Hiperhomocisteinemija

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Hiperhomocisteinemija
SinonimiHyperhomocysteinaemia
Homocistein u plazmi

Hiperhomocisteinemija je medicinsko stanje koje se karakteriše abnormalno visokom nivou homocisteina u krvi (iznad 15 µmol/L).[1], i jedan od faktor rizika za nastanak kardiovaskularne bolesti i postoperativnih vaskularnih komplikacija. Hiperhomocisteinemija je stanje nastalo usled urođenih ili stečenih poremećaja biohemijskih reakcija u okviru kojih su uključeni — homocistein, nedostatak vitamina B6, folne kiseline (vitamina B9) i vitamina B12.[1][2]

Hiperhomocisteinemijom se može korigovati adekvatnom terapijom — vitaminom B6, vitaminom B9 i vitaminom B12. Međutim, suplementi ovih vitamina iako koriguju hiperhomocisteinemiju ne poboljšavaju stanje već nastalih kardiovaskularnih bolesti.[3]

Metabolizam homocisteina[uredi | uredi izvor]

Homocistein je semiesencijalna, sulfhidrilna aminokiselina koja nastaje od esencijalne aminokiseline metionina.[4] Homocistein ne ulazi u sastav peptida i proteina, ne unosi se preko hrane, već se formira iz esencijalne aminokiseline metionina. U procesu sinteze proteina iz metionina nastaje S-adenozilmetionin(SAM), čijom dekarboksilacijom nastaje spermidin koji ima funkciju donora metil grupe, u kojoj se formira S-adenozilhomocistein (SAH), a od njega homocistein. Dobijeni homocistein se metaboliše preko dva metabolička puta: remetilacija (pri čemu se reverzibilno resintiše metionin) i transsulfuracija (pri čemu se stvara nepovratni cistein), koji ujedno održavaju koncentraciju homocisteina u fiziološkim granicama:

Remetilacija homocistein

Remetilaciju homocisteina vrši enzim metionin sintetaza sve do metionina. Za ovu reakciju su kao kofaktori neophodni vitamin V12 i folna kiselina. Enzim metilentetrahidrofolat reduktaza, katalizuje sintezu 5-metil tetrafolata koji kao kofaktor učestvuje u reakciji remetilacije.

Transsulfuracija homocistein

Transsulfuraciju katalizuje enzima cistation β-sintetaza, za čiju je aktivnost neophodno prisustvo vitamina V6, kao kofaktora, pri čemu kao proizvod reakcije nastaje cistation.[5]

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Procenjena prevalencija blage hiperhomocisteinemije je 5% do 7% u opštoj populaciji. Nekoliko studija je pokazalo da je to nezavisni faktor rizika za trombotske poremećaje (duboku vensku trombozu).[6][7]

Zabeleženo je da snižavanje nivoa homocisteina kod pacijenta za 25% smanjuje rizik od moždanog udara za 19%.[8]

Etiologija[uredi | uredi izvor]

Uzroci hiperhomocisteinemije mogu se svrstati u dve grupe: genetske i negenetske. Pri čemu treba imati u vidu da jedan ili više genetskih ili stečenih poremećaja u metabolizmu homocisteina uzrokuje hiperhomocistinemiju i homocistinuriju.

Genetski faktori[uredi | uredi izvor]

Genetski ili stečeni poremećaji, kojih može biti jedan ili više, remete metabolizam homocisteina i izazivaju hiperhomocistinemiju i homocistinuriju. Zavisno od genetskog defekta oni dovode do poremećaja različitog stepena u delovanju:

  • metilentetrahidrofolat reduktaze (MTHFR),
  • metilentetrahidrofolattransferaze (MTHFT),
  • betain homocistein metiltransferaze (BHMT) i
  • cistation β sintaze (CBS).[9][10][11][12]

Negenetski faktori[uredi | uredi izvor]

Od faktore iz grupe negenetskih, na homocisteinemiju mogu da utiču: fiziološka i specifična stanja, organizma, prehrambeni faktori, način života, razna patoloških stanja organizma, neki lekovi.

Fiziološka i specifična stanja organizma[uredi | uredi izvor]

Ova stanja organizma u koja spadaju životna dob, pol, graviditet, period rekonvalescencije, dovode do poremećaja plazmatskog nivoa homocisteina. Pri tomu osobe muškog pola imaju viši nivo homocisteina nego žene, a za 25% nego predmenopauzalne žene., da bi se u menopauzi ta razlika smanjila, ali i dalje postoji ali je u nešto manjem obimu. U menopauzie žene imaju viši plazmatski nivo homocisteina od predmenopauznih. Tokom graviditeta dolazi do pada plazmatske koncentracije homocisteina zbog hipoalbuminemije, s obzirom na to da je njegova dominantna komponenta vezana za albumin.[13]

Nivo homocisteina raste sa starosnom dobi, na šta ukazuje podatak da osobe starije od 50 godina imaju i do 1,9 µmol/l višu homocisteinemiju nego osobe mlađe životne dobi. Na svakih 10 godina starosti homocisteinemija raste prosečno za 1µmol/l, kod žena za 2,2 µmol/l, a kod muškaraca za 1,6 µmol/l. Postmenopauzne žene imaju viši plazmatski nivo.

