Hiperkortizolizmom

Из Википедије, слободне енциклопедије
(преусмерено са Kušingov sindrom)
Hiperkortizolizmom
(Kušingov sindrom)
CushingsFace.jpg
Osoba sa tipičnim mesečastim izgledom lica kod hiperkortizolizmoma inukovanog unosom steroida i antidepresiva.[1]
Klasifikacija i spoljašnji resursi
Specijalnost Endokrinologija
Patient UK Hiperkortizolizmom
(Kušingov sindrom)

Hiperkortizolizmom ili Kušingov sindrom jedan je od hormonalnih poremećaja u organizmu koji nastaje kao posledica sekrecije prekomernih količina glikokortikoida. Zbog dugotrajne ekspozicije prekomernoj sekreciji kortizola, sindrom se karakteriše gubitkom normalnog feedback mehanizma hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežna osovine, kao i gubitkom normalnog cirkadijalnog ritma sekrecije kortizola.

Uzroci hiperkortizolizmoma dele se u dveb glavne grupe — zavisnu od ACTH i nezavisnu od ACTH. Kao najčešći uzrok ipak se navodi onaj koji je jatrogeno nastao nakon primene kortikosteroida u terapijske svrhe.[2][3]

Nazivi[уреди]

Hiperkortizolizmom — Hiperkortizolizam — Hiperadrenokorticizam — Kušingov sindrom — Kušingova bolest — Bolest Icenko — Kušing

Istorijat[уреди]

Američki lekar i pionir u oblasti neurohirurgije Harvi Vilijems Kušing,[4] prvi je opisao 1932. godine klinički sindrom koji je obuhvatao izostanak menstruacije, pojavu modrica i strija, pletoru lica, povišen krvni pritisak, hirzutizam i miopatiju, a kao uzrok naveo je „pituitarni bazofilizam”.

Posle njega Bišop i Klouz opisali su isti slučaj, nazivajući ga Kušingov sindromom.

Prvi koji je shvatio ulogu glukokortikoida u nastanku hiperkortizolizmoma bio je Olbrajt 1942. godine.[5]

Lidl i saradnici,[6] su zatim opisali sindrom ektopijskog lučenja adrenokortikotropnih hormona (skraćeno ACTH), a onda u praksu uveli test supresije deksametazonom (skraćeno DST), koji godinama predstavlja zlatni standard u dijagnostici hiperkorticizma.

Brzim razvojem nauke sledila su nova saznanja o etiologiji, patogenezi, dijagnostikovavu i lečenju sindroma, mada u mnogim detaljima hiperkortizolizmom i danas ostaje nerazjašnjen u kliničkoj endokrinologiji.

Epidemiologija[уреди]

Prema statistički podacima najveći broj slučajeva hiperkortizolizmoma nastaje nakon spoljašnjeg unošenje glikokortikoida, dok se kao posledica endogene hipersekrcije javlja kod otprilike 13 osoba na milion ljudi.

Osobe ženskog pola su oko pet puta češće pogodjene nego osobe muškog pola, naročito one sa tumorom hipofize i tumorom nabubrežne žlezde

Kako glukokortikoidi imaju i efekte na kardiovaskularnu regulaciju preko mineralokortikoidnih i glikokortikoidnih receptora u centralnom nervnom sistemu, epidemiološki podaci upućuju da hipertenzija u Kušingovom sindromu značajno doprinosi morbiditetu i mortalitetu..

Etiologija[уреди]

Kao mogući uzroci nastanka hiperkortizolizmoma mogu biti:

  • Adenomi (benigni tumori kore nabubrežne žlezde i hipofize koji luče adrenokortikotropni hormon (skraćeno ACTH),
  • Karcinomi nabubrežne žlezde,
  • Makronudularna i mikronodularna hiperplazija nadbubrežne žlezde,
  • Endokrin tumori na drugim lokalizacijama (tumor malih ćelija pluća koji luči pomenute hormone, ili karcinoidni tumori),
  • Dejstvo egzogenih glikokortikoida nakon terapije kortikosteroidima, naročito, kod sistemskih i autoimunih bolesti,
  • Transplantacije organa.
Uzroci Kušingovog sindroma.[2]
Uzroci zavisni od ACTH Uzroci nezvisni od ACTH Ostali uzroci
Povećana sekrecija ACTH iz hipofize
(Kušingova bolest)
Adenom nadbubrežne žlezde Pseudo Kušingov sindrom kod alkoholočara
Ektopična sekrecija ACTH iz tumora Karcinom nadbubrežne žlezde
Jatrogena primena ACTH Jatrogena primena kortikosteroida

Patogeneza[уреди]

Patogeneza hiperkortizolizmoma može se objasniti na dva načina, u zavisnosti od etiologije. U slučaju Kušingovog sindroma nezavisnog od ACTH, radi se povećanoj autonomnoj sekreciji kortizola iz adenoma nadbubrežne žlezde, što negativnom povratnom spregom dovodi do niskog nivoa ACTH u krvi. Kada je u pitanju, npr. tumor hipofize koji povećano luči ACTH, taj hormon svojim djstvom na fascikularnu zonu nadbubrežne žlezde dovodi do povećane sekrecije kortizola.[7]

