Пређи на садржај

ГМ1 ганглиозидоза — разлика између измена

С Википедије, слободне енциклопедије
Интерактиван преглед историје
← Старија изменаНовија измена →
Садржај обрисан Садржај додат
ВизуелноВикитекст
More used with only one reference definition.
мНема описа измене
Ред 33: Ред 33:


== Клиничка слика ==
== Клиничка слика ==
Међу три подтипа ГМ1 ганглиозидозе, инфантилни облик је најтежи, са појавом симптома пре 6 месеци живота и смрћу у раном детињству.<ref>Jarnes Utz, J. R., Kim, S., King, K., Ziegler, R., Schema, L., Redtree, E. S., et al. (2017). Infantile gangliosidoses: mapping a timeline of clinical changes. ''Mol. Genet. Metab.'' 121, 170–179. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.04.011</ref> Један од најранијих знакова који се могу уочити код инфантилне болести пренатално је хидропс феталис, који је повезан са многим тешким случајевима ЛСД-а,<ref>Stone, D. L., and Sidransky, E. (1999). Hydrops fetalis: lysosomal storage disorders in extremis. ''Adv. Pediatr.'' 46, 409–440.</ref> и требало би да подстакне истрагу о основним узроцима овог фенотипа.<ref>Iyer, N. S., Gimovsky, A. C., Ferreira, C. R., Critchlow, E. J., and Al-Kouatly, H. B. (2021). Lysosomal storage disorders as an etiology of nonimmune hydrops fetalis: a systematic review. ''Clin. Genet''. 212, 281–290. doi: 10.1111/cge.14005</ref> Рана дијагноза болести инфантилног почетка имала би највеће шансе за успешну терапијску интервенцију.
Међу три подтипа ГМ1 ганглиозидозе, инфантилни облик је најтежи, са појавом симптома пре 6 месеци живота и смрћу у раном детињству.<ref>Jarnes Utz, J. R., Kim, S., King, K., Ziegler, R., Schema, L., Redtree, E. S., et al. (2017). Infantile gangliosidoses: mapping a timeline of clinical changes. ''Mol. Genet. Metab.'' 121, 170–179. {{doi|10.1016/j.ymgme.2017.04.011}}</ref> Један од најранијих знакова који се могу уочити код инфантилне болести пренатално је хидропс феталис, који је повезан са многим тешким случајевима ЛСД-а,<ref>Stone, D. L., and Sidransky, E. (1999). Hydrops fetalis: lysosomal storage disorders in extremis. ''Adv. Pediatr.'' 46, 409–440.</ref> и требало би да подстакне истрагу о основним узроцима овог фенотипа.<ref>Iyer, N. S., Gimovsky, A. C., Ferreira, C. R., Critchlow, E. J., and Al-Kouatly, H. B. (2021). Lysosomal storage disorders as an etiology of nonimmune hydrops fetalis: a systematic review. ''Clin. Genet''. 212, 281–290. {{doi|10.1111/cge.14005}}</ref> Рана дијагноза болести инфантилног почетка имала би највеће шансе за успешну терапијску интервенцију.


Тип II се састоји од касних инфантилних и јувенилних подтипова. Пацијенти са касном инфантилном болешћу достижу развојне прекретнице са 12 месеци, али имају почетак симптома углавном између 12 и 24 месеца. Пацијенти брзо губе способност кретања и имају потешкоћа са гутањем и руковањем секретом што захтева постављање гастростоме. Касни инфантилни пацијенти подлегну својој болести до средине друге деценије.
Тип II се састоји од касних инфантилних и јувенилних подтипова. Пацијенти са касном инфантилном болешћу достижу развојне прекретнице са 12 месеци, али имају почетак симптома углавном између 12 и 24 месеца. Пацијенти брзо губе способност кретања и имају потешкоћа са гутањем и руковањем секретом што захтева постављање гастростоме. Касни инфантилни пацијенти подлегну својој болести до средине друге деценије.
Ред 39: Ред 39:
Малолетни пацијенти почињу са 3-5 година, након што су научили да ходају, трче и говоре реченицама. Први симптоми могу бити несигуран ход, чести падови и „муцање“ говора које напредује до атаксије и дизартрије. Деца постају неспособна да ходају без помоћи, а затим губе способност да ходају. Дизартрија напредује до немогућности ефикасног гутања и каснијег губитка тежине, што захтева постављање гастростомске цеви. Деца са јувенилним почетком болести могу да доживе своју 4. деценију живота.<ref>Regier, D. S., Tifft, C. J., and Rothermel, C. E. (1993). “GLB1-related disorders,” in ''GeneReviews'', eds M. P. Adam, H. H. Ardinger, R. A. Pagon, S. E. Wallace, L. J. H. Bean, G. Mirzaa, et al. (Seattle, WA: University of Washington).</ref>
Малолетни пацијенти почињу са 3-5 година, након што су научили да ходају, трче и говоре реченицама. Први симптоми могу бити несигуран ход, чести падови и „муцање“ говора које напредује до атаксије и дизартрије. Деца постају неспособна да ходају без помоћи, а затим губе способност да ходају. Дизартрија напредује до немогућности ефикасног гутања и каснијег губитка тежине, што захтева постављање гастростомске цеви. Деца са јувенилним почетком болести могу да доживе своју 4. деценију живота.<ref>Regier, D. S., Tifft, C. J., and Rothermel, C. E. (1993). “GLB1-related disorders,” in ''GeneReviews'', eds M. P. Adam, H. H. Ardinger, R. A. Pagon, S. E. Wallace, L. J. H. Bean, G. Mirzaa, et al. (Seattle, WA: University of Washington).</ref>


Почетак ГМ1 код одраслих представља ослабљен облик са споријом прогресијом болести и веома благим дисморфним карактеристикама,<ref>Suzuki, Y., Oshima, A., and Nanba, E. (2001). “β-Galactosidase deficiency (β-galactosidosis): GM1 gangliosidosis and Morquio B disease,” in ''The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease'', eds C. R. Shriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, and D. Valle (New York, NY: McGraw Hill), 3775–3809.</ref> и већом клиничком варијабилности.<ref>Tonin, R., Caciotti, A., Procopio, E., Fischetto, R., Deodato, F., Mancardi, M. M., et al. (2019). Pre-diagnosing and managing patients with GM1 gangliosidosis and related disorders by the evaluation of GM1 ganglioside content. ''Sci. Rep.'' 9:17684. doi: 10.1038/s41598-019-53995-5</ref> Почетак симптома се јавља у раном детињству до касних тинејџерских година, као што је описано код појединаца јапанског порекла.<ref>Arash-Kaps, L., Komlosi, K., Seegraber, M., Diederich, S., Paschke, E., Amraoui, Y., et al. (2019). The Clinical and Molecular Spectrum of GM1 Gangliosidosis. ''J. Pediatr.'' 215, 152–157e153. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.08.016</ref>
Почетак ГМ1 код одраслих представља ослабљен облик са споријом прогресијом болести и веома благим дисморфним карактеристикама,<ref>Suzuki, Y., Oshima, A., and Nanba, E. (2001). “β-Galactosidase deficiency (β-galactosidosis): GM1 gangliosidosis and Morquio B disease,” in ''The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease'', eds C. R. Shriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, and D. Valle (New York, NY: McGraw Hill), 3775–3809.</ref> и већом клиничком варијабилности.<ref>Tonin, R., Caciotti, A., Procopio, E., Fischetto, R., Deodato, F., Mancardi, M. M., et al. (2019). Pre-diagnosing and managing patients with GM1 gangliosidosis and related disorders by the evaluation of GM1 ganglioside content. ''Sci. Rep.'' 9:17684. {{doi|10.1038/s41598-019-53995-5}}</ref> Почетак симптома се јавља у раном детињству до касних тинејџерских година, као што је описано код појединаца јапанског порекла.<ref>Arash-Kaps, L., Komlosi, K., Seegraber, M., Diederich, S., Paschke, E., Amraoui, Y., et al. (2019). The Clinical and Molecular Spectrum of GM1 Gangliosidosis. ''J. Pediatr.'' 215, 152–157e153. {{doi|10.1016/j.jpeds.2019.08.016}}</ref>


Пацијенти са свим типовима ГМ1 ганглиозидозе могу имати променљиву скелетну болест укључујући пецтус царинатум са променама кичме и ребара које доводе до рестриктивне болести плућа.<ref name=":1">Ferreira, C. R., Regier, D. S., Yoon, R., Pan, K. S., Johnston, J. M., Yang, S., et al. (2020). The skeletal phenotype of intermediate GM1 gangliosidosis: clinical, radiographic and densitometric features, and implications for clinical monitoring and intervention. ''Bone'' 131:115142. doi: 10.1016/j.bone.2019.115142</ref> Радиографске промене могу омогућити диференцијацију између касног инфантилног и јувенилног облика болести типа II. Одонтоидна хипоплазија, као што је примећена код свих касних инфантилних пацијената, али не и код малолетних пацијената, захтева процену цервикалне кичме код касних инфантилних пацијената пре анестезије и анестетичку негу коју оптимално пружају педијатријски анестезиолози са искуством код пацијената са патологијом вратне кичме како би се спречио периоперативни морбидитет (морбидитет или морталитет).<ref name=":1" />
Пацијенти са свим типовима ГМ1 ганглиозидозе могу имати променљиву скелетну болест укључујући пецтус царинатум са променама кичме и ребара које доводе до рестриктивне болести плућа.<ref name=":1">Ferreira, C. R., Regier, D. S., Yoon, R., Pan, K. S., Johnston, J. M., Yang, S., et al. (2020). The skeletal phenotype of intermediate GM1 gangliosidosis: clinical, radiographic and densitometric features, and implications for clinical monitoring and intervention. ''Bone'' 131:115142. {{doi|10.1016/j.bone.2019.115142}}</ref> Радиографске промене могу омогућити диференцијацију између касног инфантилног и јувенилног облика болести типа II. Одонтоидна хипоплазија, као што је примећена код свих касних инфантилних пацијената, али не и код малолетних пацијената, захтева процену цервикалне кичме код касних инфантилних пацијената пре анестезије и анестетичку негу коју оптимално пружају педијатријски анестезиолози са искуством код пацијената са патологијом вратне кичме како би се спречио периоперативни морбидитет (морбидитет или морталитет).<ref name=":1" />


