Pređi na sadržaj

Von Hipel-Lindauova bolest

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Von Hipel-Lindauova bolest
SinonimiFamilial cerebello retinal angiomatosis[1]
Lokacije glavnih tipova cista i tumora kod Von Hipel-Lindauove bolesti.

Von Hipel-Lindauova bolest (VHL) ili von Hipel-Lindauov sindrom je redak genetski poremećaj koji se karakteriše postojanjem više hemangioma i cista visceralnih organa, najčešće lokalizovanih u mozgu i kičmenoj moždini, bubrezima, pankreasu, nadbubrežnim žlezdama i reproduktivnom traktu. VHL je povezana sa mutacijama VHL gena na kratkom kraku hromozoma 3p2526.

Iako su tumori u načelu benigni (dobroćudni ili nekancerozni), neki od njih neki (kao što su oni u bubrezima i pankreasu) mogu postati kancerogeni. Histološki, retinalni hemangiomi su kraniospinalni hemangioblastomi.

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Prevalencija heterozigota u celokupnoj populaciji Istočne Engleske procenjena je na 1:53.000, a među živorođenim na 1:36.000  . Populacione studije u Nemačkoj procenile su učestalost bolesti na 1:38,951. Procenjuje se da u Poljskoj ima oko 1.000 pacijenata sa von Hipel-Lindauovom bolešću  .

Etiologija[uredi | uredi izvor]

VHL se nasleđuje autozomno dominantno.

Bolest se nasleđuje autozomno dominantno. Povezan je sa mutacijom zametne linije gena za supresor tumora koji kodira von Hipel-Lindau protein na hromozomu 3. Mutacija u jednom od alela je urođena, a simptomi postaju očigledni kada postoji somatska mutacija u drugom alelu. Ovaj mehanizam se naziva gubitak heterozigotnosti, što potvrđuje Knudsonovu hipotezu. Kod većine pacijenata, konstitucijska mutacija VHL gena je nasleđena od roditelja, de novo mutacije su odgovorne za približno 15% slučajeva von Hipel-Lindauovog sindroma. Mutacije se retko javljaju u fazi razvoja embriona. Tada je mutacija prisutan samo u nekim ćelijama pacijenta (mozaicizam).

Postoje dokazi da polimorfizam gena ciklin D1 ( CCND1 ) na lokusu 11k 13 može da modifikuje fenotip pacijenata sa mutacijom VHL gena  .

Patofiziologija[uredi | uredi izvor]

Proteinski proizvod VHL gena je dugačak 213 aminokiselinskih ostataka i funkcioniše u kompleksu sa proteinima elongin B i elongin C. Funkcija VHL-elongin B-elongin C (VBC) kompleksa je da vezuje specifične proteine i da ih ubikvitinira (kompleks ima aktivnost E3 ligaze). Utvrđeno je da su supstrati VBC kompleksa HIF1α i HIF2α proteini, kao i atipična protein kinaza λ. Mesto vezivanja supstrata je β domen VHL proteina (tada su proteini ubikvitinirani i tako označeni, razgrađuju se u proteazomima). HIF proteini su glavni faktori transkripcije u ćeliji u uslovima hipoksije. Oni doprinose, između ostalog, transkripciji gena koji kodiraju faktore rasta - VEGF, PDGF, TGF-α . Kada je parcijalna koncentracija kiseonika u ćeliji tačna, HIF faktori se razgrađuju uz učešće VBC kompleksa. Mutacija gena VHL i disfunkcija proteina, a posledično i disfunkcija VBC kompleksa, dovode do disregulacije ovog mehanizma; HIF faktori su aktivni bez obzira na delimičnu koncentraciju kiseonika u ćeliji, što dovodi do prekomerne proizvodnje faktora rasta. Ovo je verovatno molekularni mehanizam odgovoran za abnormalnu angiogenezu u bogato vaskularizovanim tumorima spektra von Hipel-Lindauovog sindroma. Nedavno je otkriveno da je supstrat VBC kompleksa atipična protein kinaza λ. Akumulacija ovog proteina dovodi do prekomerne proizvodnje B-jun faktora, koji inhibira proces apoptoze u ćelijama iz nervnog grebena medule nadbubrežne žlezde . Pretpostavlja se da je ovo jedan od molekularnih mehanizama patogeneze feohromocitoma kod pacijenata sa von Hipel-Lindaulovom bolesti.

