Метахроматска леукодистрофија

С Википедије, слободне енциклопедије
Metachromatic leukodystrophy
СинонимиMLD, Arylsulfatase A deficiency, ARSA deficiency
сулфатид
СимптомиПрогресивни неуролошки пад
КомпликацијеДеменција, напади, губитак моторичких способности
Време појавеКасни инфантилни (1—2 године), малолетни (3—20 година) или одрасли (око 40-их)
ТрајањеКасни инфантилни (3—10 година), малолетни и одрасли (разликује се)
ТиповиКасно инфантилно, малолетно или одрасло
УзроциЛизозомална болест складиштења
Дијагностички методНа основу ензима и генетика
ЛечењеХСЦТ (пре-симптоматски), генска терапија (касно инфантилно), палијативна
Прогнозафатална
Фреквенција1 у 40.000

Метахроматска леукодистрофија (акроним МЛД) је лизозомска болест складиштења која се обично наводи у породици са леукодистрофијом као и међу сфинголипидозама јер утиче на метаболизам сфинголипида. Леукодистрофије утичу на раст и/или развој мијелина, масног омотача који делује као изолатор око нервних влакана у централном и периферном нервном систему. Метахроматска леукодистрофија укључује акумулацију цереброзид сулфата, а као и већина недостатака ензима, има аутозомно рецесивни образац наслеђивања.[1]

Метахроматска леукодистрофија је узрокована мутацијом гена  арилсулфатазе-А  ( АРСА ) која доводи до акумулације сулфата у мозгу и другим деловима тела, укључујући јетру, жучну кесу, бубреге и/или слезину.[2] Временом, нервни систем је оштећен, што доводи до неуролошких проблема као што су моторна, бихевиорална и когнитивна регресија, тешка спастичност и напади. Пацијенти са метахроматском леукодистрофијом постепено губе способност да се крећу, говоре, гутају, једу и виде. Тренутно не постоје одобрени третмани за МЛД.[3]

Називи[уреди | уреди извор]

Метахроматска леукодистрофија - Дифузна склероза мозга - Метахроматска леукоенцефалопатија - Недостатак АРСА - Недостатак арилсулфатазе А.[4]

Епидемиологија[уреди | уреди извор]

Метахроматска леукодистрофија је ретка и по живот опасна наследна болест метаболичког система тела која се јавља код отприлике једног на сваких 100.000 живорођених новорођенчади у Сједињеним Америчким Државама.[3]

На глобалном нивоу учесталост метахроматске леукодистрофије се процењује на 1 случај у 40.000 до 1 случај међу 160.000 особа.[2]

Као аутозомно рецесивна болест, њена учесталост од 1 у 40 000 је једнака фреквенцији носиоца од 1 на 100 у општој популацији.[5]

Процењује се да се метахроматска леукодистрофија јавља у:

  • 49.000 живориђених новорођенчади широм света.[5]

На основу ових података метахроматска леукодистрофија се сматра ретком болешћу на глобалном нивоу.

Смртност

У касној инфантилној форми МЛД, смртност од почетка болести се процењује на:

  • 50% након 5 година боловања и
  • 44% након 10 година боловања за малолетне пацијенте.[3]
Географска дистрибуција

Према подацима из литературе постоји много већа учесталост метахроматске леукодистрофије у одређеним генетски изолованим популацијама, као што је:

  • 1 од 75 код Хабаната (мале групе Јевреја који су емигрирали у Израел из јужне Арабије),

Етиологија[уреди | уреди извор]

Дијаграм који приказује поремећени метаболички пут у леукодистрофији

МЛД је директно узрокован недостатком ензима арилсулфатазе А[6] (АРСА) и карактерише га активност ензима у леукоцитима која је мања од 10% нормалне контроле.[7] Међутим, само испитивање активности ензима АРСА није довољно за дијагнозу; Псеудодефицијенција АРСА, коју карактерише активност ензима која износи 5~20% нормалне контроле, не узрокује МЛД.[7] Без овог ензима, сулфатиди се накупљају у многим ткивима тела, на крају уништавајући мијелински омотач нервног система. Мијелински омотач је масни омотач који штити нервна влакна. Без тога, нерви у мозгу (централни нервни систем – ЦНС) и периферни нерви (периферни нервни систем – ПНС) који контролишу, између осталог, мишиће везане за покретљивост, престају да функционишу како треба.