Прогресивна природа неуролошке болести код ГМ1 ганглиозидозе захтева пажљиво праћење. Биомаркери у крви, урину и биомаркери ЦСФ могу бити потенцијално корисни у том погледу. <ref name="#1">Gray-Edwards, H. L., Jiang, X., Randle, A. N., Taylor, A. R., Voss, T. L., Johnson, A. K., et al. (2017a). Lipidomic evaluation of feline neurologic disease after AAV gene therapy. ''Mol. Ther. Methods Clin. Dev.'' 6, 135–142. doi: 10.1016/j.omtm.2017.07.005</ref> Прогресија болести се такође може пратити коришћењем минимално инвазивног неуроимагинга. Код болести типа II и касни инфантилни и јувенилни пацијенти показују прогресивну атрофију у великом и малом мозгу са већом варијабилности и споријом прогресијом у јувенилном подтипу. Квантитативна магнетна резонантна спектроскопија (МРС) показује растуће дефиците ''Н'' - ацетил аспартата (НАА) у многим регионима мозга са већим и бржим дефицитима који се виде код брже прогресивног касног инфантилног подтипа.<ref>Regier, D. S., Kwon, H. J., Johnston, J., Golas, G., Yang, S., Wiggs, E., et al. (2016). MRI/MRS as a surrogate marker for clinical progression in GM1 gangliosidosis. ''Am. J. Med. Genet. A'' 170, 634–644. doi: 10.1002/ajmg.a.37468</ref> Ови биомаркери прогресије болести такође су у корелацији са развојном прогресијом болести и могу послужити као корисне мере исхода за клиничка испитивања.
Прогресивна природа неуролошке болести код ГМ1 ганглиозидозе захтева пажљиво праћење. Биомаркери у крви, урину и биомаркери ЦСФ могу бити потенцијално корисни у том погледу. <ref name="#1">Gray-Edwards, H. L., Jiang, X., Randle, A. N., Taylor, A. R., Voss, T. L., Johnson, A. K., et al. (2017a). Lipidomic evaluation of feline neurologic disease after AAV gene therapy. ''Mol. Ther. Methods Clin. Dev.'' 6, 135–142. {{doi|10.1016/j.omtm.2017.07.005}}</ref> Прогресија болести се такође може пратити коришћењем минимално инвазивног неуроимагинга. Код болести типа II и касни инфантилни и јувенилни пацијенти показују прогресивну атрофију у великом и малом мозгу са већом варијабилности и споријом прогресијом у јувенилном подтипу. Квантитативна магнетна резонантна спектроскопија (МРС) показује растуће дефиците ''Н'' - ацетил аспартата (НАА) у многим регионима мозга са већим и бржим дефицитима који се виде код брже прогресивног касног инфантилног подтипа.<ref>Regier, D. S., Kwon, H. J., Johnston, J., Golas, G., Yang, S., Wiggs, E., et al. (2016). MRI/MRS as a surrogate marker for clinical progression in GM1 gangliosidosis. ''Am. J. Med. Genet. A'' 170, 634–644. {{doi|10.1002/ajmg.a.37468}}</ref> Ови биомаркери прогресије болести такође су у корелацији са развојном прогресијом болести и могу послужити као корисне мере исхода за клиничка испитивања.


За разлику од ГМ1 ганглиозидозе, пацијенти са Моркио Б болешћу немају болест ЦНС, али могу имати неуролошки компромис због основне болести скелета, као што је компресија кичменог нерва.<ref>Abumansour, I. S., Yuskiv, N., Paschke, E., and Stockler-Ipsiroglu, S. (2020). Morquio-B disease: clinical and genetic characteristics of a distinct GLB1-related dysostosis multiplex. ''JIMD Rep.'' 51, 30–44. doi: 10.1002/jmd2.12065</ref>
За разлику од ГМ1 ганглиозидозе, пацијенти са Моркио Б болешћу немају болест ЦНС, али могу имати неуролошки компромис због основне болести скелета, као што је компресија кичменог нерва.<ref>Abumansour, I. S., Yuskiv, N., Paschke, E., and Stockler-Ipsiroglu, S. (2020). Morquio-B disease: clinical and genetic characteristics of a distinct GLB1-related dysostosis multiplex. ''JIMD Rep.'' 51, 30–44. {{doi|10.1002/jmd2.12065}}</ref>


== Генотипови ==
== Генотипови ==
Постоји лоша корелација генотип-фенотип код ГМ1 ганглиозидозе која се показује клиничком варијабилности у старости почетка и прогресије болести чак и између браће и сестара са истим генотипом. Може се спекулисати да су полиморфизми или мутације у другим генима β-ГАЛ комплекса, заштитног протеина/катепсина А (ППЦА) и неураминидазе 1 (НЕУ1) (видети слику 1.) може објаснити ову варијабилност. Додатно ограничење за постизање тачне корелације генотип-фенотип представља начин на који се ензимски тест обично изводи коришћењем растворљивог флуорогеног супстрата који не одражава топологију и мембранско микроокружење природног супстрата, ГМ1 ганглиозида. Штавише, регулаторни и пост-транслациони механизми који модулишу катаболизам ГМ1 даље ометају тачно предвиђање клиничког тока болести код пацијената, ако се заснива само на резидуалној активности ензима против синтетичког супстрата.<ref>Breiden, B., and Sandhoff, K. (2019). Lysosomal glycosphingolipid storage diseases. ''Annu. Rev. Biochem.'' 88, 461–485. doi: 10.1146/annurev-biochem-013118-111518</ref>
Постоји лоша корелација генотип-фенотип код ГМ1 ганглиозидозе која се показује клиничком варијабилности у старости почетка и прогресије болести чак и између браће и сестара са истим генотипом. Може се спекулисати да су полиморфизми или мутације у другим генима β-ГАЛ комплекса, заштитног протеина/катепсина А (ППЦА) и неураминидазе 1 (НЕУ1) (видети слику 1.) може објаснити ову варијабилност. Додатно ограничење за постизање тачне корелације генотип-фенотип представља начин на који се ензимски тест обично изводи коришћењем растворљивог флуорогеног супстрата који не одражава топологију и мембранско микроокружење природног супстрата, ГМ1 ганглиозида. Штавише, регулаторни и пост-транслациони механизми који модулишу катаболизам ГМ1 даље ометају тачно предвиђање клиничког тока болести код пацијената, ако се заснива само на резидуалној активности ензима против синтетичког супстрата.<ref>Breiden, B., and Sandhoff, K. (2019). Lysosomal glycosphingolipid storage diseases. ''Annu. Rev. Biochem.'' 88, 461–485. {{doi|10.1146/annurev-biochem-013118-111518}}</ref>


Већина пацијената са ГМ1 ганглиозидозом су сложени хетерозиготи и осим биалелних нултих мутација које производе болест типа И, тешко је приписати специфичне фенотипове било којој појединачној мутацији. Покушане су генерализације засноване на кристалографској структури ензима β-ГАЛ.<ref>Ohto, U., Usui, K., Ochi, T., Yuki, K., Satow, Y., and Shimizu, T. (2012). Crystal structure of human beta-galactosidase: structural basis of Gm1 gangliosidosis and morquio B diseases. ''J. Biol. Chem.'' 287, 1801–1812. doi: 10.1074/jbc.M111.293795</ref> Мутације повезане са ганглиозидозом типа И/инфантилним почетком ГМ1 ганглиозидозе, углавном се налазе у региону језгра протеина и изазивају нестабилност β-гал, док су мутације повезане са блажим фенотиповима, као што су типови II и III ГМ1 ганглиозидозе, обично на површина протеина.<ref>Rha, A. K., Maguire, A. S., and Martin, D. R. (2021). GM1 gangliosidosis: mechanisms and management. ''Appl. Clin. Genet.'' 14, 209–233. doi: 10.2147/TACG.S206076</ref>
Већина пацијената са ГМ1 ганглиозидозом су сложени хетерозиготи и осим биалелних нултих мутација које производе болест типа И, тешко је приписати специфичне фенотипове било којој појединачној мутацији. Покушане су генерализације засноване на кристалографској структури ензима β-ГАЛ.<ref>Ohto, U., Usui, K., Ochi, T., Yuki, K., Satow, Y., and Shimizu, T. (2012). Crystal structure of human beta-galactosidase: structural basis of Gm1 gangliosidosis and morquio B diseases. ''J. Biol. Chem.'' 287, 1801–1812. {{doi|10.1074/jbc.M111.293795}}</ref> Мутације повезане са ганглиозидозом типа И/инфантилним почетком ГМ1 ганглиозидозе, углавном се налазе у региону језгра протеина и изазивају нестабилност β-гал, док су мутације повезане са блажим фенотиповима, као што су типови II и III ГМ1 ганглиозидозе, обично на површина протеина.<ref>Rha, A. K., Maguire, A. S., and Martin, D. R. (2021). GM1 gangliosidosis: mechanisms and management. ''Appl. Clin. Genet.'' 14, 209–233. {{doi|10.2147/TACG.S206076}}</ref>


Недавно је одређивање 3Д структуре мишјег β-гал у комплексу са ППЦА открило да неке мутације на конзервираним остацима аминокиселина пронађене код пацијената са ГМ1 ганглиозидозом утичу на формирање комплекса.<ref>Gorelik, A., Illes, K., Hasan, S. M. N., Nagar, B., and Mazhab-Jafari, M. T. (2021). Structure of the murine lysosomal multienzyme complex core. ''Sci. Adv.'' 7:eabf4155. doi: 10.1126/sciadv.abf4155</ref> Ови налази додатно компликују корелацију генотип-фенотип, у односу на пенетрацију специфичних фенотипова болести.
Недавно је одређивање 3Д структуре мишјег β-гал у комплексу са ППЦА открило да неке мутације на конзервираним остацима аминокиселина пронађене код пацијената са ГМ1 ганглиозидозом утичу на формирање комплекса.<ref>Gorelik, A., Illes, K., Hasan, S. M. N., Nagar, B., and Mazhab-Jafari, M. T. (2021). Structure of the murine lysosomal multienzyme complex core. ''Sci. Adv.'' 7:eabf4155. {{doi|10.1126/sciadv.abf4155}}</ref> Ови налази додатно компликују корелацију генотип-фенотип, у односу на пенетрацију специфичних фенотипова болести.


Од укупно 261 пријављене патогене варијанте повезане са фенотипом ГМ1 ганглиозидозе и/или Моркио Б болести, већина њих су неразумне/бесмислице (194), а остале су замене:
Од укупно 261 пријављене патогене варијанте повезане са фенотипом ГМ1 ганглиозидозе и/или Моркио Б болести, већина њих су неразумне/бесмислице (194), а остале су замене:
Ред 70: Ред 70:
* 16 (24 варијанте).
* 16 (24 варијанте).


