuklearni receptori u žarnjacima imaju strukturne ligande kod sisara, koji mogu da odražavaju predačku situaciju.
  • Pronađena su dva moguća orfanska receptora, HNF4 i USP, analizom strukturne i masene spektrometrije, koji vezuju masne kiseline i fosfolipide, respektivno.[49]
  • Otkriveno je da su nuklearni receptori i ligandi mnogo manje specifični nego što se ranije mislilo. Retinoidi mogu da se vežu za receptore sisara koji nisu RAR i RXR, kao što su PPAR, RORb, ili COUP-TFII. Pored toga, RXR je osetljiv na širok spektar molekula, uključujući retinoide, masne kiseline i fosfolipide.[61]
  • Studija evolucije steroidnih receptora otkrila je da su predački steroidni receptori mogli da vežu ligand, estradiol. Suprotno tome, estrogenski receptor koji se nalazi u mekušacima je konstitutivno aktivan i ne vezuje hormone srodne sa estrogenom. Stoga je ovo pružilo primer kako predački receptor koji zavisi od liganda može da izgubiti sposobnost vezanja liganda.[62]

Kombinacija ovih nedavnih dokaza, kao i iscrpno proučavanje fizičke strukture domena vezivanja nuklearnih receptora, doveli su do nastanka nove hipoteze u pogledu predačkog stanja nuklearnog receptora. Ova hipoteza sugeriše da je predački receptor možda delovao kao lipidni senzor sa sposobnošću da veže, iako prilično slabo, nekoliko različitih hidrofobnih molekula kao što su retinoidi, steroidi, hem molekuli i masne kiseline. Svojom sposobnošću da formira interakcije sa različitim jedinjenjima, ovaj receptor putem duplikacije, bi bilo izgubio svoju sposobnost aktiviranja ligandima ili bi se specijalizovao u visoko specifični receptor za određeni molekul.[61]

Istorija[уреди]

U nastavku je kratak izbor ključnih događaja u istoriji istraživanja nuklearnih receptora.[63]

Vidi još[уреди]

Reference[уреди]

