Tau protein

Из Википедије, слободне енциклопедије
Иди на навигацију Иди на претрагу
MAPT
PDB 1i8h EBI.jpg
Available structures
PDBHuman UniProt search: PDBe RCSB
Identifikatori
AlijasiMAPT
Spoljašnji IDOMIM: 157140 HomoloGene: 74962 GeneCards: MAPT
Obrazac RNK izražavanja
PBB GE MAPT 203928 x at fs.png

PBB GE MAPT 203929 s at fs.png

PBB GE MAPT 203930 s at fs.png
More reference expression data
Ortolozi
VrsteČovekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

n/a

RefSeq (protein)

n/a

Location (UCSC)n/an/a
PubMed search[1]n/a
Wikidata
View/Edit Human

Tau protein ili t protein (engl Microtubule-associated protein tau, (skraćeno MAPT) pripada grupi proteina povezanih sa mikrotubulama (engl Microtubule-associated protein (MAP). Alternativno spajanje MAPT gena generiše šest poznatih izoformi proteina u ljudskom telu.[2][3]

Ovi proteini se često nalaze u neuronima centralnog nervnog sistema, a retko - na drugim mestima, mada se slabo izražavaju u astrocitima i oligodendrocitima centralnog nervnog sistema.[4]

Istorija[уреди]

Tau protein je otkriven 1975. godine u laboratoriji Marka Kiršnera, na Univerzitetu Princeton.[5]

Uloga[уреди]

Tau protein je visoko rastvorljiv protein tau povezan sa mikrotubulama (MAPT). Kod ljudi se ovi proteini nalaze uglavnom u neuronima u poređenju sa ćelijama koje nisu neuronske. Jedna od glavnih funkcija taunproteina je moduliranje stabilnosti aksonskih mikrotubula. Ostali MAP-ovi nervnog sistema mogu obavljati slične funkcije, kao što to prikazano kod miševe koji nisu imali abnormalnosti u razvoju mozga - verovatno zbog kompenzacije u tau nedostatku od strane drugih MAP-a.[6]

Tau nije prisutan u dendritima i aktivan je pre svega u udaljenim delovima aksona gde omogućava stabilizaciju mikrotubula, ali i fleksibilnost po potrebi. To je u suprotnosti sa MAP6 proteinima u proksimalnim delovima aksona, koji u suštini zaključavaju mikrotubule i MAP2 koji standiraju mikrotubule u dendritima. Pored njihovih funkcija stabiliziranja mikrotubula, otkriveno je i da su MAPT regrutovali signalne proteine i regulisali transport mikrotubularnim posredovanjem.[7]

Tau proteini stupaju u interakciju sa tubulinom kako bi stabilizovali mikrotubule i promovisali nakupljanje tubulina u mikrotubulama. Tau ima dva načina za kontrolu stabilnosti mikrotubula: izoforme i fosforilacija.[8]

Genetika[уреди]

Kod ljudi, MAPT gen za kodiranje tau proteina nalazi se na hromozomu 17k21, koji sadrži 16 eksona.[9] Glavni protein tau-a u ljudskom mozgu je kodiran sa 11 eksona. Izuzetno su spojeni eksoni 2, 3 i 10 koji vode do formiranja šest tau izoforma.[10] U ljudskom mozgu, tau proteini čine porodicu od šest izoforma sa rasponom od 352-441 aminokiselina. Tau izoformi su različiti bilo u nuli, jednom ili u dva umetanja od 29 aminokiselina na N-terminalnom delu (ekson 2 i 3), i tri ili četiri ponavljajuće regije na C-terminalnom delu (ekson 10). Dakle, najduža izoforma u CNS-u ima četiri ponavljanja (R1, R2, R3 i R4) i dva umetka (ukupno 441 aminokiselina), dok najkraća izoforma ima tri ponavljanja (R1, R3 i R4) i nema umetka (352 amino kiselina ukupno).