Klinička slika[uredi | uredi izvor]

VHL karakterišu hemangioblastomi mozga, kičmene moždine i mrežnjače; bubrežne ciste i karcinom bubrežnih ćelija; feohromocitom i paragangliom; ciste pankreasa i neuroendokrini tumori; tumori endolimfne kese; i ciste epididima i širokih ligamenata. Kako kod ove bolesti dolazi do određenog grupisanja tumora, to rezultuje označavanjem specifičnih VHL fenotipova. Manifestacije i težina su veoma varijabilne i unutar i između porodica, čak i među onima sa istom patogenom varijantom .

Hemangioblastomi

Hemangioblastom centralnog nervnog sistema (CNS) je prototipska lezija VHL-a.[2] Višestruki CNS tumori, koji se javljaju sinhrono ili metahrono, su česti. Otprilike 80% se razvija u mozgu i 20% u kičmenoj moždini. Hemangiomi perifernih nerava mogu biti retka manifestacija.[3] Neki hemangioblastomi ne izazivaju simptome i otkrivaju se samo na snimanju.

Obrasci rasta hemangioblastoma CNS mogu biti slani (72%), linearni (6%) ili eksponencijalni (22%). Povećan rast je bio povezan sa muškim polom, simptomatskim tumorima, cistama povezanim sa hemangioblastomom i intragenim delecijama VHL zametne linije.[4] Hemangioblastomi CNS-a ostaju glavni uzrok smrti, iako se preživljavanje povezano sa VHL vremenom poboljšalo.[5]

  • Hemangioblastomi mozga. Unutar mozga, velika većina je infratentorijalna, uglavnom u hemisferama malog mozga. Stabljika hipofize je najčešće mesto za razvoj supratentorijalnih hemangioblastoma kod osoba sa VHL.[6] Klinički simptomi zavise od lokalizacije tumora: kod infratentorijalnih tumora preovlađuju glavobolja, povraćanje i poremećaj hoda ili ataksija; sa tumorima iznad tentorijuma, simptomi zavise od lokacije lezije.
  • Hemangioblastomi kičme su generalno intraduralni, najčešće se javljaju u cervikalnim ili torakalnim regionima, a povremeno mogu zahvatiti i celu kičmenu moždinu. Većina hemangioblastoma kičme koji izazivaju simptome su povezani sa cistama/siringomijelijom/sirinksom.[7] Hemangioblastomi kičme obično se javljaju sa bolom; senzorni i motorički gubitak može se razviti sa kompresijom pupčane vrpce.
  • Hemangioblastom mrežnjače, koji se ponekad naziva retinalni angiomi, histološki je identičan hemangioblastomima CNS-a. Oni mogu biti početne manifestacije VHL-a i mogu se pojaviti u detinjstvu. Oko 70% obolelih osoba je identifikovano kao da imaju hemangioblastome mrežnjače, sa srednjom starošću detekcije oko 25 godina. Tumori se najčešće nalaze na temporalnoj periferiji mrežnjače sa dovodnim i drenažnim sudovima koji idu ka i od optičkog diska. Međutim, mogu se razviti u zadnjem polu (1%) i optičkom disku (8%). Hemangioblastomi mrežnjače mogu biti asimptomatski i mogu se otkriti rutinskom oftalmoskopijom. Drugi imaju defekt vidnog polja ili gubitak vidne aktivnosti kao rezultat odvajanja mrežnjače, eksudacije ili krvarenja. Testovi retinalne funkcije mogu biti abnormalni čak i u prisustvu hemangioblastoma retine u mirovanju.[8] Dok se čini da se broj hemangioblastoma retine ne povećava sa godinama, verovatnoća gubitka vida raste.[8]