Klinička slika[уреди]

Klinička slika je posledica: kataboličkog delovanja kortizola na proteine, mobilizacije masnih kiselina i povećane koncentracije glukoze u krvi uz smanjenu osetljivost tkiva na inzulin.[7] Zbog toga, kod bolesnika u kliničkoj slici dominiraju sledeći simptomi i znaci:[2][3]

  • Porast telesne težine (centralni tip gojaznosti), naročito izražene na gornjem delu tela i u predelu lica i vrata – tako da lice postaja ovalno („mesečasto lice”) i „bufalo grbom” na leđima iza ramena (poznata i kao dorzocervikalni masni jastučić).
Cushing's syndrome.sr.png
  • Koža je istanjena i sklona krvarenju, i pojavi krvnih podliva (modrica), roze obojenih strije i akni.
  • Zarastanje rana je otežano
  • Nešto izraženija dlakavost po telu (hirzutizam)
  • Izražena mišićna slabost
  • Pojava otoka (edemi) na šakama i stopalima
  • Pojava poremećaji menstrualnog ciklusa (oligemenoreja iamenoreja)
  • Gubitak libida i neplodnost kod žena i impotencija i gubitak libida kod muškaraca.
  • Emocionalna nestabilnost sa skonostima ka razvoju depresije i kognitivnih poremećaja
  • Patološki prelomi kao posledica gubitka koštano-tkivne gustine (osteoporoze)
  • Učestala hipertenzija
  • Poremećaj u glikoregulaciji (intolerancija na glukozu i šećerna bolest)
Psihički poremećaji

Ovaj poremećaj može dovesti i do psihičkih simptoma: depresije, psihoze ili nesanice. Pretpostavlja se da do toga dolazi zbog poremećaja hipotalamo-hipofizne ose ili kao posedica povišenog nivoa kortizola. Takođe veliki depresivni poremećaj možemo promatrati kao posledicu poremećene regulacije hormona stresa.[8]

Postoji nekoliko načina kako razlikovati poremećaj raspoloženja uzrokovan hiperkortizolizmom od velikog depresivnog poremećaja. U oba slučaja javlja se povišen nivo cirkulišućeg kortizola ili ACTH, povišena koncentracija kortizola u 24h molraći, i izostanak odgovora na supresijski test deksametazonom.

Kod Kušingovog sindroma nalazimo poremećen cirkadijani ritam lučenja kortizola i ACTH, dok je kod depresivnih osoba on očuvan. Jedan od razloga zašto osobe koje boluju od velikog depresivnog poremećaja retko razviju tipičnu kliničku sliku Kušingovog sindroma je taj što koncentracija globulina koji veže kortikosteroide (CBG) ostaje normalna, dok je ona snižena kod obolelih od Kušingovog sindroma, dovodeći do povišenih koncentracija slobodnog kortizola.[9]

Dijagnoza[уреди]

Dijagnoza sindroma postavlja se na osnovu anamneze, kliničke slike, objektivnog pregleda, laboratorijskih i radioloških analiza. Za potvrdu dijagnoze se test supresije deksametazonom (izostaje normalan pad koncentracije kortizola ispod 50 nmol/L nakon davanja deksametazona), ili se određuje slobodni kortizol u 24h mokraći i prati cirkadijani ritam lučenja kortizola. Kako bi potvrdili da se radi o tumoru hipofize ili tumoru nadbubrežne žlezde, potrebno je obaviti magnetnu rezonantnu tomografiju hipofize, odnosno kompjuterizovanu tomografiju ili magnetnu rezonantnu tomografiju nadbubrežnih žlezda.

Laboratorijski testovi

Laboratorijska dijagnoza endogenog Kušingovog sindroma podrazumeva merenje nivoa kortizola u mokraći, merenje kortizola u serumu, deksametazon supresioni test i deksametazon-kortikotropin stimulišući test. Kod gojaznosti, alkoholizma, unošenja estrogena, hronične bubrežne insuficijencije, prekomernog vežbanja, stalnoj izloženosti stresu, poremećaja u ishrani i upotrebe fenitoina, fenobartbitona i rifampicina mogu da postoje lažno pozitivni rezultati kod pomenutih testova.

U fiziološkim uslovima oko 10% kortizola nije vezano za kortizol-vezujući globulin (skraćeno CBG), prolazi kroz glomerulsku membranu, najveći deo se reapsorbuje, a ostatak (oko 1% odukupnog) izlučuje neizmenjen. U hiperkortizolemiji dolazi do zasićenja CBG i povećanja slobodnog kortizola u urinu (skraćeno UFC) Ranije se određivao nivo 17-hidroksikortikosteroida i 17-ketosteroida kao metabolita kortizola, ali je njihova upotrebna vrednost potisnuta određivanjem UFC. Tehnički problem je adekvatno prikupljanje mokraće, zbog čega je uvedeno izražavanje UFC preko klirensa kreatinina ili uz kontrolu klirensa. U nekoliko odvojenih studija utvrđeno je da određivanje UFC ima dijagnostičku senzitivnost od 95% do 100%, a specifičnost od 98%.