MAPT gen ima dve haplogrupe, H1 i H2, u kojima se gen pojavljuje u obrnutim orijentacijama. Haplogrupa H2 je česta samo u Evropi i kod ljudi evropskog porekla. Izgleda da je haplogrupa H1 povezan sa povećanom verovatnoćom određenih demencija, kao što je Alchajmerova bolest. Prisustvo obe haplogrupe u Evropi znači da rekombinacija između obrnutih haplotipova može rezultovati nedostatkom jedne od funkcionalnih kopija gena, što potom rezultuje urođenim defektima.[11][12][13][14]

Patologija[уреди]

Tau proteini su proteini koji su povezani sa mikrotubulama, i uglavnom izraženi u neuronima. Tau proteini čine nekoliko izoformi i igraju važnu ulogu u transformaciji tubulinskih monomera u mikrotubule i održavanju citoskeleta i aksonskog transporta.

Uloga tau inkluzija u koheziji mikrotubula
Tau inkluzije u zdravom i obolelom neuronu

Objedinjavanje specifičnih skupova tau proteina u filamentoznim inkluzijama je uobičajena karakteristika intraneuronalnih i glialnih fibrilarnih lezija - tauropatija u brojnim neurodegenerativnim poremećajima (Alchajmerove bolest; tauropatija).

Kod Alchajmerove bolesti, frontotemporalnih demencija i nekih drugih demencija, prekomerno fosforilovani tau protein formira neurofibrilarne tanglice, zaustavljajući stabilizaciju mikrotubula.

Vrednosti ukupnih i fosforiliranih tau proteina u cerebrospinalnoj tečnosti (likvoru) značajno su veće u grupi bolesnika s AD nego u sgrupi bolesnika s FTD.[15] pri čemu se u odnosu na ukupne tau proteine pomoću fosforiliranih tau proteina (npr. p-tau199, p-tau213 i drugih) može značajno pouzdanije razlikovati AD od FTD. Razine A42 u likvoru osoba s FTD su u proseku manje u odnosu na zdrave kontrole, ali isto tako u proseku veće u odnosu na AD.[16] Odnos A42/40 značajno je povećan u FTD u odnosu na AD i zdrave kontrole.[17] Pri tome treba znati da su, baš kao i u AD, u bolesnika s FTD niži nivoi A42 u likvoru povezani sa lošijim kognitivnim statusom i slabijim izvršnim funkcijama.[18]

Izvori[уреди]