Lezije bubrega

  • Višestruke i bilateralne bubrežne ciste su česte kod osoba sa VHL.[9]
  • Karcinom bubrežnih ćelija, posebno podtipa bistrih ćelija, koji se razvija ili unutar ciste ili u okolnom parenhima, javlja se kod oko 70% obolelih osoba do starosti od 60 godina i vodeći je uzrok smrtnosti kod VHL-a. Patogene varijante u VHL su najčešći uzrok karcinoma bubrežnih ćelija. Ukupno preživljavanje karcinoma bubrežnih ćelija kod osoba sa VHL povezano je sa veličinom tumora i uzrastom pojedinca.

Feohromocitom

Feohromocitom može izazvati trajnu ili epizodičnu hipertenziju ili ne može izazvati znakove/simptome. Zbog nadzora kod osoba sa VHL, feohromocitom povezan sa VHL je ​​verovatnije identifikovan u mlađoj dobi i slučajno.[10] Feohromocitomi mogu biti jednostrani ili bilateralni i često su mali i multifokalni.[10] Obično su benigni, ali je prijavljeno maligno ponašanje.

Paragangliomi

Paragangliomi se mogu razviti duž simpatičke ose u abdomenu ili grudnom košu.[11] Ovi tumori su često nefunkcionalni (tj. ne luče kateholamine ili druge hormone).

Lezije pankreasa

  • Ciste pankreasa. Većina lezija pankreasa su jednostavne ciste i nemaju maligni potencijal. Iako mogu biti brojni kod osoba sa VHL, retko izazivaju endokrinu ili egzokrinu insuficijenciju. Povremeno, ciste u glavi pankreasa izazivaju opstrukciju žuči.
  • Neuroendokrini tumori. 5%-17% osoba sa VHL razvija neuroendokrine tumore pankreasa. Obično nisu hormonski aktivni i sporo rastu, ali je primećeno maligno ponašanje, posebno kod tumora >2,7 cm. Tumori su opisani od ranog uzrasta, počev od druge decenije.

Tumori endolimfne kese

Ovi tumoori se vide kod otprilike 10%-16% osoba sa VHL, au nekim slučajevima unilateralni ili bilateralni gubitak sluha je početna klinička manifestacija VHL-a. Početak gubitka sluha je obično iznenadan; ozbiljnost varira, ali je često ozbiljna do duboka. Vrtoglavica ili tinitus mogu biti početna manifestacija tumora endolimfne vrećice. Značajniji gubitak sluha i veća veličina tumora pri prezentaciji su prijavljeni kod osoba sa tumorima endolimfatičke kese koji nisu povezani sa VHL nego kod osoba sa tumorima endolimfatične kese povezane sa VHL.Tumori velikih endolimfatičnih kesa mogu zahvatiti druge kranijalne nerve. Tumori endolimfne kese su retko maligni.

Epididimalni i široki ligamentni cistadenomi.

Epididimalni ili papilarni cistadenomi su relativno česti kod muškaraca sa VHL. Oni retko izazivaju probleme, osim ako su bilateralni, u kom slučaju mogu dovesti do neplodnosti. Ekvivalentna, mnogo ređa, lezija kod žena je papilarni cistadenom širokog ligamenta. Oba tkiva su mezonefričnog porekla i verovatno su razvojni ostatak somatskog gubitka VHL-a

Digagnoza[uredi | uredi izvor]

Dijagnoza VHL se može postaviti kod probanda prema danskim ili holandskim smernicama (videti tabelu 1), ili se molekularna dijagnoza može postaviti identifikacijom heterozigotnih patogena (ili verovatnih patogena) varijante VHL na molekularnom genetskom testiranju (videti tabelu 2).