Арилсулфатазу А активира сапосин Б (Сап Б), неензимски протеински кофактор.[8] Када је ниво ензима арилсулфатазе А нормалан, али су сулфати и даље високи – што значи да се не разлажу јер ензим није активиран – резултирајућа болест је недостатак сапосина Б, који је сличан МЛД.[9] Недостатак сапосина Б је веома редак, много ређи од традиционалног МЛД. Ензим који је присутан није „омогућен“ за нормалан ниво ефикасности и не може да разбије сулфатиде што доводи до свих истих симптома МЛД и прогресије.[10]

Студија из 2011. тврди да сулфатид није у потпуности одговоран за МЛД јер је нетоксичан. Предложено је да лизосулфатид (сулфатид коме је уклоњена ацил група), игра улогу због својих цитотоксичних својстава ин витро.[11]

Генетика[уреди | уреди извор]

Ауторецессиве.свг МЛД има аутозомно рецесивни образац наслеђивања. Вероватноће наслеђивања по рођењу су следеће:[12]

Ако су оба родитеља носиоци:

  • 25% (1 од 4) деце ће имати болест
  • 50% (2 од 4) деце ће бити носиоци, али без утицаја
  • 25% (1 од 4) деце ће бити ослобођено МЛД – незахваћено дете које није носила

Ако је један родитељ погођен, а један је без МЛД:

  • 0% (0) деце ће имати поремећај – само један родитељ је погођен, други родитељ увек даје нормалан ген
  • 100% (4 од 4) деце ће бити носиоци (али без утицаја)

Ако је један родитељ носилац, а други нема МЛД:

  • 50% (2 од 4) деце ће бити носиоци (али то неће утицати)
  • 50% (2 од 4) деце ће бити ослобођено МЛД – незахваћено дете које није носилац

Поред ових фреквенција постоји и 'псеудо'-дефицит који погађа 7-15% популације.[13][14] Особе са псеудо недостатком немају никаквих проблема са МЛД.. Са тренутним дијагностичким тестовима, псеудо-недостатак извештава као низак ниво ензима, али сулфатид се нормално обрађује тако да симптоми МЛД не постоје. Овај феномен изазива слабости у традиционалним приступима скринингу новорођенчади, тако да се развијају нове методе скрининга.

Клиничка слика[уреди | уреди извор]

Као и многи други генетски поремећаји који утичу на метаболизам липида, постоји неколико облика МЛД, који су касни инфантилни, јувенилни и одрасли.

У касном инфантилном облику, који је најчешћи облик МЛД (50–60%), оболела деца почињу да имају потешкоћа да ходају после прве године живота, обично у 15–24 месеца. Симптоми укључују: губитак и слабост мишића, укоченост мишића, кашњење у развоју, прогресивни губитак вида који доводи до слепила, конвулзије, отежано гутање, парализу и деменцију.

Нелечена, већина деце са овим обликом МЛД умире до 5 година, често много раније.

Деца са јувенилним обликом МЛД (почетак између 3. и 10. године) обично почињу са смањеним школским успехом, менталним погоршањем и деменцијом, а затим развијају симптоме сличне касном инфантилном облику, али са споријим напредовањем. Старост смрти је променљива, али обично у року од 10 до 15 година од појаве симптома. Неки пацијенти могу да живе неколико деценија након појаве болести.

Недавни тренд је да се покуша разликовати рани јувенилни (3—7 година) и касни јувенилни облици болести. Генерално, рани малолетници имају опадање моторичких способности као прве симптоме, док касни малолетници прво показују когнитивни пад.

Одрасли облик обично почиње након 16. године, често са почетком у 4. или 5. деценији живота и представља се као психијатријски поремећај или прогресивна деменција.

МЛД са почетком код одраслих обично напредује спорије од касних инфантилних и јувенилних облика, са продуженим током од деценије или више.

Палијативно збрињавање може помоћи код многих симптома и обично побољшава квалитет живота и дуговечност.

Носиоци имају низак ниво ензима у поређењу са својом породичном популацијом („нормални“ нивои варирају од породице до породице), али чак и ниски нивои ензима су адекватни за обраду сулфата у телу.

Дијагноза[уреди | уреди извор]

МРТ пацијента са метахроматском леукодистрофијом

Клинички преглед и магнетна резонантна томографија (МРТ) су често први кораци у дијагнози МЛД. Магнетна резонантна томографија може указивати на МЛД, али није адекватна метода као потврдни тест.[15]

Тест крви за ниво ензима АРСА-А са потврдним тестом сулфата у мокраћи је најбољи биохемијски тест за потврду МЛД. Потврђујући присутво урин сулфатид овај тест је важан за разликовање МЛД и псеудо-МЛД путем резултата крви.

