B-ćelijski receptor

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
B-ćelijski receptor (BCR) je transmembranski protein na površini B ćelija. B-ćelijski receptor se sastoji i od CD79 i imunoglobulina. Plazma membrana B-ćelije označena je zelenim fosfolipidima. B-ćelijski receptor se nalazi i izvan ćelije (iznad plazmatske membrane) i unutar ćelije (ispod membrane).

B-ćelijski receptor (BCR) je transmembranski protein na površini B-ćelija. B-ćelijski receptor sastoji se od molekula imunoglobulina koji formiraju protein transmembranskog receptora tipa 1 i tipično se nalaze na spoljnoj površini ovih ćelija limfocita. [1] Kroz biohemijsku signalizaciju i fizičkim preuzimanjem antigena iz imunoloških sinapsi, BCR kontroliše aktivaciju B ćelija.[2] B ćelije su sposobne da sakupljaju antigene angažujući biohemijske module za grupisanje receptora, širenje ćelija, stvaranje vučnih sila i transport receptora, što na kraju rezultuje endocitozom i prezentacijom antigena. Mehanička aktivnost B ćelija funkcioniše po principu negativnih i pozitivnih povratnih sprega koje regulišu količinu uklonjenog antigena direktnim uticajem na dinamiku BCR – antigenskih veza. [3] Specifično, grupisanje i ekspanzija povećavaju odnos antigena sa BCR, dokazujući tako osetljivost i pojačavanje. [4] S druge strane, vučne sile razdvajaju antigen od BCR, čime se testira kvalitet vezivanja antigena.

Vezni deo receptora sastoji se od receptora za antitela vezanog za membranu koji, kao i sva antitela, ima dva identična paratopa koji su jedinstveni i nasumično određeni . BCR za antigen je značajan senzor potreban za aktivaciju, preživljavanje i razvoj B ćelija. B ćelija se aktivira prvim susretom sa antigenom koji se veže za njen receptor (njegov "srodni antigen"), ćelija se deli i diferencira stvarajući populaciju B ćelija i memorijskih B ćelija koje sekretuju antitela. [5] [6] Receptor B ćelija (BCR) ima dve ključne funkcije u interakciji sa antigenom. Jedna od funkcija je transdukcija signala, koja uključuje promene u oligomerizaciji receptora. Druga funkcija je da posreduje u internalizaciji za naknadnu obradu antigena i prezentaciju peptida pomoćničkim T ćelijama.

Razvoj i struktura B-ćelijskog receptora[uredi | uredi izvor]

Prva kontrolna tačka u razvoju B ćelije je stvaranje funkcionalnog pre-BCR, koji se sastoji od dva surogatna laka lanca i dva teška lanca imunoglobulina, koji su normalno povezani sa signalnim molekulima Ig-α i Ig-β. [5] [7] Svaka B ćelija, proizvedena u kostnoj srži, visoko je specifična za antigen. [8] BCR se može naći u određenom broju identičnih kopija membranskih proteina koji su izloženi na površini ćelije. [9]

Opšta struktura receptora B-ćelijskog receptora uključuje imunoglobulin vezan za membranu i region za prenos signala. Disulfidni mostovi povezuju izotip imunoglobulina i region transdukcije signala.

B-ćelijski receptor sastoji se iz dva dela:

  1. Membranski molekul imunoglobulina jednog izotipa (IgD, IgM, IgA, IgG ili IgE). Sa izuzetkom prisustva integralnog membranskog domena, oni su identični monomernoj verziji njihovih sekretovanih oblika.
  2. Deo za transdukciju signala: heterodimer nazvan Ig-α / Ig-β ( CD79 ), povezan zajedno disulfidnim mostovima . Svaki član dimera obuhvata plazma membranu i ima citoplazmatska repa koji nose motiv aktivacije na osnovu imunoreceptora tirozin (ITAM) . [10] [11]

