Ангиогенеза у туморима
Ангиогенеза у туморима | |
---|---|
Класификација и спољашњи ресурси | |
Специјалност | онкологија патологија |
Ангиогенеза у туморима је патолошки облик ангиогенезе или неконтролисани раст ендотелних ћелија која лежи у основи појединих болести. За раст туморског ткива које је достигло промер од преко 1-2 mm постојећа исхрана дифузијом не задовољава потребе експанзије туморског ткива и намеће потребу за стварањем нових крвних судова, процесом ангиогенезе. Ангиогенеза туморском ткиву омогућава, даљи и брзи раст, и значајно увећање потенцијала тумора, за даље ширење процесом метастазе, кроз новоотворене васкуларне путеве за продор туморских ћелија у остали део циркулације и појаву симптома болести.
Почетак процеса ангиогенезе у тумору у спрези је са променама односа у локалној равнотежи између проангиогених и антиангиогених регулатора. Најзначајнији стимулатори ангиогенезе су, из групе фактора раста фибробласта (ФГФ) и фактора раста васкуларног ендотела (ВЕГФ), али се сталним истраживањима, листа откривених проангиогених и антиангиогених молекула непрекидно увећава.
Етиопатогенеза
[уреди | уреди извор]Тумор дијаметра 1 до 2 милиметра дифузијом добија све материје које су му неопходне за раст, тако да даља судбина тумора зависи од развоја адекватне неоваскуларизације. Ангиогенеза омогућава неоваскуларизацију тумора што му омогућава даљи и брзи раст, и драматично повећава метастатски потенцијала тумора, отварањем путева за продор туморских ћелија у циркулацију и најављује појаву симптома болести. Да тумори користе процес ангиогенезе да би могли да обезбеде свој раст, показала су бројна истраживања међу којима су и она које су спровели Ferrarai и његови сарадници из компаније Genetech, у којима су доказала да инхибиција ангиогенезе може довести до одумирања тумора заустављањем процеса њиховог раста.
У раној фази раста, већина хуманих тумора не изазива ангиогенезу, већ дуго остају мали (на свом месту), све док прекидач за ангиогенезу (енгл. angiogenic switch) не оконча стање васкуларног мировања.[1] Према бројним истраживањима ангиогенезу код тумора заправо подстиче хипоксија, која у њему настаје када за даљи раст туморско ткиво треба више кисеоника. У тако створеним условима недостатка кисеоника (хипоксије) тумор испушта молекуле који су основа ангиогеног прекидача и подстичу раст крвних судова, тако што стварају могућност да ангиогени (проангиогени) фактори ((VEGF, IL-8, bFGF, итд) однесу превагу над антиангиогенима или ангиогеним инхибиторима, редукованим испољавањем инхибитора ангиогенезе (фактора тромбоцита-4, тромбоспондина, ангиостатина и др). Ове медијаторе ангиогенезе могу да стварају саме туморске ћелије, инфламацијске ћелије (макрофаги и др ) и друге ћелије строме повезане са тумором.[2] У туморском ткиву у тој фази развоја почиње формирање нових крвних судова, што означава прелазак премалигнитета у злоћудни тумор.