Геномско секвенцирање такође може потврдити МЛД, међутим, вероватно постоји више мутација од преко 200 за које је већ познато да изазивају МЛД које још нису приписане МЛД а које изазивају МЛД, тако да је у тим случајевима биохемијски тест и даље оправдан.

Скрининг новорођенчета[уреди | уреди извор]

Фондација МЛД је званично покренула иницијативу за скрининг новорођенчади крајем 2017. Развој екрана је почео почетком 2010-их у лабораторији Гелб биохемије Универзитета у Вашингтону. Деидентификована пилот студија покренута је у априлу 2016. у држави Вашингтон. Позитивни резултати су довели до тога да је МЛД укључен у идентификовани истраживачки пројекат беба у држави Њујорк, чији је почетак планиран у првом кварталу 2021. године.

Повезани поремећаји[уреди | уреди извор]

Постоји више повезаних поремећаја који су идентификовани са сличним узроцима или симптомима, укључујући друге леукодистрофије, које могу имати сличну почетну презентацију у раном детињству.[4]

Псеудодефицијенција арилсулфатазе А укључује ниску активност ензима АРСА (мање од 15% нормалне), али нема симптома.[4]

Вишеструки недостатак сулфатазе је узрокован губитком (делимичним или потпуним) свих сулфатаза, укључујући АРСА. Деца погођена МСД ће имати ниску ензимску активност више сулфатаза, не само АРСА.[4]

Стечена стања, као што је инфламаторна демијелинизирајућа полинеуропатија, могу изгледати слично на почетном електрофизиолошком тестирању. МЛД треба узети у обзир у диференцијалу код мале деце са дијагнозом хроничне инфламаторне демијелинизирајуће полинеуропатије (ЦИДП) или Гилен-Бареов синдром (ГБС). Ове дијагнозе се лако могу разликовати тестирањем сулфатазе.[4]

Терапија[уреди | уреди извор]

Тренутно не постоји одобрени третман за МЛД код симптоматских касних инфантилних пацијената или код малолетника и одраслих са узнапредовалим симптомима. Ови пацијенти обично добијају клинички третман фокусиран на бол и управљање симптомима. Пресимптоматски касни инфантилни МЛД пацијенти, као и они са јувенилним или одраслим МЛД који су или пресимптоматски или показују благе симптоме, могу размотрити трансплантацију коштане сржи (укључујући трансплантацију коштане сржи). трансплантација матичних ћелија), што може успорити напредовање болести у централном нервном систему. Међутим, резултати у периферном нервном систему су били мање драматични, а дугорочни резултати ових терапија су помешани.

Генска терапија

Генска терапија одобрена је за медицинску употребу у Европској унији у децембру 2020. године и продаје се под трговачким именом Либмелди. Индикација је за употребу код деце са касним инфантилним или раним јувенилним облицима МЛД који су идентификовани као носиоци дефектног гена, али још нису развили симптоме.[16] Такође је индикована код деце код којих је дијагностикован рани јувенилни облик који су почели да развијају симптоме, али још увек имају способност да самостално ходају и пре почетка когнитивног пада.[16]

У Сједињеним Америчким Државама, Управа за храну и лекове је крајем 2020. прихватила апликацију за нови лек за атидарсагене за атидарсаген аутотемцел.[17]

Правци истраживања[уреди | уреди извор]

Тренутно се истражује неколико опција терапије коришћењем клиничких испитивања првенствено код касних инфантилних пацијената. Ове терапије укључују генску терапију, терапију замене ензима (ЕРТ), терапију редукције супстрата (СРТ) и потенцијално терапију побољшања ензима (ЕЕТ). Поред клиничких испитивања, у току је још неколико претклиничких истраживачких пројеката генске терапије.