Analitičnije, BCR kompleks se sastoji od subjedinice za vezivanje antigena, poznatu kao membranski imunoglobulin (mIg), koja se sastoji od dva laka lanca imunoglobulina (IgL) i dva teška lanca imunoglobulina (IgH), kao i dve heterodimerske podjedinice Ig- α i Ig-β. Da bi se molekuli mIgM transportovali na površinu ćelije, mora da postoji kombinivoanje Ig-α i Ig-β sa molekulima mIgM. Pre-B ćelije koje ne generišu nijedan molekul Ig normalno nose i Ig-α i Ig-β na površinu ćelije. [5] [12]

Heterodimeri mogu postojati u B ćelijama ili udruženo ili u kombinaciji sa drugim proteinima specifičnim za pre B ćelije ili izdvojeno, čime zamenjuju molekul mIgM. Unutar BCR, deo koji prepoznaje antigene sastoji se od tri različita genetska regiona, koja se nazivaju V, D i J . [5] [6] [13] Svi ovi regioni se rekombinuju i spajaju na genetskom nivou u kombinatornom procesu koji je izuzetan za imunski sistem. Postoji veliki broj gena koji kodiraju svaki od ovih regiona u genomu i mogu se spojiti na različite načine kako bi se generisao širok spektar molekula receptora. [12] Produkcija ovakvog varijeteta je presudna, jer organizam može da naiđe na mnogo više antigena nego što postoji gena na raspolaganju. Kroz ovaj proces, organizam pronalazi način da proizvede više različitih kombinacija molekula receptora koji prepoznaju antigen. Preuređivanje teškog lanca BCR podrazumeva početne korake u razvoju B ćelije. Kratki J H (koji se spaja) i D H (diverzitet) regioni se kombinuju prvo u ranim pro-B ćelijama u procesu koji zavisi od enzima RAG2 i RAG1. [14] Nakon rekombinacije D i J regiona, ćelija se sada naziva „kasnom pro-B“ ćelijom, a kratka DJ regija se sada može rekombinovati sa dužim segmentom gena V H.

BCR imaju karakteristična mesta vezivanja koja se oslanjaju na komplementarnost površine epitopa i površine receptora, do koje često dolazi nekovalentnim silama. Zrele B ćelije mogu preživeti u perifernoj cirkulaciji samo ograničeno vreme kada nema specifičnog antigena. To je zato što kada ćelije u tom periodu se nisu susrele ni sa jednim antigenom i one će proći kroz apoptozu. [10] Primetno je da je u perifernoj cirkulaciji apoptoza važna za održavanje optimalne cirkulacije B-limfocita. [15] [16] Po svojoj strukturi, BCR za antigene su gotovo identični sekretovanim antitelima. [5] [17] Međutim, postoji izrazita strukturna različitost u području C- kraja teških lanaca, jer se sastoji od kratkog hidrofobnog džepa koji se širi preko lipidnog dvosloja membrane.

Signalni putevi B-ćelijskih receptora[uredi | uredi izvor]

Shematski prikaz signalnih puteva B-ćelijskih receptora. Agregacija BCR brzo aktivira kinaze porodice Src, uključujući Blk, LIN i FIN i tirozin kinaze SIK i BTK. Kao takav, postupak katalizuje stvaranje „signalosoma“ koji se sastoji od gore pomenutih tirozin kinaza, BCR i proteina adaptera, na primer, BLNK i CD19, kao i signalnih molekula, kao što su P13K, PLCi2 i VAV . [18]

Postoji nekoliko signalnih puteva kroz koje B-ćelijski receptor može da prođe. Fiziologija B ćelija je tesno povezana sa funkcijom njihovog B-ćelijskog receptora. BCR signalni put se pokreće kada mIg podjedinice BCR vežu specifični antigen. Početno aktiviranje receptora B ćelija je slično za sve receptore iz porodice katalitičkih tirozin-fosforiliranih receptora . [19] Vezivanje omogućava fosforilaciju motiva za aktiviranje na osnovu tirozina imunoreceptora (ITAM) u pridruženim podjedinicama heterodimera Igα / Igβ od strane tirozin kinaza iz porodice Src, uključujući Blk, Lin i Fin. Predstavljeno je više modela kako vezivanje BCR-antigena indukuje fosforilaciju, uključujući konformacionu promenu receptora i agregaciju više receptora nakon vezivanja antigena. [20] Tirozin kinaza Sik se vezuje i aktivira fosforilinisanim ITAM-ima, a fosforiliše protein BLNK na više lokacija. Nakon fosforilacije, nizvodni signalni molekuli se regrutuju u BLNK, što rezultuje njihovom aktivacijom i transdukcijom signala u unutrašnjost. [21]