Почетак процеса ангиогенезе у тумору повезан је са променама у локалном балансу између проангиогених и антиангиогених регулатора. Ангиогени фактори које излучују туморске ћелије 10.000 пута су потентније за деобе ендотелних ћелија.[а] Оне затим мигрирају, и том приликом разграђују базалну мембрану капилара и међућелијску супстанцију захваљујући протеазама које саме луче, или их излучују туморске ћелије и макрофаги. На крају, ендотелне ћелије изграђују крвне судове тумора, који су пропустљивији, проширенији и насумично повезани. Крвни судови тумора заправо предтсављају „улазна врата“ за продор туморских ћелија у циркулацију, што је и први корак према развоју метастаза. Истраживањима је утврђено да је ангиогенеза у непосредној вези са злоћудном трансформацијом тумора, односно што је ангиогенеза израженија, тумор је злоћуднији и брже метастазира.[3][4][5]
Принципи савремене антиангиогене терапије тумора
[уреди | уреди извор]Првобитна, сазнање да је ангиогенеза од виталног значаја за раст чврстог тумора, дало је наду за могуће пројектовање ефикасних метода за лечење тумора, која би зауставила раст и напредовање тумора, тј стабилизовала здравља пацијентима са малигним болестима. Тако је настала идеја о примени антиангиогена терапије, која би се занивала на спречавању (инхибицији) раста нових крвних судова и повлачењу (регресији) новонасталих, незрелих крвних судова, тумора блокирањем проангиогених фактора. Сложени баланс између проангиогених и антиангиогених фактора постоји у свим микроваскуларним системима и делује као фактор увећања или смањења формација крвних судова.[6]
Главни антиангиогени и проангиогени фактори који су до сада разјашњени наведени су у доњој табели, мада нису сви њихови међусобни механизми у потпуности схваћени:
Стимулатори ангиогенезе | Инхибитори ангиогенезе |
---|---|
Фактор раста ендотелног системс (VEGF)
Фактор роста фибробласта (FGF) Фактор раста хепатоцита (HGF) Фактори раста слични инсулину (IGFi) Ангиопоетин (Ang) Трансформишући фактор раста β (TGFβ) Трансформишући Фактор некрозе α (TNFα) Тромбоцитни фактор раста (PDGF) Интерлеукин-8 Металопротеиназа матрикса (MMPs) Азот моноксид (NO) Ангиогенин Пролиферин Лептин Васкуларни ћелијски адхезивни молекул-1 (VCAM-1) Вазоактивни интестинални пептид (VIP) Моноцитни хемотаксични протеин (MCP-1) Фактор, индуковане хипоксије — (HIF-1 alpha) Каликреин Инхибитор активатора плазминогена (IAP) Гранулоцитни стимулирајући фактор Фолистатин Плеотрофин |
Ендостатин
Вазостатин Ангиостатин Канстатин Ткивни инхибитори MMP Тумстатин Растворљива форма рецептора VEGF Тромбоцитни фактор 4 Инхибитор матрикса металопротеиназа Нискомолекуларни пролактин (масе — 16 кДа) Тромбоспондин-1 Трансформишући фактор раста алфа Интерферон алфа/бета Фактор некрозе тумора алфа Интерлеукин-12 Интерлеукин-18 Инхибитори активатора плазминогена (IAP) Арестин Рестин Маспин Антитромбин III Металопротеиназе матрикса (MMP) CXC хемокини без ELR мотива |
Најзначајнији стимулатори ангиогенезе су, сматра се, из групе фактора раста фибробласта (ФГФ) и фактора раста васкуларног ендотела (ВЕГФ)[3], али се списак откривених проангиогених и антиангиогених молекула непрекидно увећава.[8][9][10]
Хипотезе о примени антиангиогенх цитостатика
[уреди | уреди извор]Према најновијим сазнањима, сматра се да примена антиангиогених цитостатика има неколико предности у односу на традиционалну хемотерапију цитотоксични супстанци, о чему постоји неколико хипотеза:[11][12][13][14][15][16]
- Прва хипотеза
Без обзира на степен развоја и хетерогености тумора, ангиогенеза туморе је ненеопластички и хомоген процес; отуда и претпоставка да би антиангиогена стратегије била ефикасна и код различитих хуманих чврстих канцера.
- Друга хипотеза
Питање отпора који сада постоји према примени хемотерапији или терапије зрачењем (ЦТ или РТ) туморских ћелија, био би решен јер се не би односио и на примену ангиогенских компоненти код чврстог тумора.
- Трећа хипотеза
Васкуларизовани делови тумора су лако доступну и неинтерстицијални притисак је често довољан па да се достигне циљани ЕЦС .