Prehrambeni faktori[uredi | uredi izvor]

Način života[uredi | uredi izvor]

Razna patoloških stanja organizma[uredi | uredi izvor]

Neki lekovi[uredi | uredi izvor]

Da ovi faktori mogu da utiču pojedinačno ali i ujedinjeno, to potvrđuje multikauzalost i specifičnost patogeneze hiperhomocisteinemije.[14]

Štetno dejstvo hiperhomocisteinemije[uredi | uredi izvor]

Koncentraciju homocisteina u cirkulaciji određuje pre svega unos metionina ishranom, kao i dostupnost vitamina koji kao kofaktori učestvuju u metabolizmu homocisteina. Smatra se da i stil života, prekomerno konzumiranje kafe i alkohola, pušenje cigareta i fizička neaktivnost mogu da doprinesu povećanju koncentracije homocisteina . Povećanje koncentracije homocisteina (hiperhomocisteinemija) je udružena sa starenjem i smanjenjem bubrežne funkcije.[15][16][17]

Jedna od teorija kojom se objašnjava mehanizam štetnog dejstva homocisteina i nosi naziv homocisteinilacija, zasniva svoj stav na kovalentnom vezivanje homocisteina za proteine koji time menja njihovu funkciju. Homocisteinilacija može da bude:

Ѕ-homocisteinilacija

Ako se homocistein vezuje disulfidnom vezom za sulfhidrilnu grupu proteina — nastaje Ѕ-homocisteinilacija, koja menja funkciju molekula na dva načina:[18]

1) inaktivacijom potencijalno aktivnih tiolnih grupa i
2) menjanjem redoks potencijala proteina.

Homoctein se u ovoj reakciji disulfidnom vezom vezuje za fibronektin, aneksin II i intracelularne metaloproteine.

N-homocisteinilacija

N-homocisteinilacija nastaje ako se homocistein vezuje amidnom grupom za amino grupu lizina u proteinu — i indukuje reaktivni oblik homocisteina, homocistein-tiolakton, koji se vezuje za amino grupe lizina unutar proteina. Homocistein-tiolakton najčešće remeti funkciju albumina u cirkulaciji, hemoglobina, imunoglobulina, LDL, HDL, transferina, antitripsina i fibrinogena

Endotelna disfunkcija[uredi | uredi izvor]

Homocistein izaziva endotelnu disfunkciju posredstvom više različitih mehanizama čiji je ishod formiranje aterosklerotskog plaka, u koje spadaju:[19][20][21] [22]

1) inhibicija rasta endotelnih ćelija,
2) poremećaj ravoteže između NO i O2 - što ima štetne posledice na funkcionisanje vaskularnog sistema,
3) povećana ekspresija adhezivnih molekula,
4) nastanak modifikovanih LDL čestica.

Homocistein aktivira i NAD(P)H oksidazu i ksantin oksidazu, dva bitna prooksidantna enzima, čija aktivnost uzrokuje povećanje O2.[23]

Postoperativne komplikacije[uredi | uredi izvor]

Hiperhomocisteinemija je važan faktor rizika za nastanak postoperativnih vaskularnih komplikacija. Terapija primenjena pre i u toku hirurške intervencije može uzrokovati ili pogoršati stanje hiperhomocisteinemije. Hiperhomocisteinemija uticajem na sintezu vezivnog tkiva kompromituje njegovu strukturu i arhitektoniku čime nepovoljno utiče na proces regeneracije i zarastanje rana, dovodi do nastanka morfoloških lezija vaskularnog zida (aneurizme).[24]

Nakon transplantacije bubrega i srca dolazi do povećanja plazmatskog nivoa homocisteina, što je u pozitivnoj korelaciji sa intenzitetom i trajanjem imunosupresivne terapije kortikosteroidima i ciklosporinom.

Terapija[uredi | uredi izvor]

Kako hiperhomocisteinemija nastaje usled nedostatka vitamina koji su kofaktori u enzimskim reakcijama koje su uključene u metabolizam homocisteina, vitaminska suplementacija je terapija izbora.[25]

Suplementacija vitaminima V12, V6 i folnom kiselinom smanjuje koncentraciju homocisteina u cirkulaciji, što dovodi do smanjenja rizik od oboljenja koja su udružena sa hiperhomocisteinemijom. Suplementacija folnom kiselinom ima najizraženije pozitivne efekte, vitamin V12 nešto slabije, dok suplementacija vitaminom V6 nema nikakvu značajnu korist.