  1. Put IKK / NF-κB transkripcionog faktora: CD79 i drugi proteini, mikrosignalosomi, idu da aktiviraju PLC-γ nakon prepoznavanja antigena od strane BCR i pre nego što se poveže u c-SMAC. Zatim deli PIP2 na IP3 i DAG ( diacilglicerol). IP3 deluje kao drugi glasnik i dramatično povećava jonski kalcijuma unutar citosola (oslobađanjem iz endoplazmatskog retikuluma ili prilivom iz vanćelijske okoline putem jonskih kanala). To dovodi do eventualne aktivacije PKCβ iz kalcijuma i DAG. PKCβ fosforilira (direktno ili indirektno) NF-κB signalni kompleksni protein CARMA1 (sam kompleks koji sadrži CARMA1, BCL10 i MALT1 ). To rezultira regrutovanjem i pridruživanju IKK ( IkB kinaze), TAK1, pomoću nekoliko enzima ubikuitilation koji su takođe povezani sa CARMA1 / BCL10 / MALT1 kompleksom. Sama MALT1 je kaspazi sličan protein koji deli A20, inhibitorni protein NF-kB signalizacije (koji deluje po deubikuitilating NF-kB je ubikuitilation supstrata, koje ima inhibitorni efekat). TAK1 fosforiliše IKK trimer nakon što je i on regrutovan u signalni kompleks od svojih povezanih enzima ubikvilacije. IKK zatim fosforiliše IkB (inhibitor i vezan za NF-κB), što indukuje njegovo uništavanje obeležavanjem za proteolitičku razgradnju, oslobađajući citosolni NF-κB. NF-kB zatim migrira u jezgro da bi se vezao za DNK na određenim elementima odgovora, što dovodi do regrutovanja molekula transkripcije i započinjanja procesa transkripcije.
  2. Vezivanje liganda za BCR takođe dovodi do fosforilacije proteina BCAP. To dovodi do vezivanja i aktiviranja nekoliko proteina sa SH2 domenima koji vežu fosfotirozin. Jedan od ovih proteina je PI3K. Aktivacija PI3K dovodi do fosforilacije PIP2, formirajući PIP3. Proteini sa domenima PH (Pleckstrin homologi) mogu se vezati za novostvoreni PIP3 i aktivirati. To uključuje proteine iz porodice FokO, koji stimulišu napredovanje ćelijskog ciklusa, i protein kinazu D, koja pojačava metabolizam glukoze. Još jedan važan protein sa PH domenom je Bam32. Ovo regrutuje i aktivira male GTPase, kao što su Rac1 i Cdc42. Oni su pak odgovorni za promene citoskeleta povezane sa aktivacijom BCR modifikujući polimerizaciju aktina.

B-ćelijski receptor i malignitet[uredi | uredi izvor]