Претходни извештаји имплицирају егзоне 2, 6 и 15 као жаришта за мутације, међутим егзон 16 такође садржи више патогених варијанти.<ref>Brunetti-Pierri, N., and Scaglia, F. (2008). GM1 gangliosidosis: review of clinical, molecular, and therapeutic aspects. ''Mol. Genet. Metab.'' 94, 391–396. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.04.012</ref>
Претходни извештаји имплицирају егзоне 2, 6 и 15 као жаришта за мутације, међутим егзон 16 такође садржи више патогених варијанти.<ref>Brunetti-Pierri, N., and Scaglia, F. (2008). GM1 gangliosidosis: review of clinical, molecular, and therapeutic aspects. ''Mol. Genet. Metab.'' 94, 391–396. {{doi|10.1016/j.ymgme.2008.04.012}}</ref>


== Терапија ==
== Терапија ==
Ред 77: Ред 77:


=== Терапија редукције супстрата ===
=== Терапија редукције супстрата ===
Образложење терапије редукције супстрата (СРТ) је употреба инхибитора малих молекула ензима одговорних за биосинтезу ускладиштених супстрата.<ref name=":2">Platt, F. M., d’Azzo, A., Davidson, B. L., Neufeld, E. F., and Tifft, C. J. (2018). Lysosomal storage diseases. ''Nat. Rev. Dis. Primers'' 4:27. doi: 10.1038/s41572-018-0025-4</ref> На пример, [[Miglustat|миглустат]], је ''Н'' -алкиловани иминошећер који је реверзибилни компетитивни инхибитор глукозилцерамид синтазе, ензима који катализује први посвећени корак у биосинтези већине гликосфинголипида, укључујући ганглиозиде .<ref name=":2" />
Образложење терапије редукције супстрата (СРТ) је употреба инхибитора малих молекула ензима одговорних за биосинтезу ускладиштених супстрата.<ref name=":2">Platt, F. M., d’Azzo, A., Davidson, B. L., Neufeld, E. F., and Tifft, C. J. (2018). Lysosomal storage diseases. ''Nat. Rev. Dis. Primers'' 4:27. {{doi|10.1038/s41572-018-0025-4}}</ref> На пример, [[Miglustat|миглустат]], је ''Н'' -алкиловани иминошећер који је реверзибилни компетитивни инхибитор глукозилцерамид синтазе, ензима који катализује први посвећени корак у биосинтези већине гликосфинголипида, укључујући ганглиозиде .<ref name=":2" />


Овај приступ има за циљ да уравнотежи брзину биосинтезе гликосфинголипида са поремећеном стопом катаболизма гликосфинголипида.<ref name=":2" /> [[Miglustat|Миглустат]] прелази крвно-мождану баријеру и тако се у принципу може применити за лечење болести складиштења гликосфинголипида које утичу на периферију и [[мозак]].<ref>Cox, T., Lachmann, R., Hollak, C., Aerts, J., van Weely, S., Hrebicek, M., et al. (2000). Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 355, 1481–1485. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02161-9</ref> Миглустат је одобрен за лечење типа 1 [[Гошеова болест|Гoшеове болести]] 2002. године и [[Ниман—Пикова болест|Ниман-Пикове болести типа Ц]] 2009. године.<ref>Platt, F. M., d’Azzo, A., Davidson, B. L., Neufeld, E. F., and Tifft, C. J. (2018). Lysosomal storage diseases. Nat. Rev. Dis. Primers 4:27. doi: 10.1038/s41572-018-0025-4</ref>
Овај приступ има за циљ да уравнотежи брзину биосинтезе гликосфинголипида са поремећеном стопом катаболизма гликосфинголипида.<ref name=":2" /> [[Miglustat|Миглустат]] прелази крвно-мождану баријеру и тако се у принципу може применити за лечење болести складиштења гликосфинголипида које утичу на периферију и [[мозак]].<ref>Cox, T., Lachmann, R., Hollak, C., Aerts, J., van Weely, S., Hrebicek, M., et al. (2000). Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 355, 1481–1485. {{doi|10.1016/S0140-6736(00)02161-9}}</ref> Миглустат је одобрен за лечење типа 1 [[Гошеова болест|Гoшеове болести]] 2002. године и [[Ниман—Пикова болест|Ниман-Пикове болести типа Ц]] 2009. године.<ref>Platt, F. M., d’Azzo, A., Davidson, B. L., Neufeld, E. F., and Tifft, C. J. (2018). Lysosomal storage diseases. Nat. Rev. Dis. Primers 4:27. {{doi|10.1038/s41572-018-0025-4}}</ref>


Миглустат је такође предложен за лечење ГМ1 ганглиозидозе, јер је установљено да је миглустат смањио ГМ1 ганглиозид у централном нервном систему мишјег модела са ГМ1 ганглиозидозом,<ref>Kasperzyk, J. L., El-Abbadi, M. M., Hauser, E. C., D’Azzo, A., Platt, F. M., and Seyfried, T. N. (2004). N-butyldeoxygalactonojirimycin reduces neonatal brain ganglioside content in a mouse model of GM1 gangliosidosis. J. Neurochem. 89, 645–653. doi: 10.1046/j.1471-4159.2004.02381.x</ref> и довео је до функционалних побољшања и смањења запаљења мозга.<ref>Kasperzyk, J. L., El-Abbadi, M. M., Hauser, E. C., D’Azzo, A., Platt, F. M., and Seyfried, T. N. (2004). N-butyldeoxygalactonojirimycin reduces neonatal brain ganglioside content in a mouse model of GM1 gangliosidosis. ''J. Neurochem.'' 89, 645–653. doi: 10.1046/j.1471-4159.2004.02381.x</ref>
Миглустат је такође предложен за лечење ГМ1 ганглиозидозе, јер је установљено да је миглустат смањио ГМ1 ганглиозид у централном нервном систему мишјег модела са ГМ1 ганглиозидозом,<ref>Kasperzyk, J. L., El-Abbadi, M. M., Hauser, E. C., D’Azzo, A., Platt, F. M., and Seyfried, T. N. (2004). N-butyldeoxygalactonojirimycin reduces neonatal brain ganglioside content in a mouse model of GM1 gangliosidosis. J. Neurochem. 89, 645–653. {{doi|10.1046/j.1471-4159.2004.02381.x}}</ref> и довео је до функционалних побољшања и смањења запаљења мозга.<ref>Kasperzyk, J. L., El-Abbadi, M. M., Hauser, E. C., D’Azzo, A., Platt, F. M., and Seyfried, T. N. (2004). N-butyldeoxygalactonojirimycin reduces neonatal brain ganglioside content in a mouse model of GM1 gangliosidosis. ''J. Neurochem.'' 89, 645–653. {{doi|10.1046/j.1471-4159.2004.02381.x}}</ref>


Упркос доказаној ефикасности миглустата код других поремећаја складиштења, његова употреба код ГМ1 ганглиозидозе типа II је тестирана само код неколико пацијената. Током 2007. години<ref name="#2">Tifft, C., Adams, D., and Morgan, C. (2007). 55 Miglustat improves function in patients with juvenile GM1 gangliosidosis. Mol. Genet. Metab. 4:24.</ref> истраживачи су известили да је примена миглустата побољшала неуролошке функције код два пацијента са јувенилном ГМ1 ганглиозидозом.<ref name="#2"/> А описали су и лично неуролошко побољшање код јувенилног облика болести.<ref>Deodato, F., Procopio, E., Rampazzo, A., Taurisano, R., Donati, M. A., Dionisi-Vici, C., et al. (2017). The treatment of juvenile/adult GM1-gangliosidosis with Miglustat may reverse disease progression. Metab. Brain Dis. 32, 1529–1536. doi: 10.1007/s11011-017-0044-y</ref>
Упркос доказаној ефикасности миглустата код других поремећаја складиштења, његова употреба код ГМ1 ганглиозидозе типа II је тестирана само код неколико пацијената. Током 2007. години<ref name="#2">Tifft, C., Adams, D., and Morgan, C. (2007). 55 Miglustat improves function in patients with juvenile GM1 gangliosidosis. Mol. Genet. Metab. 4:24.</ref> истраживачи су известили да је примена миглустата побољшала неуролошке функције код два пацијента са јувенилном ГМ1 ганглиозидозом.<ref name="#2"/> А описали су и лично неуролошко побољшање код јувенилног облика болести.<ref>Deodato, F., Procopio, E., Rampazzo, A., Taurisano, R., Donati, M. A., Dionisi-Vici, C., et al. (2017). The treatment of juvenile/adult GM1-gangliosidosis with Miglustat may reverse disease progression. Metab. Brain Dis. 32, 1529–1536. {{doi|10.1007/s11011-017-0044-y}}</ref>


Миглустат у комбинацији са кетогеном исхраном коришћен је за лечење деце са ГМ1 и ГМ2 ганглиозидозом. Циљ ове студије је био да се сазна да ли ће синергистички ентерални режим за лечење ганглиозидоза показати побољшање укупног преживљавања и клиничке користи у неуроразвојним способностима код деце са болестима ганглиозидозе.<ref>Jarnes Utz, J. R., Kim, S., King, K., Ziegler, R., Schema, L., Redtree, E. S., et al. (2017). Infantile gangliosidoses: mapping a timeline of clinical changes. Mol. Genet. Metab. 121, 170–179. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.04.011</ref>
Миглустат у комбинацији са кетогеном исхраном коришћен је за лечење деце са ГМ1 и ГМ2 ганглиозидозом. Циљ ове студије је био да се сазна да ли ће синергистички ентерални режим за лечење ганглиозидоза показати побољшање укупног преживљавања и клиничке користи у неуроразвојним способностима код деце са болестима ганглиозидозе.<ref>Jarnes Utz, J. R., Kim, S., King, K., Ziegler, R., Schema, L., Redtree, E. S., et al. (2017). Infantile gangliosidoses: mapping a timeline of clinical changes. Mol. Genet. Metab. 121, 170–179. {{doi|10.1016/j.ymgme.2017.04.011}}</ref>


Венглустат, је још један СРТ лек који се хемијски разликује од миглустата и дизајниран посебно да пређе крвно-мождану баријеру. Он је орално доступан инхибитор ензима глукозилцерамид синтазе.<ref>Peterschmitt, M. J., Crawford, N. P. S., Gaemers, S. J. M., Ji, A. J., Sharma, J., and Pham, T. T. (2021). Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of oral venglustat in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 10, 86–98. doi: 10.1002/cpdd.865</ref> Тренутно се истражује за ГМ1 ганглиозидозу и неколико друге [[лизозомне болести складиштења]] на истом путу деградације, укључујући касну [[ГМ2 ганглиозидозе|ГМ2-ганглиозидозу]] ([[Теј-Саксова болест|Теј-Саксову]] и [[Сандхофова болест|Сандхофову болест]]), [[Фабријева болест|Фабријеву болест]] и неуронопатску [[Гошеова болест|Гошеову болест]] (тип III).
Венглустат, је још један СРТ лек који се хемијски разликује од миглустата и дизајниран посебно да пређе крвно-мождану баријеру. Он је орално доступан инхибитор ензима глукозилцерамид синтазе.<ref>Peterschmitt, M. J., Crawford, N. P. S., Gaemers, S. J. M., Ji, A. J., Sharma, J., and Pham, T. T. (2021). Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of oral venglustat in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 10, 86–98. {{doi|10.1002/cpdd.865}}</ref> Тренутно се истражује за ГМ1 ганглиозидозу и неколико друге [[лизозомне болести складиштења]] на истом путу деградације, укључујући касну [[ГМ2 ганглиозидозе|ГМ2-ганглиозидозу]] ([[Теј-Саксова болест|Теј-Саксову]] и [[Сандхофова болест|Сандхофову болест]]), [[Фабријева болест|Фабријеву болест]] и неуронопатску [[Гошеова болест|Гошеову болест]] (тип III).