Preporučena dnevna doza vitamina za osobe sa dijagnostikovanim cerebrovaskularnim oboljenjem iznose za:[26]

  • folnu kiselinu 400–1.000 μg,[8]
  • vitamin V12 400–600 μg,
  • vitamin V6 2–10 mg.

Vitaminska terapija može smanjiti rizik od preloma kostiju izazvane osteoporozom kod odabranih pacijenata sa visokim rizikom.[27][28] Dakle, iako je efikasnost kombinovane folne kiseline, B 6 - i B 12- dodavanje vitamina u smanjenju nivoa homocisteina u cirkulaciji nije sporno. U tom smislu identifikacija pacijenata koji će najverovatnije imati koristi od ovog tretmana predmet je kontinuiranog istraživanja.[29]

Edukacija pacijenata[uredi | uredi izvor]

Posebno za lekara primarne zdravstvene zaštite važno je da razgovaraju sa pacijentima o proceni uticaja hiperhomocisteinemije, uključujući i kontroverznu prirodu lečenja.

Prvi korak u prevenciji bi bio da se razgovara o unosu folne kiseline, vitamina B6 i B12, kako bi pacijenti počeli sa primenom preporučene količine ovih vitamina u ishrani. Ako pacijenti ne ispunjavaju ove zahteve, mogu se dati preporuke za povećanje unosa namirnica bogatih ovim vitaminima, poput voća i povrća, jer deo opšte populacije ne ispunjava preporučeni dodatak ishraniza ove hranljive sastojke.[30]

Pored toga, obrazovanje bi trebalo da se odvija od slučaja do slučaja na osnovu bolesti pacijenta. Za pacijente sa znacima i simptomima homocistinurije ili blagim kognitivnim oštećenjem, koristi od dodavanja vitamina B premašuju rizike; zbog toga se preporučuje dopunska ishrana. Za sve ostale pacijente nema dovoljno dokaza koji podržavaju upotrebu tretmana za snižavanje homocisteina.[8][30][31][32]