Tabela 1.
Klinički dijagnostički kriterijumi VHL
VHL objavljeni dijagnostički kriterijumi Klinički dijagnostički kriterijumi Manifestacije vezane za VHL
Pozitivna porodična istorija Nema poznate porodične istorije Uključeno u sva 3 objavljena kriterijuma Specifično za objavljene kriterijume
Holandski kriterijumi  1 1 tumor povezan sa VHL

I 1. ili 2. stepen srodnika sa dijagnozom VHL

≥2 manifestacije vezane za VHL
  • Retinal HB
  • CNS HB
  • RCC
  • Pheo
  • PNET
  • ELST
  • Paraganglioma
  • Višestruke ciste bubrega
  • Višestruke ciste pankreasa
Danski kriterijumi  2 ≥1 manifestacija vezana za VHL

I relativni 1. stepen sa dijagnozom VHL

≥2 HB

ILI 1 HB & 1 VHL manifestacija

Nijedan
Tabela 2.
Molekularno genetičko testiranje koje se koristi kod VHL
Gen Metod Proporcija probanda sa patogenom varijantom  2 koja se može detektovati metodom
VHL Analiza sekvence  3, 4 ~85%  5, 6
Analiza delecije/duplikacije  ciljane na gene 7 ~10%  5, 6

Napomena:

(1) Prema smernicama za tumačenje varijante ACMG/AMP, termini „patogena varijanta“ i „ verovatna patogena varijanta“ su sinonimi u kliničkom okruženju, što znači da se oba smatraju dijagnostičkim i mogu se koristiti za donošenje kliničkih odluka.[12] Podrazumeva se da pozivanje na "patogene varijante" uključuje verovatne patogene varijante.

(2) Identifikacija heterozigotne VHL varijante neizvesnog značaja ne uspostavlja niti odbacuje dijagnozu.

Terapija[uredi | uredi izvor]

Za sada su mogućnosti kauzalnog lečenja von Hipel-Lindauove bolesti, odnosno genske terapije, samo teoretske. Osnova lečenja je hirurško uklanjanje tumora.Otuda veliki značaj periodičnih pregleda i testova snimanja.

Brojna jedinjenja koja inhibiraju PDGF, VEGF i TGFα receptore su u kliničkim i pretkliničkim ispitivanjima. Dva od ovih lekova, sunitinib i sorafenib, pokazali su obećavajuće rezultate u lečenju metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija bistrih ćelija i odobreni su od strane Američke administracije za hranu i lekove za lečenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija  .

Prognoza[uredi | uredi izvor]

Prognoza pacijenata sa von Hipel-Lindauovom bolešću je usko povezana sa uzrastom u trenutku postavljanja dijagnoze i učestalošću periodičnih testova. Pošto se bolest javlja u porodicama u približno 97% slučajeva, moguće je postaviti dijagnozu dovoljno rano.

U studiji na velikoj grupi pacijenata registrovanih na klinici u severozapadnoj Engleskoj, najčešći uzrok smrti bila je komplikacija hemangioma malog mozga (47,7%), a prosečan životni vek bio je približno 41 godinu  .