  1. 1,0 1,1 PDB: 3E00​; Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, Rastinejad F (2008). „Structure of the intact PPAR-gamma-RXR-alpha nuclear receptor complex on DNA”. Nature. 456 (7220): 350—356. PMC 2743566Слободан приступ. PMID 19043829. doi:10.1038/nature07413. 
  2. ^ Evans RM (1988). „The steroid and thyroid hormone receptor superfamily”. Science. 240 (4854): 889—95. PMID 3283939. doi:10.1126/science.3283939. 
  3. ^ Olefsky JM (2001). „Nuclear receptor minireview series”. J. Biol. Chem. 276 (40): 36863—4. PMID 11459855. doi:10.1074/jbc.R100047200. 
  4. 4,0 4,1 4,2 Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (1995). „The nuclear receptor superfamily: the second decade”. Cell. 83 (6): 835—9. PMID 8521507. doi:10.1016/0092-8674(95)90199-X. 
  5. 5,0 5,1 Novac N, Heinzel T (2004). „Nuclear receptors: overview and classification”. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 3 (4): 335—46. PMID 15584884. doi:10.2174/1568010042634541. 
  6. 6,0 6,1 6,2 Nuclear Receptors Nomenclature Committee (1999). „A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily”. Cell. 97 (2): 161—3. PMID 10219237. doi:10.1016/S0092-8674(00)80726-6. 
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 Laudet V (1997). „Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor”. J. Mol. Endocrinol. 19 (3): 207—26. PMID 9460643. doi:10.1677/jme.0.0190207. 
  8. ^ Escriva H, Langlois MC, Mendonça RL, Pierce R, Laudet V (1998). „Evolution and diversification of the nuclear receptor superfamily”. Annals of the New York Academy of Sciences. 839: 143—6. PMID 9629140. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb10747.x. 
  9. ^ Reitzel AM, Pang K, Ryan JF, Mullikin JC, Martindale MQ, Baxevanis AD, Tarrant AM (2011). „Nuclear receptors from the ctenophore Mnemiopsis leidyi lack a zinc-finger DNA-binding domain: lineage-specific loss or ancestral condition in the emergence of the nuclear receptor superfamily?”. Evodevo. 2 (1): 3. PMC 3038971Слободан приступ. PMID 21291545. doi:10.1186/2041-9139-2-3. 
  10. ^ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW (2010). „Protein evolution by molecular tinkering: diversification of the nuclear receptor superfamily from a ligand-dependent ancestor”. PLoS Biol. 8 (10): e1000497. PMC 2950128Слободан приступ. PMID 20957188. doi:10.1371/journal.pbio.1000497. 
  11. ^ Sluder AE, Maina CV (2001). „Nuclear receptors in nematodes: themes and variations”. Trends in Genetics : TIG. 17 (4): 206—13. PMID 11275326. doi:10.1016/S0168-9525(01)02242-9. 
  12. 12,0 12,1 Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, Gibbs RA, Weinstock G, Wheeler DA (2004). „Genomic analysis of the nuclear receptor family: new insights into structure, regulation, and evolution from the rat genome”. Genome Res. 14 (4): 580—90. PMC 383302Слободан приступ. PMID 15059999. doi:10.1101/gr.2160004. 
  13. ^ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (2006). „How many drug targets are there?”. Nature reviews. Drug discovery. 5 (12): 993—6. PMID 17139284. doi:10.1038/nrd2199. 
  14. ^ Benoit G, Cooney A, Giguere V, Ingraham H, Lazar M, Muscat G, Perlmann T, Renaud JP, Schwabe J, Sladek F, Tsai MJ, Laudet V (2006). „International Union of Pharmacology. LXVI. Orphan nuclear receptors”. Pharmacol. Rev. 58 (4): 798—836. PMID 17132856. doi:10.1124/pr.58.4.10. 
  15. ^ Mohan R, Heyman RA (2003). „Orphan nuclear receptor modulators”. Curr Top Med Chem. 3 (14): 1637—47. PMID 14683519. doi:10.2174/1568026033451709. 
  16. ^ Kumar R, Thompson EB (1999). „The structure of the nuclear hormone receptors”. Steroids. 64 (5): 310—9. PMID 10406480. doi:10.1016/S0039-128X(99)00014-8. 
  17. ^ Klinge CM (2000). „Estrogen receptor interaction with co-activators and co-repressors”. Steroids. 65 (5): 227—51. PMID 10751636. doi:10.1016/S0039-128X(99)00107-5. 
  18. 18,0 18,1 Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JÅ (2003). „Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation”. Mol. Endocrinol. 17 (10): 1901—9. PMID 12893880. doi:10.1210/me.2002-0384. 
  19. ^ Weatherman RV, Fletterick RJ, Scanlan TS (1999). „Nuclear-receptor ligands and ligand-binding domains”. Annu. Rev. Biochem. 68: 559—81. PMID 10872460. doi:10.1146/annurev.biochem.68.1.559. 
  20. ^ Chandra V, Huang P, Potluri N, Wu D, Kim Y, Rastinejad F (2013). „Multidomain integration in the structure of the HNF-4α nuclear receptor complex”. Nature. 495 (7441): 394—398. PMID 23485969. doi:10.1038/nature11966. 
  21. ^ Lou X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, Gustafsson JA (2014). „Structure of the retinoid X receptor α-liver X receptor β (RXRα-LXRβ) heterodimer on DNA”. Nat. Struct. Mol. Biol. 21 (3): 277—281. PMID 24561505. doi:10.1038/nsmb.2778. 
  22. ^ PDB: 2C7A​; Roemer SC, Donham DC, Sherman L, Pon VH, Edwards DP, Churchill ME (2006). „Structure of the progesterone receptor-deoxyribonucleic acid complex: novel interactions required for binding to half-site response elements”. Mol. Endocrinol. 20 (12): 3042—52. PMC 2532839Слободан приступ. PMID 16931575. doi:10.1210/me.2005-0511. 