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Veeranki S, Gandhapudi SK, Tyagi SC. Interactions of hyperhomocysteinemia and T cell immunity in causation of hypertension. Can J Physiol Pharmacol. 2017 Mar;95(3):239-246. [PMC free article] [PubMed]
  2. ^ „High Homocysteine Levels (Hyperhomocysteinemia)”. Healthline (na jeziku: engleski). 2018-01-02. Pristupljeno 2021-02-02. 
  3. ^ Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet. 1999 Jul 31;354(9176):407-13. [PubMed]
  4. ^ Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. J. Am. Med. Assoc. 1995;74:1049–57
  5. ^ Graham IM, O’Callaghan P. Vitamins, homocysteine and cardiovascular risk. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:383-389
  6. ^ Park WC, Chang JH. Clinical Implications of Methylenetetrahydrofolate Reductase Mutations and Plasma Homocysteine Levels in Patients with Thromboembolic Occlusion. Vasc Specialist Int. 2014 Dec;30(4):113-9. [PMC free article] [PubMed]
  7. ^ Bostom AG, Carpenter MA, Kusek JW, Levey AS, Hunsicker L, Pfeffer MA, Selhub J, Jacques PF, Cole E, Gravens-Mueller L, House AA, Kew C, McKenney JL, Pacheco-Silva A, Pesavento T, Pirsch J, Smith S, Solomon S, Weir M. Homocysteine-lowering and cardiovascular disease outcomes in kidney transplant recipients: primary results from the Folic Acid for Vascular Outcome Reduction in Transplantation trial. Circulation. 2011 Apr 26;123(16):1763-70. [PMC free article] [PubMed]
  8. ^ a b v Lee M, Hong KS, Chang SC, Saver JL. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with folic Acid in stroke prevention: a meta-analysis. Stroke. 2010 Jun;41(6):1205-12. [PMC free article] [PubMed]
  9. ^ Gurda D, Handschuh L, Kotkowiak W, Jakubowski H. Homocysteine thiolactone and N-homocysteinylated protein induce pro-atherogenic changes in gene Acids 2015; 47: 1319–39.
  10. ^ Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest 1996; 98: 5–7.
  11. ^ Lubos E, Loscalzo J, Handy DE. Homocysteine and glutathione peroxidase-1. Antioxid Redox Signal 2007; 9: 1923–40.
  12. ^ Handy DE, Zhang Y, Loscalzo J. Homocysteine downregulates cellular glutathione peroxidase (GPx1) by decreasing translation. J Biol Chem 2005; 280: 15518–25.
  13. ^ Etiologija i patogeneza hiperhomocistinemije U: Bojan Vučinić, Dragče Radovanović, Dragan Čanović, Mladen Pavlović, Dejan Lazić, Marko Spasić, Bojan Milošević, Saša Dimić, Boban Mitrović, Uloga hiperhomocisteinemije u nastanku postoperativnih vaskularnih komplikacija, Med Čas (Krag) / Med J (Krag) 2016; 50(2): 55-58.
  14. ^ Bojan Vučinić, Dragče Radovanović, Dragan Čanović, Mladen Pavlović, Dejan Lazić, Marko Spasić, Bojan Milošević, Saša Dimić, Boban Mitrović, Uloga hiperhomocisteinemije u nastanku postoperativnih vaskularnih komplikacija, Med Čas (Krag) / Med J (Krag) 2016; 50(2): 54-62.
  15. ^ Seshardi S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med. 2002;346:476–83. [PubMed] [Google Scholar]
  16. ^ Kulkarni K, Richard BC. Lifestyle, homocysteine, and the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord. 2003 Jun;1(2):141-7
  17. ^ Di Santolo M, Banfi G, Stel G, Cauci S. Association of recreational physical activity with homocysteine, folate and lipid markers in young women. Eur J Appl Physiol. 2009 Jan;105(1):111-8
  18. ^ Pyeritz RE. Homocystineuria. In: Beighton P, editor. McKusick's Heritable Disorders of Connective Tissue. Vol. 193. Mosby; St Louis: 2005. pp. 137–78. [Google Scholar] [Ref list]
  19. ^ Zhou J, Werstuck GH, Lhoták S, de Koning AB, Sood SK, et al. Association of multiple cellular stress pathways with accelerated atherosclerosis in hyperhomocysteinemic apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2004;110:207–13. [PubMed] [Google Scholar]
  20. ^ Eberhardt RT, Forgione MA, Cap A, Leopold JA, Rudd MA, et al. Endothelial dysfunction in a murine model of mild hyperhomocyst(e)inemia. J. Clin. Invest. 2000;106:483–491. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  21. ^ Loscalzo J. Homocysteine and dementias. N. Engl. J. Med. 2002;346:466–8. [PubMed] [Google Scholar]
  22. ^ Handy DE, Zhang Y, Loscalzo J. Homocysteine down-regulates cellular glutathione peroxidase (GPx1) by decreasing translation. J. Biol. Chem. 2005;280:15518–25. [PubMed] [Google Scholar]
  23. ^ Manolescu BN, Oprea E, Farcasanu IC, Berteanu M, Cercasov C. Homocysteine and vitamin therapy in stroke prevention and treatment: a review. Acta Biochim Pol.2010;57(4):467-77
  24. ^ Homocysteine Studies Collaboration Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke; a meta-analysis. J. Am. Med. Assoc. 2002;288:2015–22. [PubMed] [Google Scholar]
  25. ^ Maron, Bradley A.; Loscalzo, Joseph (2009). „The Treatment of Hyperhomocysteinemia”. Annual review of medicine. 60: 39—54. ISSN 0066-4219. PMC 2716415 Slobodan pristup. PMID 18729731. doi:10.1146/annurev.med.60.041807.123308. 
  26. ^ McCully KS. Homocysteine, vitamins, and vascular disease prevention. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86:1563S–8S. [PubMed] [Google Scholar]
  27. ^ Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons. McLean RR, Jacques PF, Selhub J, Tucker KL, Samelson EJ, Broe KE, Hannan MT, Cupples LA, Kiel DP N Engl J Med. 2004 May 13; 350(20):2042-9.
  28. ^ Randomized clinical trial of homocysteine level lowering therapy and fractures. Sawka AM, Ray JG, Yi Q, Josse RG, Lonn E Arch Intern Med. 2007 Oct 22; 167(19):2136-9.
  29. ^ Lowering homocysteine with B vitamins has no effect on biomarkers of bone turnover in older persons: a 2-y randomized controlled trial. Green TJ, McMahon JA, Skeaff CM, Williams SM, Whiting SJ Am J Clin Nutr. 2007 Feb; 85(2):460-4.
  30. ^ a b Malinow MR, Bostom AG, Krauss RM. Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular diseases: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation. 1999 Jan 5-12;99(1):178-82. [PubMed]
  31. ^ Smith AD, Smith SM, de Jager CA, Whitbread P, Johnston C, Agacinski G, Oulhaj A, Bradley KM, Jacoby R, Refsum H. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLoS One. 2010 Sep 08;5(9):e12244. [PMC free article] [PubMed]
  32. ^ Li Y, Huang T, Zheng Y, Muka T, Troup J, Hu FB. Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2016 Aug 15;5(8) [PMC free article] [PubMed]

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Хиперхомоцистеинемија&oldid=27441915”