Pokazalo se da je receptor za B ćelije uključen u patogenezu različitih limfoidnih karcinoma poteklih od B ćelija. Iako je moguće da stimulacija vezivanjem antigena doprinose proliferaciji malignih B ćelija, [22] sve veći broj činjenica ukazuje na samoaranžiranje BCR nezavisno od antigena kao ključnu karakteristiku u sve većem broju neoplazija B ćelija [23] [24] [25] [26] Signalizacija receptora B ćelija trenutno je terapijska meta u različitim limfoidnim neoplazmama. [27]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Owen, J.; Punt, J.; Stranford, S; Jones, P.; Kuby, J. (2013). Kuby Immunology (Seventh ed.). New York: W.H. Freeman and Company. str. 102—104. ISBN 978-1429219198. 
  2. ^ Saito, Batista; Saito, Takashi; Facundo, D. (2010). Immunological Synapse (Current Topics in Microbiology and Immunology, 340). Berlin: Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. ISBN 978-3642038570. 
  3. ^ Merlo, Lauren M. F.; Mandik-Nayak, Laura (2013). Cancer Immunotherapy: Chapter 3-Adaptive Immunity: B Cells and Antibodies. London: Academic Press; 2 edition. str. 25–40. ISBN 978-0-12-394296-8. 
  4. ^ Dal Porto, JM; Gauld, SB (2014). Merrell KT, Mills D, Pugh-Bernard AE. „B cell antigen receptor signaling 101”. Mol Immunol. 41 (6–7): 599—613. PMID 15219998. doi:10.1016/j.molimm.2004.04.008. 
  5. ^ a b v g d Owen, J.; Punt, J.; Stranford, S; Jones, P.; Kuby, J. (2013). Kuby Immunology (Seventh ed.). New York: W.H. Freeman and Company. str. 102—104. ISBN 978-1429219198. 
  6. ^ a b Dal Porto, JM; Gauld, SB (2014). Merrell KT, Mills D, Pugh-Bernard AE. „B cell antigen receptor signaling 101”. Mol Immunol. 41 (6–7): 599—613. PMID 15219998. doi:10.1016/j.molimm.2004.04.008. 
  7. ^ Brenzski, Randall J.; Monroe, John G. (2010). „Chapter 2: B cell Receptor”. Ur.: Sigalov, Alexander B. Multichain Immune Recognition Receptor Signaling: From Spatiotemporal Organization to Human Disease (Advances in Experimental Medicine and Biology). Springer; Softcover reprint of hardcover 1st ed. 2008 edition (November 23, 2010). str. 12—21. ISBN 978-1441918871. 
  8. ^ Merlo, Lauren M. F.; Mandik-Nayak, Laura (2013). Cancer Immunotherapy: Chapter 3-Adaptive Immunity: B Cells and Antibodies. London: Academic Press; 2 edition. str. 25–40. ISBN 978-0-12-394296-8. 
  9. ^ Janeway, CA Jr; Travers, P.; Walport, M. (2015). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. New York: Garland Science (5th edition). ISBN 978-0815341017. 
  10. ^ a b Janeway, CA Jr; Travers, P.; Walport, M. (2015). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. New York: Garland Science (5th edition). ISBN 978-0815341017. 
  11. ^ Pier, Gerland B.; Lyczak, Jeffrey B.; Wetzler, Lee M. (2005). Immunology, Infection, and Immunity. Washington D.C.: ASM Press. str. 234—247. ISBN 978-1555812461. 
  12. ^ a b Pier, Gerland B.; Lyczak, Jeffrey B.; Wetzler, Lee M. (2005). Immunology, Infection, and Immunity. Washington D.C.: ASM Press. str. 234—247. ISBN 978-1555812461. 
  13. ^ Hoehn, Kenneth B.; Fowler, Anna; Lunter, Gerton; Pybus, Oliver G. (2016). „The Diversity and Molecular Evolution of B Cell Receptors during Infection”. Mol Biol Evol. 33 (5): 1147—57. PMC 4839220 Slobodan pristup. PMID 26802217. doi:10.1093/molbev/msw015. 
  14. ^ Alberts, Bruce (2014). Molecular Biology of the Cell. Garland Science; 6th edition. ISBN 978-0815344322. 