  23. ^ PDB: 3L0L​; Jin L, Martynowski D, Zheng S, Wada T, Xie W, Li Y (2010). „Structural basis for hydroxycholesterols as natural ligands of orphan nuclear receptor RORgamma”. Mol. Endocrinol. 24 (5): 923—9. PMC 2870936Слободан приступ. PMID 20203100. doi:10.1210/me.2009-0507. 
  24. ^ Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (јул 2007). „A protein interaction atlas for the nuclear receptors: properties and quality of a hub-based dimerisation network”. BMC Systems Biology. 1: 34. PMC 1971058Слободан приступ. PMID 17672894. doi:10.1186/1752-0509-1-34. 
  25. ^ Linja MJ, Porkka KP, Kang Z, Savinainen KJ, Jänne OA, Tammela TL, Vessella RL, Palvimo JJ, Visakorpi T (2004). „Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer”. Clin. Cancer Res. 10 (3): 1032—40. PMID 14871982. doi:10.1158/1078-0432.CCR-0990-3. 
  26. ^ Klinge CM, Bodenner DL, Desai D, Niles RM, Traish AM (1997). „Binding of type II nuclear receptors and estrogen receptor to full and half-site estrogen response elements in vitro”. Nucleic Acids Res. 25 (10): 1903—12. PMC 146682Слободан приступ. PMID 9115356. doi:10.1093/nar/25.10.1903. 
  27. ^ Glass CK, Rosenfeld MG (2000). „The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors”. Genes Dev. 14 (2): 121—41. PMID 10652267. doi:10.1101/gad.14.2.121. 
  28. ^ Aranda A, Pascual A (2001). „Nuclear hormone receptors and gene expression” (abstract). Physiol. Rev. 81 (3): 1269—304. PMID 11427696. 
  29. ^ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (2009). „Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?”. BioEssays. 31 (6): 629—41. PMID 19382224. doi:10.1002/bies.200800138. 
  30. ^ Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engström O, Öhman L, Greene GL, Gustafsson JÅ, Carlquist M (1997). „Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor”. Nature. 389 (6652): 753—8. PMID 9338790. doi:10.1038/39645. 
  31. ^ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). „The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen”. Cell. 95 (7): 927—37. PMID 9875847. doi:10.1016/S0092-8674(00)81717-1. 
  32. ^ Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (2004). „Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily”. Nature reviews. Drug discovery. 3 (11): 950—64. PMID 15520817. doi:10.1038/nrd1551. 
  33. ^ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, Horlick RA, Mohan R (2004). „Identification of a selective inverse agonist for the orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha”. J. Med. Chem. 47 (23): 5593—6. PMID 15509154. doi:10.1021/jm049334f. 
  34. ^ Smith CL, O'Malley BW (2004). „Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators”. Endocr Rev. 25 (1): 45—71. PMID 14769827. doi:10.1210/er.2003-0023. 
  35. ^ Pascual G, Glass CK (2006). „Nuclear receptors versus inflammation: mechanisms of transrepression”. Trends Endocrinol Metab. 17 (8): 321—7. PMID 16942889. doi:10.1016/j.tem.2006.08.005. 
  36. ^ Björnström L, Sjöberg M (2004). „Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling”. Nucl Recept. 2 (1): 3. PMC 434532Слободан приступ. PMID 15196329. doi:10.1186/1478-1336-2-3. 
  37. ^ Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). „Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses”. Breast Cancer Res. 7 (1): R101—12. PMC 1064104Слободан приступ. PMID 15642158. doi:10.1186/bcr958. 
  38. ^ Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI, O'Brien CA, Bodenner DL, Han L, Han K, DiGregorio GB, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS, Roberson PK, Weinstein RS, Jilka RL, Manolagas SC (2001). „Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity”. Cell. 104 (5): 719—30. PMID 11257226. doi:10.1016/S0092-8674(01)00268-9. 
  39. ^ Storey NM, Gentile S, Ullah H, Russo A, Muessel M, Erxleben C, Armstrong DL (2006). „Rapid signaling at the plasma membrane by a nuclear receptor for thyroid hormone”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (13): 5197—201. PMC 1458817Слободан приступ. PMID 16549781. doi:10.1073/pnas.0600089103. 
  40. ^ Storey NM, O'Bryan JP, Armstrong DL (2002). „Rac and Rho Mediate Opposing Hormonal Regulation of the Ether-A-Go-Go-Related Potassium Channel”. Current Biology. 12 (1): 27—33. PMID 11790300. doi:10.1016/S0960-9822(01)00625-X. 
  41. 41,0 41,1 Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, Williams JG, Stapleton HM, Gentile S, Armstrong DL (2014). „A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo”. Endocrinology. 155 (9): 3713—24. PMID 24932806. doi:10.1210/en.2013-2058. 
  42. ^ Gilbert ME (2004). „Alterations in synaptic transmission and plasticity in area CA1 of adult hippocampus following developmental hypothyroidism.”. Brain Res Dev Brain Res. 148 (1): 11—18. PMID 14757514. doi:10.1016/j.devbrainres.2003.09.018. 