=== Ензимска терапија ===
=== Ензимска терапија ===
Ензимско појачавање терапије (ЕЕТ), такође названо фармаколошком шаперонском терапијом, предложено је за ГМ1.<ref name=":3">Matsuda, J., Suzuki, O., Oshima, A., Yamamoto, Y., Noguchi, A., Takimoto, K., et al. (2003). Chemical chaperone therapy for brain pathology in G(M1)-gangliosidosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 15912–15917. doi: 10.1073/pnas.2536657100</ref> Циљ је да се користе мали молекули за стабилизацију потенцијално нестабилних или погрешно савијених мутантних протеина у ендоплазматском ретикулуму како би се побољшала испорука лизозома и повећао полуживот.<ref>Parenti, G. (2009). Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics. EMBO Mol. Med. 1, 268–279. doi: 10.1002/emmm.200900036</ref> Мали молекули пратиоци који прелазе крвно-мождану баријеру, били би предуслов за поремећаје са захваћеношћу ЦНС.<ref>Begley, D. J., Pontikis, C. C., and Scarpa, M. (2008). Lysosomal storage diseases and the blood-brain barrier. Curr. Pharm. Des. 14, 1566–1580. doi: 10.2174/138161208784705504</ref>
Ензимско појачавање терапије (ЕЕТ), такође названо фармаколошком шаперонском терапијом, предложено је за ГМ1.<ref name=":3">Matsuda, J., Suzuki, O., Oshima, A., Yamamoto, Y., Noguchi, A., Takimoto, K., et al. (2003). Chemical chaperone therapy for brain pathology in G(M1)-gangliosidosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 15912–15917. {{doi|10.1073/pnas.2536657100}}</ref> Циљ је да се користе мали молекули за стабилизацију потенцијално нестабилних или погрешно савијених мутантних протеина у ендоплазматском ретикулуму како би се побољшала испорука лизозома и повећао полуживот.<ref>Parenti, G. (2009). Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics. EMBO Mol. Med. 1, 268–279. {{doi|10.1002/emmm.200900036}}</ref> Мали молекули пратиоци који прелазе крвно-мождану баријеру, били би предуслов за поремећаје са захваћеношћу ЦНС.<ref>Begley, D. J., Pontikis, C. C., and Scarpa, M. (2008). Lysosomal storage diseases and the blood-brain barrier. Curr. Pharm. Des. 14, 1566–1580. {{doi|10.2174/138161208784705504}}</ref>


Неколико фармаколошких пратиоца укључујући галактозу, ''Н'' -октил-4-епи-β-валиенамин (НОЕВ) алкилиране или флуороване деривате ''Н'' -бутилдеоксинојиримицина (НБ-ДЊ) и (5аР)-5а-Ц-пентил-4-епиизофагомин су тестиран против бројних ''ГЛБ1'' мутантних ензима.<ref name=":3" /><ref name=":4">Front, S., Biela-Banas, A., Burda, P., Ballhausen, D., Higaki, K., Caciotti, A., et al. (2017). (5aR)-5a-C-Pentyl-4-epi-isofagomine: a powerful inhibitor of lysosomal beta-galactosidase and a remarkable chaperone for mutations associated with GM1-gangliosidosis and Morquio disease type B. ''Eur. J. Med. Chem.'' 126, 160–170. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.09.095</ref><ref>Takai, T., Higaki, K., Aguilar-Moncayo, M., Mena-Barragan, T., Hirano, Y., Yura, K., et al. (2013). A bicyclic 1-deoxygalactonojirimycin derivative as a novel pharmacological chaperone for GM1 gangliosidosis. ''Mol. Ther.'' 21, 526–532. doi: 10.1038/mt.2012.263</ref>
Неколико фармаколошких пратиоца укључујући галактозу, ''Н'' -октил-4-епи-β-валиенамин (НОЕВ) алкилиране или флуороване деривате ''Н'' -бутилдеоксинојиримицина (НБ-ДЊ) и (5аР)-5а-Ц-пентил-4-епиизофагомин су тестиран против бројних ''ГЛБ1'' мутантних ензима.<ref name=":3" /><ref name=":4">Front, S., Biela-Banas, A., Burda, P., Ballhausen, D., Higaki, K., Caciotti, A., et al. (2017). (5aR)-5a-C-Pentyl-4-epi-isofagomine: a powerful inhibitor of lysosomal beta-galactosidase and a remarkable chaperone for mutations associated with GM1-gangliosidosis and Morquio disease type B. ''Eur. J. Med. Chem.'' 126, 160–170. {{doi|10.1016/j.ejmech.2016.09.095}}</ref><ref>Takai, T., Higaki, K., Aguilar-Moncayo, M., Mena-Barragan, T., Hirano, Y., Yura, K., et al. (2013). A bicyclic 1-deoxygalactonojirimycin derivative as a novel pharmacological chaperone for GM1 gangliosidosis. ''Mol. Ther.'' 21, 526–532. {{doi|10.1038/mt.2012.263}}</ref>


Третман НОЕВ, аналогом галактозе, у раној фази болести смањио је прогресију болести и продужено преживљавање у мишјем моделу ГМ1 ганглиозидозе.<ref name=":5">Suzuki, Y. (2014). Emerging novel concept of chaperone therapies for protein misfolding diseases. ''Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci.'' 90, 145–162. doi: 10.2183/pjab.90.145</ref> Утврђено је да једињење прелази крвно-мождану баријеру за испоруку [[Централни нервни систем|ЦНС]].<ref name=":5" />
Третман НОЕВ, аналогом галактозе, у раној фази болести смањио је прогресију болести и продужено преживљавање у мишјем моделу ГМ1 ганглиозидозе.<ref name=":5">Suzuki, Y. (2014). Emerging novel concept of chaperone therapies for protein misfolding diseases. ''Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci.'' 90, 145–162. {{doi|10.2183/pjab.90.145}}</ref> Утврђено је да једињење прелази крвно-мождану баријеру за испоруку [[Централни нервни систем|ЦНС]].<ref name=":5" />


Заједно, показало се да десетине ћелијских линија пацијената са мисенсе мутацијама реагују на горе наведене пратиоце, што у неким случајевима доводи до веће од 10-15% преостале β-гал активности довољне да се избегне акумулација супстрата.<ref>Leinekugel, P., Michel, S., Conzelmann, E., and Sandhoff, K. (1992). Quantitative correlation between the residual activity of beta-hexosaminidase A and arylsulfatase A and the severity of the resulting lysosomal storage disease. ''Hum. Genet.'' 88, 513–523. doi: 10.1007/BF00219337</ref>
Заједно, показало се да десетине ћелијских линија пацијената са мисенсе мутацијама реагују на горе наведене пратиоце, што у неким случајевима доводи до веће од 10-15% преостале β-гал активности довољне да се избегне акумулација супстрата.<ref>Leinekugel, P., Michel, S., Conzelmann, E., and Sandhoff, K. (1992). Quantitative correlation between the residual activity of beta-hexosaminidase A and arylsulfatase A and the severity of the resulting lysosomal storage disease. ''Hum. Genet.'' 88, 513–523. {{doi|10.1007/BF00219337}}</ref>


Фармаколошки пратиоци имају широку дистрибуцију у ткивима и могу се давати орално; што се сматраа главним предностима за лечење.<ref name=":4" /> Поред тога, показало се да раде синергистички са другим терапијама, као што је ЕРТ.<ref>Kishnani, P., Tarnopolsky, M., Roberts, M., Sivakumar, K., Dasouki, M., Dimachkie, M. M., et al. (2017). Duvoglustat HCl increases systemic and tissue exposure of active acid alpha-glucosidase in pompe patients co-administered with alglucosidase alpha. ''Mol. Ther.'' 25, 1199–1208. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.02.017</ref>
Фармаколошки пратиоци имају широку дистрибуцију у ткивима и могу се давати орално; што се сматраа главним предностима за лечење.<ref name=":4" /> Поред тога, показало се да раде синергистички са другим терапијама, као што је ЕРТ.<ref>Kishnani, P., Tarnopolsky, M., Roberts, M., Sivakumar, K., Dasouki, M., Dimachkie, M. M., et al. (2017). Duvoglustat HCl increases systemic and tissue exposure of active acid alpha-glucosidase in pompe patients co-administered with alglucosidase alpha. ''Mol. Ther.'' 25, 1199–1208. {{doi|10.1016/j.ymthe.2017.02.017}}</ref>
=== Терапија замене ензима ===
=== Терапија замене ензима ===
Ензимска супституциона терапија (ЕРТ) као потенцијални третман за ГМ1 ганглиозидозу је прво тестирана коришћењем пречишћеног,<ref>Reynolds, G. C., Baker, H. J., and Reynolds, R. H. (1978). Enzyme replacement using liposome carriers in feline Gm1 gangliosidosis fibroblasts. ''Nature'' 275, 754–755. doi: 10.1038/275754a0</ref> или рекомбинантног,<ref>Samoylova, T. I., Martin, D. R., Morrison, N. E., Hwang, M., Cochran, A. M., Samoylov, A. M., et al. (2008). Generation and characterization of recombinant feline beta-galactosidase for preclinical enzyme replacement therapy studies in GM1 gangliosidosis. ''Metab. Brain Dis.'' 23, 161–173. doi: 10.1007/s11011-008-9086-5</ref> мачјег β-гал ензима ''ин витро'' .
Ензимска супституциона терапија (ЕРТ) као потенцијални третман за ГМ1 ганглиозидозу је прво тестирана коришћењем пречишћеног,<ref>Reynolds, G. C., Baker, H. J., and Reynolds, R. H. (1978). Enzyme replacement using liposome carriers in feline Gm1 gangliosidosis fibroblasts. ''Nature'' 275, 754–755. {{doi|10.1038/275754a0}}</ref> или рекомбинантног,<ref>Samoylova, T. I., Martin, D. R., Morrison, N. E., Hwang, M., Cochran, A. M., Samoylov, A. M., et al. (2008). Generation and characterization of recombinant feline beta-galactosidase for preclinical enzyme replacement therapy studies in GM1 gangliosidosis. ''Metab. Brain Dis.'' 23, 161–173. {{doi|10.1007/s11011-008-9086-5}}</ref> мачјег β-гал ензима ''ин витро'' .