Извори[уреди | уреди извор]

  1. ^ Le, Tao; Bhushan, Vikas (2012). First Aid for the USMLE Step 1 2012. Library Genesis. New York : McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-177636-3. 
  2. ^ а б в „Metachromatic leukodystrophy: MedlinePlus Genetics”. medlineplus.gov (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-26. 
  3. ^ а б в Mahmood, Asif; Berry, Jay; Wenger, David A.; Escolar, Maria; Sobeih, Magdi; Raymond, Gerald; Eichler, Florian S. (2010). „Metachromatic Leukodystrophy: A Case of Triplets with the Late Infantile Variant and a Systematic Review of the Literature”. Journal of Child Neurology. 25 (5): 572—580. PMC 4301611 Слободан приступ. PMID 20038527. doi:10.1177/0883073809341669. 
  4. ^ а б в г д ђ „Metachromatic Leukodystrophy”. NORD (National Organization for Rare Disorders) (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-26. 
  5. ^ а б „Metachromatic Leukodystrophy MLD-101 - MLD Foundation”. 2013-12-30. Архивирано из оригинала 30. 12. 2013. г. Приступљено 2022-02-26. 
  6. ^ Poeppel P, Habetha M, Marcão A, Büssow H, Berna L, Gieselmann V (март 2005). „Missense mutations as a cause of metachromatic leukodystrophy, Degradation of arylsulfatase A in the endoplasmic reticulum”. FEBS J. 272 (5): 1179—88. PMID 15720392. S2CID 9371615. doi:10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x Слободан приступ. 
  7. ^ а б Fluharty, Arvan. "Arylsulfatase A Deficiency: Metachromatic Leukodystrophy, ARSA Deficiency". GeneReviews, 2006
  8. ^ Kishimoto, Y.; Hiraiwa, M.; O'Brien, JS (1992). „Saposins: Structure, function, distribution, and molecular genetics”. Journal of Lipid Research. 33 (9): 1255—1267. PMID 1402395. doi:10.1016/S0022-2275(20)40540-1. .
  9. ^ Kihara, Hayato; Meek, William E; Fluharty, Arvan L (октобар 1984). „Genotype Assignments in a Family with the Pseudo Arylsulfatase A Deficiency Trait without Metachromatic Leukodystrophy”. Pediatric Research. 18 (10): 1021—1022. ISSN 0031-3998. PMID 6149514. S2CID 27392254. doi:10.1203/00006450-198410000-00022. 
  10. ^ „Metachromatic Leukodystrophy MLD-101 - MLD Foundation”. 2014-12-22. Архивирано из оригинала 22. 12. 2014. г. Приступљено 2022-02-25. 
  11. ^ Blomqvist, Maria; Gieselmann, Volkmar; Månsson, Jan-Eric (2011). „Accumulation of lysosulfatide in the brain of arylsulfatase A-deficient mice”. Lipids in Health and Disease. 10: 28. PMC 3041674 Слободан приступ. PMID 21299873. doi:10.1186/1476-511X-10-28. .
  12. ^ „Autosomal recessive: MedlinePlus Medical Encyclopedia”. medlineplus.gov (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-25. 
  13. ^ Hohenschutz, Charlotte; Eich, Peter; Friedl, Waltraut; Waheed, Abdul; Conzelmann, Ernst; Propping, Peter (1989). „Pseudodeficiency of arylsulfatase A: A common genetic polymorphism with possible disease implications”. Human Genetics. 82 (1): 45—48. PMID 2565866. S2CID 32274162. doi:10.1007/bf00288270. .
  14. ^ Herz, Barbara; Bach, G. (1984). „Arylsulfatase a in pseudodeficiency”. Human Genetics. 66 (2–3): 147—150. PMID 6143719. S2CID 2349721. doi:10.1007/BF00286589. .
  15. ^ Turnpenny PD, Ellard S, Cleaver R. Inborn errors of metabolism. In: Turnpenny PD, Ellard S, Cleaver R, eds. Emery's Elements of Medical Genetics and Genomics. 16th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2022:chap 18.
  16. ^ а б Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  17. ^ „Orchard Therapeutics Announces FDA Clearance of IND Application for OTL-200 for Metachromatic Leukodystrophy (MLD)”. 

Литература[уреди | уреди извор]

  • Feero WG, Zazove P, Chen F. Clinical genomics. In: Rakel RE, Rakel DP, eds. Textbook of Family Medicine. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016:chap 43.
  • Gregg AR, Kuller JA. Human genetics and patterns of inheritance. In: Resnik R, Lockwood CJ, Moore TR, Greene MF, Copel JA, Silver RM, eds. Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2019:chap 1.
  • Korf BR. Principles of genetics. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine. 26th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 35.

Спољашње везе[уреди | уреди извор]

Класификација
Спољашњи ресурси
Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Метахроматска_леукодистрофија&oldid=27442310”