  1. ^ „Human PubMed Reference:”. 
  2. ^ Goedert M, Wischik CM, Crowther RA, Walker JE, Klug A (June 1988). Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of the paired helical filament of Alzheimer disease: identification as the microtubule-associated protein tau. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (11): 4051–5.
  3. ^ Goedert M, Spillantini MG, Jakes R, Rutherford D, Crowther RA (October 1989). Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Neuron 3 (4): 519–26.
  4. ^ Shin RW, Iwaki T, Kitamoto T, Tateishi J (May 1991). Hydrated autoclave pretreatment enhances tau immunoreactivity in formalin-fixed normal and Alzheimer's disease brain tissues. Lab. Invest. 64 (5): 693–702.
  5. ^ Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (May 1975). A protein factor essential for microtubule assembly. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (5): 1858–62.
  6. ^ Harada A, Oguchi K, Okabe S, Kuno J, Terada S, Ohshima T, Sato-Yoshitake R, Takei Y, Noda T, Hirokawa N (June 1994). "Altered microtubule organization in small-calibre axons of mice lacking tau protein". Nature. 369 (6480): 488–91. doi:10.1038/369488a0. PMID 8202139.
  7. ^ Dehmelt L, Halpain S (2004). „The MAP2/Tau family of microtubule-associated proteins”. Genome Biology. 6 (1): 204. PMC 549057Слободан приступ. PMID 15642108. doi:10.1186/gb-2004-6-1-204. 
  8. ^ Cleveland DW, Hwo SY, Kirschner MW (October 1977). "Purification of tau, a microtubule-associated protein that induces assembly of microtubules from purified tubulin". Journal of Molecular Biology. 116 (2): 207–25. doi:10.1016/0022-2836(77)90213-3. PMID 599557.
  9. ^ Neve RL, Harris P, Kosik KS, Kurnit DM, Donlon TA (December 1986). "Identification of cDNA clones for the human microtubule-associated protein tau and chromosomal localization of the genes for tau and microtubule-associated protein 2". Brain Research. 387 (3): 271–80. doi:10.1016/0169-328x(86)90033-1. PMID 3103857.
  10. ^ Sergeant N, Delacourte A, Buée L (January 2005). "Tau protein as a differential biomarker of tauopathies". Biochimica et Biophysica Acta. 1739 (2–3): 179–97. doi:10.1016/j.bbadis.2004.06.020. PMID 15615637.
  11. ^ Shaw-Smith C, Pittman AM, Willatt L, Martin H, Rickman L, Gribble S, Curley R, Cumming S, Dunn C, Kalaitzopoulos D, Porter K, Prigmore E, Krepischi-Santos AC, Varela MC, Koiffmann CP, Lees AJ, Rosenberg C, Firth HV, de Silva R, Carter NP (септембар 2006). „Microdeletion encompassing MAPT at chromosome 17q21.3 is associated with developmental delay and learning disability”. Nature Genetics. 38 (9): 1032—7. PMID 16906163. doi:10.1038/ng1858. 
  12. ^ Zody MC, Jiang Z, Fung HC, Antonacci F, Hillier LW, Cardone MF, Graves TA, Kidd JM, Cheng Z, Abouelleil A, Chen L, Wallis J, Glasscock J, Wilson RK, Reily AD, Duckworth J, Ventura M, Hardy J, Warren WC, Eichler EE (септембар 2008). „Evolutionary toggling of the MAPT 17q21.31 inversion region”. Nature Genetics. 40 (9): 1076—83. PMC 2684794Слободан приступ. PMID 19165922. doi:10.1038/ng.193. 
  13. ^ Almos PZ, Horváth S, Czibula A, Raskó I, Sipos B, Bihari P, Béres J, Juhász A, Janka Z, Kálmán J (новембар 2008). „H1 tau haplotype-related genomic variation at 17q21.3 as an Asian heritage of the European Gypsy population”. Heredity. 101 (5): 416—9. PMID 18648385. doi:10.1038/hdy.2008.70. 
  14. ^ Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, Hutton M, Duckworth J (август 2005). „Evidence suggesting that Homo neanderthalensis contributed the H2 MAPT haplotype to Homo sapiens”. Biochemical Society Transactions. 33 (Pt 4): 582—5. PMID 16042549. doi:10.1042/BST0330582. 
  15. ^ Boban, M., Šarac, H., Mimica, N., Mladinov, M., Süßmair, C., Ackl, N., Bader, B., Huzak, M., Danek, A., Hof, P.R., Šimić, G., CSF tau proteins in differential diagnosis of dementia. Translational Neuroscience 2010, 1, 43-48
  16. ^ Llorens, F., Schmitz, M., Ferrer, I., Zerr, I., CSF biomarkers in neurodegenerative and vascular dementias. Progress in Neurobiology 2016, 138-140: 36-53
  17. ^ Pijnenburg, Y.A., Janssen, J.C., Schoonenboom, N.S., Petzold, A., Mulder, C., Stigbrand, T., Norgren, N, Heijst, H., Hack, C.E., Scheltens, P., Teunissen, C.E., CSF neurofilaments in frontotemporal dementia compared with early onset Alzheimer’s disease and controls. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007, 23, 225-230
  18. ^ Koedam, E.L., van der Vlies, A.E., van der Flier, W.M., Verwey, N.A., Koene, T., Scheltens, P., Blankenstein, M.A., Pijnenburg, Y.A., Cognitive correlates of cerebrospinal fluid biomarkers in frontotemporal dementia. Alzheimer’s & Dementia 2013, 9, 269-275

Literatura[уреди]

Spoljašnje veze[уреди]