Пошто β-гал не може да пређе [[Krvno-moždana barijera|крвно-мождану баријеру]], коришћено је неколико терапијских стратегија „тројанског коња“, укључујући стварање фузионих протеина ензима са лектинском подјединицом токсина Б (РТБ) рицина који инактивира рибозоме,<ref>Condori, J., Acosta, W., Ayala, J., Katta, V., Flory, A., Martin, R., et al. (2016). Enzyme replacement for GM1-gangliosidosis: uptake, lysosomal activation, and cellular disease correction using a novel beta-galactosidase:RTB lectin fusion. ''Mol. Genet. Metab.'' 117, 199–209. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.12.002</ref> и на карбоксилни крај тешког ланца мишјег химерног моноклонског антитела против мишјег трансферинског рецептора (мТфР-ГЛБ1).<ref>Przybilla, M. J., Stewart, C., Carlson, T. W., Ou, L., Koniar, B. L., Sidhu, R., et al. (2021). Examination of a blood-brain barrier targeting beta-galactosidase-monoclonal antibody fusion protein in a murine model of GM1-gangliosidosis. ''Mol. Genet. Metab. Rep.'' 27:100748. doi: 10.1016/j.ymgmr.2021.100748</ref>
Пошто β-гал не може да пређе [[Krvno-moždana barijera|крвно-мождану баријеру]], коришћено је неколико терапијских стратегија „тројанског коња“, укључујући стварање фузионих протеина ензима са лектинском подјединицом токсина Б (РТБ) рицина који инактивира рибозоме,<ref>Condori, J., Acosta, W., Ayala, J., Katta, V., Flory, A., Martin, R., et al. (2016). Enzyme replacement for GM1-gangliosidosis: uptake, lysosomal activation, and cellular disease correction using a novel beta-galactosidase:RTB lectin fusion. ''Mol. Genet. Metab.'' 117, 199–209. {{doi|10.1016/j.ymgme.2015.12.002}}</ref> и на карбоксилни крај тешког ланца мишјег химерног моноклонског антитела против мишјег трансферинског рецептора (мТфР-ГЛБ1).<ref>Przybilla, M. J., Stewart, C., Carlson, T. W., Ou, L., Koniar, B. L., Sidhu, R., et al. (2021). Examination of a blood-brain barrier targeting beta-galactosidase-monoclonal antibody fusion protein in a murine model of GM1-gangliosidosis. ''Mol. Genet. Metab. Rep.'' 27:100748. {{doi|10.1016/j.ymgmr.2021.100748}}</ref>


Инкапсулација β-гал ензима у вештачке наночестице за пролазак кроз [[Krvno-moždana barijera|крвно-мождану баријеру]] такође је експериментисана ''ин витро.''<ref>Gupta, M., Pandey, H., and Sivakumar, S. (2017). Intracellular delivery of beta-galactosidase enzyme using arginase-responsive dextran sulfate/Poly-l-arginine capsule for lysosomal storage disorder. ''ACS Omega'' 2, 9002–9012. doi: 10.1021/acsomega.7b01230</ref> Механичко пробијање крвно-мождане баријере описао је Чен са сарадницима који су користили директну интрацеребровентрикуларну (ИЦВ) инјекцију рхβ-гал β- ''гал –/–'' мишевима, што је довело до нормализације неуропатологије.<ref>Chen, J. C., Luu, A. R., Wise, N., Angelis, R., Agrawal, V., Mangini, L., et al. (2020). Intracerebroventricular enzyme replacement therapy with beta-galactosidase reverses brain pathologies due to GM1 gangliosidosis in mice. ''J. Biol. Chem.'' 295, 13532–13555. doi: 10.1074/jbc.RA119.009811</ref>
Инкапсулација β-гал ензима у вештачке наночестице за пролазак кроз [[Krvno-moždana barijera|крвно-мождану баријеру]] такође је експериментисана ''ин витро.''<ref>Gupta, M., Pandey, H., and Sivakumar, S. (2017). Intracellular delivery of beta-galactosidase enzyme using arginase-responsive dextran sulfate/Poly-l-arginine capsule for lysosomal storage disorder. ''ACS Omega'' 2, 9002–9012. {{doi|10.1021/acsomega.7b01230}}</ref> Механичко пробијање крвно-мождане баријере описао је Чен са сарадницима који су користили директну интрацеребровентрикуларну (ИЦВ) инјекцију рхβ-гал β- ''гал –/–'' мишевима, што је довело до нормализације неуропатологије.<ref>Chen, J. C., Luu, A. R., Wise, N., Angelis, R., Agrawal, V., Mangini, L., et al. (2020). Intracerebroventricular enzyme replacement therapy with beta-galactosidase reverses brain pathologies due to GM1 gangliosidosis in mice. ''J. Biol. Chem.'' 295, 13532–13555. {{doi|10.1074/jbc.RA119.009811}}</ref>


=== Трансплантација матичних ћелија ===
=== Трансплантација матичних ћелија ===
Трансплантација матичних ћелија (СЦТ) у раној фази болести може ублажити симптоме код ГМ1 ганглиозидозе,<ref>Sawada, T., Tanaka, A., Higaki, K., Takamura, A., Nanba, E., Seto, T., et al. (2009). Intracerebral cell transplantation therapy for murine GM1 gangliosidosis. Brain Dev. 31, 717–724. doi: 10.1016/j.braindev.2008.11.004</ref> иако би за оптималну корист, попут Краббеове болести, трансплантација морала да се обави у првих неколико недеља живота ; снажан аргумент за универзални скрининг новорођенчади на ГМ1 болест. Иако се може успешно користити у ГМ1 ганглиозидози и може смањити висцералне карактеристике, дуготрајна корекција неуролошких симптома је мање вероватна. Побољшање је примећено код бебе са ГМ1 ганглиозидозом од 7 месеци која се након СЦТ развија нормално све док регресија није забележена у доби од 20–25 месеци.<ref>Shield, J. P., Stone, J., and Steward, C. G. (2005). Bone marrow transplantation correcting beta-galactosidase activity does not influence neurological outcome in juvenile GM1-gangliosidosis. J. Inherit. Metab. Dis. 28, 797–798. doi: 10.1007/s10545-005-0089-7</ref> Ризик од смртности у вези са процедуром са трансплантацијом се смањио са побољшањима у режимима хемотерапије и треба га размотрити у случајевима веома ране дијагнозе са ограниченим терапијским могућностима.
Трансплантација матичних ћелија (СЦТ) у раној фази болести може ублажити симптоме код ГМ1 ганглиозидозе,<ref>Sawada, T., Tanaka, A., Higaki, K., Takamura, A., Nanba, E., Seto, T., et al. (2009). Intracerebral cell transplantation therapy for murine GM1 gangliosidosis. Brain Dev. 31, 717–724. {{doi|10.1016/j.braindev.2008.11.004}}</ref> иако би за оптималну корист, попут Краббеове болести, трансплантација морала да се обави у првих неколико недеља живота ; снажан аргумент за универзални скрининг новорођенчади на ГМ1 болест. Иако се може успешно користити у ГМ1 ганглиозидози и може смањити висцералне карактеристике, дуготрајна корекција неуролошких симптома је мање вероватна. Побољшање је примећено код бебе са ГМ1 ганглиозидозом од 7 месеци која се након СЦТ развија нормално све док регресија није забележена у доби од 20–25 месеци.<ref>Shield, J. P., Stone, J., and Steward, C. G. (2005). Bone marrow transplantation correcting beta-galactosidase activity does not influence neurological outcome in juvenile GM1-gangliosidosis. J. Inherit. Metab. Dis. 28, 797–798. {{doi|10.1007/s10545-005-0089-7}}</ref> Ризик од смртности у вези са процедуром са трансплантацијом се смањио са побољшањима у режимима хемотерапије и треба га размотрити у случајевима веома ране дијагнозе са ограниченим терапијским могућностима.