  43. ^ Moeller LC, Broecker-Preuss M (2011). „Transcriptional regulation by nonclassical action of thyroid hormone”. Thyroid Res. 4 Suppl 1: S6. PMC 3155112Слободан приступ. PMID 21835053. doi:10.1186/1756-6614-4-S1-S6. 
  44. 44,00 44,01 44,02 44,03 44,04 44,05 44,06 44,07 44,08 44,09 44,10 Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7. 4. 2015). „The nuclear receptors of Biomphalaria glabrata and Lottia gigantea: implications for developing new model organisms”. PLOS ONE. 10 (4): e0121259. Bibcode:2015PLoSO..1021259K. PMC 4388693Слободан приступ. PMID 25849443. doi:10.1371/journal.pone.0121259Слободан приступ. 
  45. ^ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (фебруар 2002). „Dirofilaria immitis encodes Di-nhr-7, a putative orthologue of the Drosophila ecdysone-regulated E78 gene”. Molecular and Biochemical Parasitology. 119 (2): 169—77. PMID 11814569. doi:10.1016/s0166-6851(01)00412-1. 
  46. ^ „sex-1 (gene)”. WormBase : Nematode Information Resource. 
  47. ^ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C, Deuschle U (фебруар 2003). „Identification of farnesoid X receptor beta as a novel mammalian nuclear receptor sensing lanosterol”. Molecular and Cellular Biology. 23 (3): 864—72. PMC 140718Слободан приступ. PMID 12529392. doi:10.1128/mcb.23.3.864-872.2003. 
  48. ^ „FlyBase Gene Report: Dmel\Hr96”. FlyBase. Приступљено 14. 8. 2019. 
  49. 49,0 49,1 Schwabe JW, Teichmann SA (јануар 2004). „Nuclear receptors: the evolution of diversity”. Science's STKE. 2004 (217): pe4. PMID 14747695. doi:10.1126/stke.2172004pe4. 
  50. ^ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (септембар 2008). „Identification of COUP-TFII orphan nuclear receptor as a retinoic acid-activated receptor”. PLoS Biology. 6 (9): e227. PMC 2535662Слободан приступ. PMID 18798693. doi:10.1371/journal.pbio.0060227Слободан приступ. 
  51. ^ Wu W, Niles EG, Hirai H, LoVerde PT (2007). „Evolution of a novel subfamily of nuclear receptors with members that each contain two DNA binding domains”. BMC Evol Biol. 7: 27. PMC 1810520Слободан приступ. PMID 17319953. doi:10.1186/1471-2148-7-27. 
  52. ^ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (август 2015). „Evolution of a novel nuclear receptor subfamily with emphasis on the member from the Pacific oyster Crassostrea gigas”. Gene. 567 (2): 164—72. PMID 25956376. doi:10.1016/j.gene.2015.04.082. 
  53. ^ „nhr-1 (gene)”. WormBase : Nematode Information Resource. 
  54. ^ Marxreiter S, Thummel CS (фебруар 2018). „Adult functions for the Drosophila DHR78 nuclear receptor”. Developmental Dynamics. 247 (2): 315—322. PMC 5771960Слободан приступ. PMID 29171103. doi:10.1002/dvdy.24608. 
  55. ^ Evans RM (мај 1988). „The steroid and thyroid hormone receptor superfamily”. Science. 240 (4854): 889—95. Bibcode:1988Sci...240..889E. PMID 3283939. doi:10.1126/science.3283939. 
  56. ^ Moore DD (јануар 1990). „Diversity and unity in the nuclear hormone receptors: a terpenoid receptor superfamily”. The New Biologist. 2 (1): 100—5. PMID 1964083. 
  57. ^ Laudet V, Hänni C, Coll J, Catzeflis F, Stéhelin D (март 1992). „Evolution of the nuclear receptor gene superfamily”. The EMBO Journal. 11 (3): 1003—13. PMC 556541Слободан приступ. PMID 1312460. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05139.x. 
  58. ^ Escriva H, Safi R, Hänni C, Langlois MC, Saumitou-Laprade P, Stehelin D, Capron A, Pierce R, Laudet V (јун 1997). „Ligand binding was acquired during evolution of nuclear receptors”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (13): 6803—8. Bibcode:1997PNAS...94.6803E. PMC 21239Слободан приступ. PMID 9192646. doi:10.1073/pnas.94.13.6803. 
  59. 59,0 59,1 59,2 Escriva H, Delaunay F, Laudet V (август 2000). „Ligand binding and nuclear receptor evolution”. BioEssays. 22 (8): 717—27. PMID 10918302. doi:10.1002/1521-1878(200008)22:8<717::AID-BIES5>3.0.CO;2-I. 
  60. ^ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW (октобар 2010). „Protein evolution by molecular tinkering: diversification of the nuclear receptor superfamily from a ligand-dependent ancestor”. PLoS Biology. 8 (10): e1000497. PMC 2950128Слободан приступ. PMID 20957188. doi:10.1371/journal.pbio.1000497. 
  61. 61,0 61,1 Markov GV, Laudet V (март 2011). „Origin and evolution of the ligand-binding ability of nuclear receptors”. Molecular and Cellular Endocrinology. Evolution of Nuclear Hormone Receptors. 334 (1–2): 21—30. PMID 21055443. doi:10.1016/j.mce.2010.10.017. 
  62. ^ Thornton JW, Need E, Crews D (септембар 2003). „Resurrecting the ancestral steroid receptor: ancient origin of estrogen signaling”. Science. 301 (5640): 1714—7. Bibcode:2003Sci...301.1714T. PMID 14500980. doi:10.1126/science.1086185. 
  63. ^ Tata JR (2005). „One hundred years of hormones”. EMBO Rep. 6 (6): 490—6. PMC 1369102Слободан приступ. PMID 15940278. doi:10.1038/sj.embor.7400444. 

Spoljašnje veze[уреди]