  15. ^ Hoehn, Kenneth B.; Fowler, Anna; Lunter, Gerton; Pybus, Oliver G. (2016). „The Diversity and Molecular Evolution of B Cell Receptors during Infection”. Mol Biol Evol. 33 (5): 1147—57. PMC 4839220 Slobodan pristup. PMID 26802217. doi:10.1093/molbev/msw015. 
  16. ^ Alberts, Bruce (2014). Molecular Biology of the Cell. Garland Science; 6th edition. ISBN 978-0815344322. 
  17. ^ Brenzski, Randall J.; Monroe, John G. (2010). „Chapter 2: B cell Receptor”. Ur.: Sigalov, Alexander B. Multichain Immune Recognition Receptor Signaling: From Spatiotemporal Organization to Human Disease (Advances in Experimental Medicine and Biology). Springer; Softcover reprint of hardcover 1st ed. 2008 edition (November 23, 2010). str. 12—21. ISBN 978-1441918871. 
  18. ^ Wan, Leo D.; Clark, Marcus R. (2003). „B cell antigen-receptor signaling in lymphocyte development”. Immunology. 110 (4): 411—20. PMC 1783068 Slobodan pristup. PMID 14632637. doi:10.1111/j.1365-2567.2003.01756.x. 
  19. ^ Dushek, Omer; Goyette, Jesse; Van Der Merwe, P. Anton (novembar 2012). „Non-catalytic tyrosine- phosphorylated receptors”. Immunological Reviews. 250 (1): 258—276. PMID 23046135. S2CID 1549902. doi:10.1111/imr.12008. 
  20. ^ Treanor, Bebhinn (2012). „B cell receptor: from resting state to activated”. Immunology. 136 (1): 21—27. PMC 3372753 Slobodan pristup. PMID 22269039. doi:10.1111/j.1365-2567.2012.03564.x. 
  21. ^ Janeway's immunobiology (8th izd.). Garland Science. 2011. str. 258—260. ISBN 978-0815342434. 
  22. ^ DAMESHEK W; SCHWARTZ RS (1959). „Leukemia and auto-immunization- some possible relationships” (PDF). Blood. 14: 1151—8. PMID 13813891. doi:10.1182/blood.V14.10.1151.1151. 
  23. ^ Corcos, D. (1990). „Oncogenic potential of the B cell antigen receptor and its relevance to heavy chain diseases and other B-cell neoplasias: a new model”. Research in Immunology. 141 (6): 543—53. PMID 2284498. doi:10.1016/0923-2494(90)90022-Q. 
  24. ^ Corcos, Daniel; Dunda, Olga; Butor, Cécile; Cesbron, Jean-Yves; Lorès, Patrick; Bucchini, Danielle; Jami, Jacques (oktobar 1995). „Pre-B-cell development in the absence of lambda 5 in transgenic mice expressing a heavy-chain disease protein”. Current Biology. 5 (10): 1140—8. PMID 8548286. S2CID 18737035. doi:10.1016/S0960-9822(95)00230-2. 
  25. ^ Davis, R. Eric; Ngo, Vu N.; Lenz, Georg; Tolar, Pavel; Young, Ryan M.; Romesser, Paul B.; et al. (januar 2010). „Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma”. Nature. 463 (7277): 88—92. Bibcode:2010Natur.463...88D. PMC 2845535 Slobodan pristup. PMID 20054396. doi:10.1038/nature08638. 
  26. ^ Minden, Marcus Dühren-von; Übelhart, Rudolf; Schneider, Dunja; Wossning, Thomas; Bach, Martina P.; Buchner, Maike; Hofmann, Daniel; Surova, Elena; Follo, Marie; Köhler, Fabian; Wardemann, Hedda; Zirlik, Katja; Veelken, Hendrik; Jumaa, Hassan (septembar 2012). „Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signalling”. Nature. 489 (7415): 309—12. Bibcode:2012Natur.489..309M. PMID 22885698. S2CID 205229760. doi:10.1038/nature11309. 
  27. ^ Woyach, Jennifer A.; Johnson, Amy J.; Byrd, John C. (avgust 2012). „The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL”. Blood. 120 (6): 1175—84. PMC 3418714 Slobodan pristup. PMID 22715122. doi:10.1182/blood-2012-02-362624. 

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Б-ћелијски_рецептор&oldid=27438164”