=== Генска терапија ===
=== Генска терапија ===
Претклиничке студије на моделима мишева резултирале су продуженим животним веком, обнављањем активности β-гал и смањеним нивоима складиштења у ЦНС-у и периферним органима. Након успешног третмана на мишу студије су проширене на модел мачака са драматичним одговором у широкој распрострањености.<ref>Takaura, N., Yagi, T., Maeda, M., Nanba, E., Oshima, A., Suzuki, Y., et al. (2003). Attenuation of ganglioside GM1 accumulation in the brain of GM1 gangliosidosis mice by neonatal intravenous gene transfer. Gene Ther. 10, 1487–1493. doi: 10.1038/sj.gt.3302033</ref> дистрибуција β-гал ензима, побољшана функција и знатно продужен животни век.<ref>McCurdy, V. J., Johnson, A. K., Gray-Edwards, H. L., Randle, A. N., Brunson, B. L., Morrison, N. E., et al. (2014). Sustained normalization of neurological disease after intracranial gene therapy in a feline model. Sci. Transl. Med. 6:231ra248. doi: 10.1126/scitranslmed.3007733</ref> Драматично побољшање примећено код мишјих и мачјих модела,што је утрло пут за''ин витро''студије на људским церебралним органоидима,<ref>Latour, Y. L., Yoon, R., Thomas, S. E., Grant, C., Li, C., Sena-Esteves, M., et al. (2019). Human GLB1 knockout cerebral organoids: a model system for testing AAV9-mediated GLB1 gene therapy for reducing GM1 ganglioside storage in GM1 gangliosidosis. Mol. Genet. Metab. Rep. 21:100513. doi: 10.1016/j.ymgmr.2019.100513</ref> и накнадна клиничка испитивања фазе I код пацијената са болешћу типа I и типа II.
Претклиничке студије на моделима мишева резултирале су продуженим животним веком, обнављањем активности β-гал и смањеним нивоима складиштења у ЦНС-у и периферним органима. Након успешног третмана на мишу студије су проширене на модел мачака са драматичним одговором у широкој распрострањености.<ref>Takaura, N., Yagi, T., Maeda, M., Nanba, E., Oshima, A., Suzuki, Y., et al. (2003). Attenuation of ganglioside GM1 accumulation in the brain of GM1 gangliosidosis mice by neonatal intravenous gene transfer. Gene Ther. 10, 1487–1493. {{doi|10.1038/sj.gt.3302033}}</ref> дистрибуција β-гал ензима, побољшана функција и знатно продужен животни век.<ref>McCurdy, V. J., Johnson, A. K., Gray-Edwards, H. L., Randle, A. N., Brunson, B. L., Morrison, N. E., et al. (2014). Sustained normalization of neurological disease after intracranial gene therapy in a feline model. Sci. Transl. Med. 6:231ra248. {{doi|10.1126/scitranslmed.3007733}}</ref> Драматично побољшање примећено код мишјих и мачјих модела,што је утрло пут за''ин витро''студије на људским церебралним органоидима,<ref>Latour, Y. L., Yoon, R., Thomas, S. E., Grant, C., Li, C., Sena-Esteves, M., et al. (2019). Human GLB1 knockout cerebral organoids: a model system for testing AAV9-mediated GLB1 gene therapy for reducing GM1 ganglioside storage in GM1 gangliosidosis. Mol. Genet. Metab. Rep. 21:100513. {{doi|10.1016/j.ymgmr.2019.100513}}</ref> и накнадна клиничка испитивања фазе I код пацијената са болешћу типа I и типа II.


== Извори ==
== Извори ==

Верзија на датум 26. новембар 2022. у 23:30

ГМ1 ганглиозидоза
СинонимиGM1 gangliosidosis

ГМ1 ганглиозидоза је прогресивни, неурозоматски, лизозомални поремећај складиштења узрокован мутацијама у ГЛБ1 гена који кодира ензим β-галактозидазу. Одсуство или смањена активност β-галактозидазе доводи до акумулације гликокоњугата који садрже β-повезану галактозу, укључујући гликосфинголипид (ГСЛ) ГМ1 ганглиозид у неуронском ткиву.[1]

ГМ1 ганглиозидоза је класификована у три облика (Тип I (инфантилни), Тип II (касно-инфантилни и јувенилни) и Тип III (одрасли), на основу старости почетка клиничких симптома, иако se поремећај у ствари континуитет што само делимично корелира са нивоима преостале активности ензима. Тешки неурокогнитивни пад је карактеристика болести типа I и II и повезан је са превременом смртношћу. Већина мутација β-галактозидазе које изазивају болести објављене у литератури су груписане у егзонима 2, 6, 15 и 16 ГЛБ1 ген. До сада је описана 261 патогена варијанта, а најчешће су мисенсе/бесмислене мутације.[1]

Етиопатогенеза

ГМ1 ганглиозидоза је тежак ЛСД који је подржан сложеним патофизиолошким механизмима. Бројне болести које изазивају ГЛБ1пријављене су мутације. Међутим, било је тешко успоставити корелацију генотип-фенотип делимично због начина на који се ензим обично анализира у узорцима пацијената.

Поред тога, на клинички исход болести код пацијената могу снажно утицати посттранслациони и регулаторни механизми који контролишу катаболизам ГМ1 који могу варирати од пацијента до пацијента. Ова упозорења траже даље разјашњење ћелијске патофизиологије која је у основи ове болести која може побољшати разумевање фундаменталне ћелијске биологије ГМ1 ганглиозида и ензимског комплекса који регулише његов катаболизам у лизозому.

Клиничка слика

Међу три подтипа ГМ1 ганглиозидозе, инфантилни облик је најтежи, са појавом симптома пре 6 месеци живота и смрћу у раном детињству.[2] Један од најранијих знакова који се могу уочити код инфантилне болести пренатално је хидропс феталис, који је повезан са многим тешким случајевима ЛСД-а,[3] и требало би да подстакне истрагу о основним узроцима овог фенотипа.[4] Рана дијагноза болести инфантилног почетка имала би највеће шансе за успешну терапијску интервенцију.

Тип II се састоји од касних инфантилних и јувенилних подтипова. Пацијенти са касном инфантилном болешћу достижу развојне прекретнице са 12 месеци, али имају почетак симптома углавном између 12 и 24 месеца. Пацијенти брзо губе способност кретања и имају потешкоћа са гутањем и руковањем секретом што захтева постављање гастростоме. Касни инфантилни пацијенти подлегну својој болести до средине друге деценије.

Малолетни пацијенти почињу са 3-5 година, након што су научили да ходају, трче и говоре реченицама. Први симптоми могу бити несигуран ход, чести падови и „муцање“ говора које напредује до атаксије и дизартрије. Деца постају неспособна да ходају без помоћи, а затим губе способност да ходају. Дизартрија напредује до немогућности ефикасног гутања и каснијег губитка тежине, што захтева постављање гастростомске цеви. Деца са јувенилним почетком болести могу да доживе своју 4. деценију живота.[5]

Почетак ГМ1 код одраслих представља ослабљен облик са споријом прогресијом болести и веома благим дисморфним карактеристикама,[6] и већом клиничком варијабилности.[7] Почетак симптома се јавља у раном детињству до касних тинејџерских година, као што је описано код појединаца јапанског порекла.[8]

Пацијенти са свим типовима ГМ1 ганглиозидозе могу имати променљиву скелетну болест укључујући пецтус царинатум са променама кичме и ребара које доводе до рестриктивне болести плућа.[9] Радиографске промене могу омогућити диференцијацију између касног инфантилног и јувенилног облика болести типа II. Одонтоидна хипоплазија, као што је примећена код свих касних инфантилних пацијената, али не и код малолетних пацијената, захтева процену цервикалне кичме код касних инфантилних пацијената пре анестезије и анестетичку негу коју оптимално пружају педијатријски анестезиолози са искуством код пацијената са патологијом вратне кичме како би се спречио периоперативни морбидитет (морбидитет или морталитет).[9]

Прогресивна природа неуролошке болести код ГМ1 ганглиозидозе захтева пажљиво праћење. Биомаркери у крви, урину и биомаркери ЦСФ могу бити потенцијално корисни у том погледу. [10] Прогресија болести се такође може пратити коришћењем минимално инвазивног неуроимагинга. Код болести типа II и касни инфантилни и јувенилни пацијенти показују прогресивну атрофију у великом и малом мозгу са већом варијабилности и споријом прогресијом у јувенилном подтипу. Квантитативна магнетна резонантна спектроскопија (МРС) показује растуће дефиците Н - ацетил аспартата (НАА) у многим регионима мозга са већим и бржим дефицитима који се виде код брже прогресивног касног инфантилног подтипа.[11] Ови биомаркери прогресије болести такође су у корелацији са развојном прогресијом болести и могу послужити као корисне мере исхода за клиничка испитивања.

За разлику од ГМ1 ганглиозидозе, пацијенти са Моркио Б болешћу немају болест ЦНС, али могу имати неуролошки компромис због основне болести скелета, као што је компресија кичменог нерва.[12]

Генотипови

Постоји лоша корелација генотип-фенотип код ГМ1 ганглиозидозе која се показује клиничком варијабилности у старости почетка и прогресије болести чак и између браће и сестара са истим генотипом. Може се спекулисати да су полиморфизми или мутације у другим генима β-ГАЛ комплекса, заштитног протеина/катепсина А (ППЦА) и неураминидазе 1 (НЕУ1) (видети слику 1.) може објаснити ову варијабилност. Додатно ограничење за постизање тачне корелације генотип-фенотип представља начин на који се ензимски тест обично изводи коришћењем растворљивог флуорогеног супстрата који не одражава топологију и мембранско микроокружење природног супстрата, ГМ1 ганглиозида. Штавише, регулаторни и пост-транслациони механизми који модулишу катаболизам ГМ1 даље ометају тачно предвиђање клиничког тока болести код пацијената, ако се заснива само на резидуалној активности ензима против синтетичког супстрата.[13]

Већина пацијената са ГМ1 ганглиозидозом су сложени хетерозиготи и осим биалелних нултих мутација које производе болест типа И, тешко је приписати специфичне фенотипове било којој појединачној мутацији. Покушане су генерализације засноване на кристалографској структури ензима β-ГАЛ.[14] Мутације повезане са ганглиозидозом типа И/инфантилним почетком ГМ1 ганглиозидозе, углавном се налазе у региону језгра протеина и изазивају нестабилност β-гал, док су мутације повезане са блажим фенотиповима, као што су типови II и III ГМ1 ганглиозидозе, обично на површина протеина.[15]

Недавно је одређивање 3Д структуре мишјег β-гал у комплексу са ППЦА открило да неке мутације на конзервираним остацима аминокиселина пронађене код пацијената са ГМ1 ганглиозидозом утичу на формирање комплекса.[16] Ови налази додатно компликују корелацију генотип-фенотип, у односу на пенетрацију специфичних фенотипова болести.

Од укупно 261 пријављене патогене варијанте повезане са фенотипом ГМ1 ганглиозидозе и/или Моркио Б болести, већина њих су неразумне/бесмислице (194), а остале су замене:

  • за спајање (20),
  • мале делеције (25),
  • малa уметањa/дупликације (17),
  • мали индели (2),
  • бруто уметање/дупликације (2) и
  • једно велико брисање.

Највећи број мутација налази се у егзонима:

  • 2 (26 варијанти),
  • 6 (23 варијанте),
  • 15 (21 варијанта) и
  • 16 (24 варијанте).

Претходни извештаји имплицирају егзоне 2, 6 и 15 као жаришта за мутације, међутим егзон 16 такође садржи више патогених варијанти.[17]

Терапија

Пошто ГМ1 првенствено утиче на мозак, циљана испорука мора да прође крвно-мождану баријеру (КМБ) приказаној на слици.