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ RESERVED, INSERM US14-- ALL RIGHTS. „Orphanet: Von Hippel Lindau disease”. www.orpha.net (na jeziku: engleski). Pristupljeno 25. 5. 2019. 
  2. ^ Catapano, Domenico; Muscarella, Lucia Anna; Guarnieri, Vito; Zelante, Leopoldo; D'Angelo, Vincenzo Antonio; D'Agruma, Leonardo (2005-06-01). „Hemangioblastomas of Central Nervous System: Molecular Genetic Analysis and Clinical Management”. Neurosurgery. 56 (6): 1215—1221. ISSN 0148-396X. doi:10.1227/01.neu.0000159646.15026.d6. 
  3. ^ C, Giannini; MBS, Lopes; BW, Scheithauer; T, Hirose; SR, Vandenberg; M., Kros (1998). „IMMUNOPHENOTYPE OF PLEOMORPHIC XANTHOASTROCYICMA”. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 57 (5): 501. ISSN 0022-3069. doi:10.1097/00005072-199805000-00146. 
  4. ^ Lonser, Russell R.; Butman, John A.; Huntoon, Kristin; Asthagiri, Ashok R.; Wu, Tianxia; Bakhtian, Kamran D.; Chew, Emily Y.; Zhuang, Zhengping; Linehan, W. Marston (2014). „Prospective natural history study of central nervous system hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease”. Journal of Neurosurgery. 120 (5): 1055—1062. ISSN 0022-3085. doi:10.3171/2014.1.jns131431. 
  5. ^ Binderup, Marie Louise Mølgaard; Jensen, Annette Møller; Budtz-Jørgensen, Esben; Bisgaard, Marie Luise (2016-08-18). „Survival and causes of death in patients with von Hippel-Lindau disease”. Journal of Medical Genetics. 54 (1): 11—18. ISSN 0022-2593. doi:10.1136/jmedgenet-2016-104058. 
  6. ^ Lonser, Russell R.; Butman, John A.; Huntoon, Kristin; Asthagiri, Ashok R.; Wu, Tianxia; Bakhtian, Kamran D.; Chew, Emily Y.; Zhuang, Zhengping; Linehan, W. Marston (2014). „Prospective natural history study of central nervous system hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease”. Journal of Neurosurgery. 120 (5): 1055—1062. ISSN 0022-3085. doi:10.3171/2014.1.jns131431. 
  7. ^ Wanebo, John E.; Lonser, Russell R.; Glenn, Gladys M.; Oldfield, Edward H. (2003). „The natural history of hemangioblastomas of the central nervous system in patients with von Hippel—Lindau disease”. Journal of Neurosurgery. 98 (1): 82—94. ISSN 0022-3085. doi:10.3171/jns.2003.98.1.0082. 
  8. ^ a b Kreusel, Klaus-Martin; Bechrakis, Nikolaos E.; Krause, Lothar; Neumann, Hartmut P.H.; Foerster, Michael H. (2006). „Retinal Angiomatosis in von Hippel–Lindau Disease”. Ophthalmology. 113 (8): 1418—1424. ISSN 0161-6420. doi:10.1016/j.ophtha.2006.02.059. 
  9. ^ Lonser, Russell R; Glenn, Gladys M; Walther, McClellan; Chew, Emily Y; Libutti, Steven K; Linehan, W Marston; Oldfield, Edward H (2003). „von Hippel-Lindau disease”. The Lancet. 361 (9374): 2059—2067. ISSN 0140-6736. doi:10.1016/s0140-6736(03)13643-4. 
  10. ^ a b Li, Shimena R.; Nicholson, Kristina J.; Mccoy, Kelly L.; Carty, Sally E.; Yip, Linwah (2019-11-26). „Clinical and Biochemical Features of Pheochromocytoma Characteristic of Von Hippel–Lindau Syndrome”. World Journal of Surgery. 44 (2): 570—577. ISSN 0364-2313. doi:10.1007/s00268-019-05299-y. 
  11. ^ Schimke, R. Neil; Collins, Debra L.; Rothberg, Paul G. (1998-12-28). <533::aid-ajmg21>3.0.co;2-c „Functioning carotid paraganglioma in the von Hippel-Lindau syndrome”. American Journal of Medical Genetics. 80 (5): 533—534. ISSN 0148-7299. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19981228)80:5<533::aid-ajmg21>3.0.co;2-c. 
  12. ^ Richards, Sue; Aziz, Nazneen; Bale, Sherri; Bick, David; Das, Soma; Gastier-Foster, Julie; Grody, Wayne W.; Hegde, Madhuri; Lyon, Elaine (2015). „Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology”. Genetics in Medicine. 17 (5): 405—424. ISSN 1098-3600. doi:10.1038/gim.2015.30. 

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Klasifikacija
Spoljašnji resursi
Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Вон_Хипел-Линдауова_болест&oldid=27885582”