- Четврта хипотеза
Присуство у табели наведених фактора - регулише и мења рецепторе ЕК у васкулатури тумора, како би се омогућило остварење специфичних терапијских циљева на молекулима васкулатуре тумора, при чему циљне групе неће бити; нормални крвни судови, врста тумора, развојна фаза и фаза раста тумора.
Напомене
[уреди | уреди извор]- ^ Зато се каже да је неконтролисани раст ендотелних ћелија одлика патолошке ангиогенезе и она лежи у основи појединих болести.
Извори
[уреди | уреди извор]- ^ Jain, R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 7, 987-9 (2001).
- ^ Wilting, J. & Christ, B. Embryonic angiogenesis: a review. Naturwissenschaften 83, 153-64 (1996).
- ^ а б Folkman J. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J Med 1995; 333(26): 1757–63.
- ^ Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992; 267(16): 10931–4.
- ^ Gasparini G, Harris AL. Clinical importance of the determination of tumor angiogenesis in breast carcinoma: much more than a new prognostic tool. J Clin Oncol 1995; 13(3): 765–82.
- ^ Kerbel, R.S. Tumor angiogenesis: past, present and the near future. Carcinogenesis 21, 505-15 (2000).
- ^ Lutsenko, S.V., Kiselev, S.M. & Severin, S.E. Molecular mechanisms of tumor angiogenesis. Biochemistry (Mosc) 68, 286-300 (2003).
- ^ Bianco C, Strizzi L, Ebert A, Chang C, Rehman A, Normanno N, et al. Role of human cripto-1 in tumor angiogenesis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(2): 132–41.
- ^ Rhoads K, Arderiu G, Charboneau A, Hansen SL, Hoffman W, Boudreau N. A role for Hox A5 in regulating angiogenesis and vascular patterning. Lymphat Res Biol 2005; 3(4): 240–52.
- ^ Jiang WG, Watkins G, Douglas-Jones A, Holmgren L, Mansel RE. Angiomotin and angiomotin like proteins, their expression and correlation with angiogenesis and clinical outcome in human breast cancer. BMC Cancer 2006; 6: 16.
- ^ Risau, W. Embryonic angiogenesis factors. Pharmacol Ther 51, 371-6 (1991).
- ^ Durairaj, A., Mehra, A., Singh, R.P. & Faxon, D.P. Therapeutic angiogenesis. Cardiol Rev 8, 279-87 (2000).
- ^ Sipos, E.P., Tamargo, R.J., Weingart, J.D. & Brem, H. Inhibition of tumor angiogenesis. Ann N Y Acad Sci 732, 263-72 (1994).
- ^ Muehlbauer, P.M. Anti-angiogenesis in cancer therapy. Semin Oncol Nurs 19, 180-92 (2003).
- ^ Brem, S. Angiogenesis and Cancer Control: From Concept to Therapeutic Trial. Cancer Control 6, 436-458 (1999).
- ^ Jain, R.K. & Carmeliet, P.F. Vessels of death or life. Sci Am 285, 38-45 (2001).
Спољашње везе
[уреди | уреди извор]- „Anti-fungal drug stops blood vessel growth”. EurekAlert. 27. 4. 2007. (језик: енглески)
- Angiogenesis Signaling Pathway (језик: енглески)
- William Li: Can we eat to starve cancer? (језик: енглески)
- Designing Clinical Trials by Robert Cooke (језик: енглески)
- The idea of antiangiogenesis was pioneered by Dr. Judah Folkman. See [1] and [2] (језик: енглески)
- Angiogenesis Inhibitors for Cancer - from The Angiogenesis Foundation, 23. jun 2009. (језик: енглески)
- Angiogenesis Inhibitors for Eye Disease - from The Angiogenesis Foundation, 23. jun 2009. (језик: енглески)
- Angiogenesis Inhibitors in the Treatment of Cancer - from the National Cancer Institute (језик: енглески)
Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење у вези са темама из области медицине (здравља). |