Све до недавно, терапија за ГМ1 ганглиозидозу била је ограничена на симптоматско лечење. Међутим, неколико експерименталних терапија је испробано на мишјим и мачјим моделима.[10] Пошто ГМ1 првенствено утиче на мозак, циљана испорука мора да прође крвно-мождану баријеру (КМБ) или да се испоручи директно у мозак.

Терапија редукције супстрата

Образложење терапије редукције супстрата (СРТ) је употреба инхибитора малих молекула ензима одговорних за биосинтезу ускладиштених супстрата.[18] На пример, миглустат, је Н -алкиловани иминошећер који је реверзибилни компетитивни инхибитор глукозилцерамид синтазе, ензима који катализује први посвећени корак у биосинтези већине гликосфинголипида, укључујући ганглиозиде .[18]

Овај приступ има за циљ да уравнотежи брзину биосинтезе гликосфинголипида са поремећеном стопом катаболизма гликосфинголипида.[18] Миглустат прелази крвно-мождану баријеру и тако се у принципу може применити за лечење болести складиштења гликосфинголипида које утичу на периферију и мозак.[19] Миглустат је одобрен за лечење типа 1 Гoшеове болести 2002. године и Ниман-Пикове болести типа Ц 2009. године.[20]

Миглустат је такође предложен за лечење ГМ1 ганглиозидозе, јер је установљено да је миглустат смањио ГМ1 ганглиозид у централном нервном систему мишјег модела са ГМ1 ганглиозидозом,[21] и довео је до функционалних побољшања и смањења запаљења мозга.[22]

Упркос доказаној ефикасности миглустата код других поремећаја складиштења, његова употреба код ГМ1 ганглиозидозе типа II је тестирана само код неколико пацијената. Током 2007. години[23] истраживачи су известили да је примена миглустата побољшала неуролошке функције код два пацијента са јувенилном ГМ1 ганглиозидозом.[23] А описали су и лично неуролошко побољшање код јувенилног облика болести.[24]

Миглустат у комбинацији са кетогеном исхраном коришћен је за лечење деце са ГМ1 и ГМ2 ганглиозидозом. Циљ ове студије је био да се сазна да ли ће синергистички ентерални режим за лечење ганглиозидоза показати побољшање укупног преживљавања и клиничке користи у неуроразвојним способностима код деце са болестима ганглиозидозе.[25]

Венглустат, је још један СРТ лек који се хемијски разликује од миглустата и дизајниран посебно да пређе крвно-мождану баријеру. Он је орално доступан инхибитор ензима глукозилцерамид синтазе.[26] Тренутно се истражује за ГМ1 ганглиозидозу и неколико друге лизозомне болести складиштења на истом путу деградације, укључујући касну ГМ2-ганглиозидозу (Теј-Саксову и Сандхофову болест), Фабријеву болест и неуронопатску Гошеову болест (тип III).

Ензимска терапија

Ензимско појачавање терапије (ЕЕТ), такође названо фармаколошком шаперонском терапијом, предложено је за ГМ1.[27] Циљ је да се користе мали молекули за стабилизацију потенцијално нестабилних или погрешно савијених мутантних протеина у ендоплазматском ретикулуму како би се побољшала испорука лизозома и повећао полуживот.[28] Мали молекули пратиоци који прелазе крвно-мождану баријеру, били би предуслов за поремећаје са захваћеношћу ЦНС.[29]

Неколико фармаколошких пратиоца укључујући галактозу, Н -октил-4-епи-β-валиенамин (НОЕВ) алкилиране или флуороване деривате Н -бутилдеоксинојиримицина (НБ-ДЊ) и (5аР)-5а-Ц-пентил-4-епиизофагомин су тестиран против бројних ГЛБ1 мутантних ензима.[27][30][31]

Третман НОЕВ, аналогом галактозе, у раној фази болести смањио је прогресију болести и продужено преживљавање у мишјем моделу ГМ1 ганглиозидозе.[32] Утврђено је да једињење прелази крвно-мождану баријеру за испоруку ЦНС.[32]

Заједно, показало се да десетине ћелијских линија пацијената са мисенсе мутацијама реагују на горе наведене пратиоце, што у неким случајевима доводи до веће од 10-15% преостале β-гал активности довољне да се избегне акумулација супстрата.[33]

Фармаколошки пратиоци имају широку дистрибуцију у ткивима и могу се давати орално; што се сматраа главним предностима за лечење.[30] Поред тога, показало се да раде синергистички са другим терапијама, као што је ЕРТ.[34]

Терапија замене ензима

Ензимска супституциона терапија (ЕРТ) као потенцијални третман за ГМ1 ганглиозидозу је прво тестирана коришћењем пречишћеног,[35] или рекомбинантног,[36] мачјег β-гал ензима ин витро .

Пошто β-гал не може да пређе крвно-мождану баријеру, коришћено је неколико терапијских стратегија „тројанског коња“, укључујући стварање фузионих протеина ензима са лектинском подјединицом токсина Б (РТБ) рицина који инактивира рибозоме,[37] и на карбоксилни крај тешког ланца мишјег химерног моноклонског антитела против мишјег трансферинског рецептора (мТфР-ГЛБ1).[38]

Инкапсулација β-гал ензима у вештачке наночестице за пролазак кроз крвно-мождану баријеру такође је експериментисана ин витро.[39] Механичко пробијање крвно-мождане баријере описао је Чен са сарадницима који су користили директну интрацеребровентрикуларну (ИЦВ) инјекцију рхβ-гал β- гал –/– мишевима, што је довело до нормализације неуропатологије.[40]

Трансплантација матичних ћелија

Трансплантација матичних ћелија (СЦТ) у раној фази болести може ублажити симптоме код ГМ1 ганглиозидозе,[41] иако би за оптималну корист, попут Краббеове болести, трансплантација морала да се обави у првих неколико недеља живота ; снажан аргумент за универзални скрининг новорођенчади на ГМ1 болест. Иако се може успешно користити у ГМ1 ганглиозидози и може смањити висцералне карактеристике, дуготрајна корекција неуролошких симптома је мање вероватна. Побољшање је примећено код бебе са ГМ1 ганглиозидозом од 7 месеци која се након СЦТ развија нормално све док регресија није забележена у доби од 20–25 месеци.[42] Ризик од смртности у вези са процедуром са трансплантацијом се смањио са побољшањима у режимима хемотерапије и треба га размотрити у случајевима веома ране дијагнозе са ограниченим терапијским могућностима.

Генска терапија

Претклиничке студије на моделима мишева резултирале су продуженим животним веком, обнављањем активности β-гал и смањеним нивоима складиштења у ЦНС-у и периферним органима. Након успешног третмана на мишу студије су проширене на модел мачака са драматичним одговором у широкој распрострањености.[43] дистрибуција β-гал ензима, побољшана функција и знатно продужен животни век.[44] Драматично побољшање примећено код мишјих и мачјих модела,што је утрло пут заин витростудије на људским церебралним органоидима,[45] и накнадна клиничка испитивања фазе I код пацијената са болешћу типа I и типа II.

Извори

  1. ^ а б Nicoli, Elena-Raluca; Annunziata, Ida; d’Azzo, Alessandra; Platt, Frances M.; Tifft, Cynthia J.; Stepien, Karolina M. (2021). „GM1 Gangliosidosis—A Mini-Review”. Frontiers in Genetics. 12. ISSN 1664-8021. doi:10.3389/fgene.2021.734878/full. 
  2. ^ Jarnes Utz, J. R., Kim, S., King, K., Ziegler, R., Schema, L., Redtree, E. S., et al. (2017). Infantile gangliosidoses: mapping a timeline of clinical changes. Mol. Genet. Metab. 121, 170–179. doi:10.1016/j.ymgme.2017.04.011
  3. ^ Stone, D. L., and Sidransky, E. (1999). Hydrops fetalis: lysosomal storage disorders in extremis. Adv. Pediatr. 46, 409–440.
  4. ^ Iyer, N. S., Gimovsky, A. C., Ferreira, C. R., Critchlow, E. J., and Al-Kouatly, H. B. (2021). Lysosomal storage disorders as an etiology of nonimmune hydrops fetalis: a systematic review. Clin. Genet. 212, 281–290. doi:10.1111/cge.14005
  5. ^ Regier, D. S., Tifft, C. J., and Rothermel, C. E. (1993). “GLB1-related disorders,” in GeneReviews, eds M. P. Adam, H. H. Ardinger, R. A. Pagon, S. E. Wallace, L. J. H. Bean, G. Mirzaa, et al. (Seattle, WA: University of Washington).
  6. ^ Suzuki, Y., Oshima, A., and Nanba, E. (2001). “β-Galactosidase deficiency (β-galactosidosis): GM1 gangliosidosis and Morquio B disease,” in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, eds C. R. Shriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, and D. Valle (New York, NY: McGraw Hill), 3775–3809.
  7. ^ Tonin, R., Caciotti, A., Procopio, E., Fischetto, R., Deodato, F., Mancardi, M. M., et al. (2019). Pre-diagnosing and managing patients with GM1 gangliosidosis and related disorders by the evaluation of GM1 ganglioside content. Sci. Rep. 9:17684. doi:10.1038/s41598-019-53995-5
  8. ^ Arash-Kaps, L., Komlosi, K., Seegraber, M., Diederich, S., Paschke, E., Amraoui, Y., et al. (2019). The Clinical and Molecular Spectrum of GM1 Gangliosidosis. J. Pediatr. 215, 152–157e153. doi:10.1016/j.jpeds.2019.08.016
  9. ^ а б Ferreira, C. R., Regier, D. S., Yoon, R., Pan, K. S., Johnston, J. M., Yang, S., et al. (2020). The skeletal phenotype of intermediate GM1 gangliosidosis: clinical, radiographic and densitometric features, and implications for clinical monitoring and intervention. Bone 131:115142. doi:10.1016/j.bone.2019.115142
  10. ^ а б Gray-Edwards, H. L., Jiang, X., Randle, A. N., Taylor, A. R., Voss, T. L., Johnson, A. K., et al. (2017a). Lipidomic evaluation of feline neurologic disease after AAV gene therapy. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 6, 135–142. doi:10.1016/j.omtm.2017.07.005
  11. ^ Regier, D. S., Kwon, H. J., Johnston, J., Golas, G., Yang, S., Wiggs, E., et al. (2016). MRI/MRS as a surrogate marker for clinical progression in GM1 gangliosidosis. Am. J. Med. Genet. A 170, 634–644. doi:10.1002/ajmg.a.37468
  12. ^ Abumansour, I. S., Yuskiv, N., Paschke, E., and Stockler-Ipsiroglu, S. (2020). Morquio-B disease: clinical and genetic characteristics of a distinct GLB1-related dysostosis multiplex. JIMD Rep. 51, 30–44. doi:10.1002/jmd2.12065
  13. ^ Breiden, B., and Sandhoff, K. (2019). Lysosomal glycosphingolipid storage diseases. Annu. Rev. Biochem. 88, 461–485. doi:10.1146/annurev-biochem-013118-111518
  14. ^ Ohto, U., Usui, K., Ochi, T., Yuki, K., Satow, Y., and Shimizu, T. (2012). Crystal structure of human beta-galactosidase: structural basis of Gm1 gangliosidosis and morquio B diseases. J. Biol. Chem. 287, 1801–1812. doi:10.1074/jbc.M111.293795
  15. ^ Rha, A. K., Maguire, A. S., and Martin, D. R. (2021). GM1 gangliosidosis: mechanisms and management. Appl. Clin. Genet. 14, 209–233. doi:10.2147/TACG.S206076
  16. ^ Gorelik, A., Illes, K., Hasan, S. M. N., Nagar, B., and Mazhab-Jafari, M. T. (2021). Structure of the murine lysosomal multienzyme complex core. Sci. Adv. 7:eabf4155. doi:10.1126/sciadv.abf4155
  17. ^ Brunetti-Pierri, N., and Scaglia, F. (2008). GM1 gangliosidosis: review of clinical, molecular, and therapeutic aspects. Mol. Genet. Metab. 94, 391–396. doi:10.1016/j.ymgme.2008.04.012
  18. ^ а б в Platt, F. M., d’Azzo, A., Davidson, B. L., Neufeld, E. F., and Tifft, C. J. (2018). Lysosomal storage diseases. Nat. Rev. Dis. Primers 4:27. doi:10.1038/s41572-018-0025-4
  19. ^ Cox, T., Lachmann, R., Hollak, C., Aerts, J., van Weely, S., Hrebicek, M., et al. (2000). Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 355, 1481–1485. doi:10.1016/S0140-6736(00)02161-9
  20. ^ Platt, F. M., d’Azzo, A., Davidson, B. L., Neufeld, E. F., and Tifft, C. J. (2018). Lysosomal storage diseases. Nat. Rev. Dis. Primers 4:27. doi:10.1038/s41572-018-0025-4
  21. ^ Kasperzyk, J. L., El-Abbadi, M. M., Hauser, E. C., D’Azzo, A., Platt, F. M., and Seyfried, T. N. (2004). N-butyldeoxygalactonojirimycin reduces neonatal brain ganglioside content in a mouse model of GM1 gangliosidosis. J. Neurochem. 89, 645–653. doi:10.1046/j.1471-4159.2004.02381.x
  22. ^ Kasperzyk, J. L., El-Abbadi, M. M., Hauser, E. C., D’Azzo, A., Platt, F. M., and Seyfried, T. N. (2004). N-butyldeoxygalactonojirimycin reduces neonatal brain ganglioside content in a mouse model of GM1 gangliosidosis. J. Neurochem. 89, 645–653. doi:10.1046/j.1471-4159.2004.02381.x
  23. ^ а б Tifft, C., Adams, D., and Morgan, C. (2007). 55 Miglustat improves function in patients with juvenile GM1 gangliosidosis. Mol. Genet. Metab. 4:24.
  24. ^ Deodato, F., Procopio, E., Rampazzo, A., Taurisano, R., Donati, M. A., Dionisi-Vici, C., et al. (2017). The treatment of juvenile/adult GM1-gangliosidosis with Miglustat may reverse disease progression. Metab. Brain Dis. 32, 1529–1536. doi:10.1007/s11011-017-0044-y
  25. ^ Jarnes Utz, J. R., Kim, S., King, K., Ziegler, R., Schema, L., Redtree, E. S., et al. (2017). Infantile gangliosidoses: mapping a timeline of clinical changes. Mol. Genet. Metab. 121, 170–179. doi:10.1016/j.ymgme.2017.04.011
  26. ^ Peterschmitt, M. J., Crawford, N. P. S., Gaemers, S. J. M., Ji, A. J., Sharma, J., and Pham, T. T. (2021). Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of oral venglustat in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 10, 86–98. doi:10.1002/cpdd.865
  27. ^ а б Matsuda, J., Suzuki, O., Oshima, A., Yamamoto, Y., Noguchi, A., Takimoto, K., et al. (2003). Chemical chaperone therapy for brain pathology in G(M1)-gangliosidosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 15912–15917. doi:10.1073/pnas.2536657100
  28. ^ Parenti, G. (2009). Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics. EMBO Mol. Med. 1, 268–279. doi:10.1002/emmm.200900036
  29. ^ Begley, D. J., Pontikis, C. C., and Scarpa, M. (2008). Lysosomal storage diseases and the blood-brain barrier. Curr. Pharm. Des. 14, 1566–1580. doi:10.2174/138161208784705504
  30. ^ а б Front, S., Biela-Banas, A., Burda, P., Ballhausen, D., Higaki, K., Caciotti, A., et al. (2017). (5aR)-5a-C-Pentyl-4-epi-isofagomine: a powerful inhibitor of lysosomal beta-galactosidase and a remarkable chaperone for mutations associated with GM1-gangliosidosis and Morquio disease type B. Eur. J. Med. Chem. 126, 160–170. doi:10.1016/j.ejmech.2016.09.095
  31. ^ Takai, T., Higaki, K., Aguilar-Moncayo, M., Mena-Barragan, T., Hirano, Y., Yura, K., et al. (2013). A bicyclic 1-deoxygalactonojirimycin derivative as a novel pharmacological chaperone for GM1 gangliosidosis. Mol. Ther. 21, 526–532. doi:10.1038/mt.2012.263
  32. ^ а б Suzuki, Y. (2014). Emerging novel concept of chaperone therapies for protein misfolding diseases. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 90, 145–162. doi:10.2183/pjab.90.145
  33. ^ Leinekugel, P., Michel, S., Conzelmann, E., and Sandhoff, K. (1992). Quantitative correlation between the residual activity of beta-hexosaminidase A and arylsulfatase A and the severity of the resulting lysosomal storage disease. Hum. Genet. 88, 513–523. doi:10.1007/BF00219337
  34. ^ Kishnani, P., Tarnopolsky, M., Roberts, M., Sivakumar, K., Dasouki, M., Dimachkie, M. M., et al. (2017). Duvoglustat HCl increases systemic and tissue exposure of active acid alpha-glucosidase in pompe patients co-administered with alglucosidase alpha. Mol. Ther. 25, 1199–1208. doi:10.1016/j.ymthe.2017.02.017
  35. ^ Reynolds, G. C., Baker, H. J., and Reynolds, R. H. (1978). Enzyme replacement using liposome carriers in feline Gm1 gangliosidosis fibroblasts. Nature 275, 754–755. doi:10.1038/275754a0
  36. ^ Samoylova, T. I., Martin, D. R., Morrison, N. E., Hwang, M., Cochran, A. M., Samoylov, A. M., et al. (2008). Generation and characterization of recombinant feline beta-galactosidase for preclinical enzyme replacement therapy studies in GM1 gangliosidosis. Metab. Brain Dis. 23, 161–173. doi:10.1007/s11011-008-9086-5
  37. ^ Condori, J., Acosta, W., Ayala, J., Katta, V., Flory, A., Martin, R., et al. (2016). Enzyme replacement for GM1-gangliosidosis: uptake, lysosomal activation, and cellular disease correction using a novel beta-galactosidase:RTB lectin fusion. Mol. Genet. Metab. 117, 199–209. doi:10.1016/j.ymgme.2015.12.002
  38. ^ Przybilla, M. J., Stewart, C., Carlson, T. W., Ou, L., Koniar, B. L., Sidhu, R., et al. (2021). Examination of a blood-brain barrier targeting beta-galactosidase-monoclonal antibody fusion protein in a murine model of GM1-gangliosidosis. Mol. Genet. Metab. Rep. 27:100748. doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100748
  39. ^ Gupta, M., Pandey, H., and Sivakumar, S. (2017). Intracellular delivery of beta-galactosidase enzyme using arginase-responsive dextran sulfate/Poly-l-arginine capsule for lysosomal storage disorder. ACS Omega 2, 9002–9012. doi:10.1021/acsomega.7b01230
  40. ^ Chen, J. C., Luu, A. R., Wise, N., Angelis, R., Agrawal, V., Mangini, L., et al. (2020). Intracerebroventricular enzyme replacement therapy with beta-galactosidase reverses brain pathologies due to GM1 gangliosidosis in mice. J. Biol. Chem. 295, 13532–13555. doi:10.1074/jbc.RA119.009811
  41. ^ Sawada, T., Tanaka, A., Higaki, K., Takamura, A., Nanba, E., Seto, T., et al. (2009). Intracerebral cell transplantation therapy for murine GM1 gangliosidosis. Brain Dev. 31, 717–724. doi:10.1016/j.braindev.2008.11.004
  42. ^ Shield, J. P., Stone, J., and Steward, C. G. (2005). Bone marrow transplantation correcting beta-galactosidase activity does not influence neurological outcome in juvenile GM1-gangliosidosis. J. Inherit. Metab. Dis. 28, 797–798. doi:10.1007/s10545-005-0089-7
  43. ^ Takaura, N., Yagi, T., Maeda, M., Nanba, E., Oshima, A., Suzuki, Y., et al. (2003). Attenuation of ganglioside GM1 accumulation in the brain of GM1 gangliosidosis mice by neonatal intravenous gene transfer. Gene Ther. 10, 1487–1493. doi:10.1038/sj.gt.3302033
  44. ^ McCurdy, V. J., Johnson, A. K., Gray-Edwards, H. L., Randle, A. N., Brunson, B. L., Morrison, N. E., et al. (2014). Sustained normalization of neurological disease after intracranial gene therapy in a feline model. Sci. Transl. Med. 6:231ra248. doi:10.1126/scitranslmed.3007733
  45. ^ Latour, Y. L., Yoon, R., Thomas, S. E., Grant, C., Li, C., Sena-Esteves, M., et al. (2019). Human GLB1 knockout cerebral organoids: a model system for testing AAV9-mediated GLB1 gene therapy for reducing GM1 ganglioside storage in GM1 gangliosidosis. Mol. Genet. Metab. Rep. 21:100513. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.100513

Спољашње везе

Класификација
Спољашњи ресурси
Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=ГМ1_ганглиозидоза&oldid=25385997”