Određivnje UFC ima visoku senzitivnost, ali relativno nisku specifičnost, pa nekoliko uzoraka UFC u granicama normalnih vrednosti sa velikom verovatnoćom isključuje hiperkortizolizmom.

Kompjuterizovana tomografija i MRT

Skener (kompjuterizovana tomografija) i nuklearna magnetna rezonanca trbuha i moždanih strukura, kao što su tursko sedlo lobanje (koštana struktura u kojoj je smeštena hipofiza) omogućavaju pronalaženje strukturnih promena na nadbuburežnim žlezdama i hipofizi.

Kompjuterizovana tomografija (CT) najčešće prikazuje hipodenznu zonu, koja se obično ne prikazuje po primeni kontrastnog sredstva.

Magnetna rezonancija sa gadolinijumskim kontrastom (MR) smatra se superiornom metodom, međutim, njegova senzitivnost je 50-60% Prosečna veličina adenoma hipofize je 5,6 mm, a smatra se da se adenomi manji od 3 mm ne prikazuju na MR snimku. Najveći broj mikroadenoma se prikazuje kao hipointenzivni signal, koji se postkontrastno ne pojačava, međutim, oko 5% su meki adenomi, koji apsorbuju kontrastno sredstvo, pa se preporučuje i snimanje bez njega. U okviru tumačenja rezultata ne treba zaboraviti da se kod 10-20% populacije starosti od 20 do 40 godinana MR uočavaju incidentalomi hipofize, dok su kod 27% bolesnika oni zabeleženi u patološkim serijama. Tumor identifikovan MR pregledom je u korelaciji sa hirurškim nalazom 75-98%.

Radi poboljšanja lokalizacije tumora uvedena je intraoperaciona ultrasonografija. Ova tehnika ne dovodi do komplikacija, ali je subjektivna, i zavisi od hirurga, tako da tek treba da se u velikim studijama proceni njena vrednos.

Scintigrafija

Scintigrafija sa radioaktivno obeleženim oktreotidom pomaže da se pronađu tumori koji sekretuju adrenokortikotropni hormon na drugim lokacijama u organizmu.

Terapija[уреди]

Pre nego što se pristupi etiološkom lečenju hiperkortizolizmoma, potrebno je smanjiti serumsku koncentraciju kortizola što se postiže ketokonazolom ili metiraponom koji inhibiraju sintezu glukokortikoida.

Metoda izbora u lečenju bolesti je transsfenoidalna operacija i uklanjanje tumora hipofize.

Radioterapija se obično koristi nakon operacije, a deca posebno dobro reaguju na nju (80% se izleči na taj način).

Medikamentozna terapijase koristi ako je operacija bila neuspješna ili je došlo do recidiva.[3][2] Novi lekovi koji se koriste u terapiji Kušingove bolesti su pasireotid, analog somatostatina koji se daje u obliku supkutanih injekcija, mifepriston, antagonist glukokortikoidnih i progesteronskih receptora koji se uzima oralno.

Kod pacijenata koji uzimaju pasireotid treba pratiti vrednosti glukoze u krvi jer je hiperglikemija česta nuspojava lečenja. Mifepriston nije dobar izbor za pacijente sa hipertenzijom i hipokalemijom.[10]

Tumore koji ektopično stvaraju ACTH treba operisati, kao i tumore nadbubrežne žlezde koji autonomno stvaraju glukokortikoide.

Izvori[уреди]

  1. Celik Niyazoglu, Soylu H, Kadioglu P Iatrogenic Cushing's syndrome with inhaled steroid plus antidepressant drugs. Multidisciplinary respiratory medicine, 2012. vol.7.1; 26
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 Ballinger A. Endocrine disease. U: Essentiais of Kumar And Clark’S Clinical Medicine. 5th Edition. ElseviEer Ltd; 2012:607-665
  3. 3,0 3,1 3,2 Kumar P, ClarK M. EndocrinE disease. U: Kumar&Clark’S Clinical Madicina. 8th Edition. Elsevier Ltd; 2012:937-998
  4. Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and theirclinical manifestations (pituitary basophilism). Bull John HopkinsHosp 1932; 50:137-95.
  5. Albright F. Cushing’s syndrome. Harvey Lecture Ser 1942-1943;38:123-86.
  6. Liddle GW. Tests of pituitary-adrenalsuppressibility in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1960; 19:1539-60.
  7. 7,0 7,1 Guyton AC, Hall Je. Endokrinologija i reprodukcija. U: Medicinska fiziologija. Dvanaesto izdanje. Zagreb. Medicinska naklada; 2012:881-1028
  8. dE Battista C. AntidEprEaivi. U: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, urednici. Temeljna i klinička farmakologija. 11.izdanje. Zagreb. Medicinska naklada; 2011:509-511
  9. Rubin RT, Carroll BJ. The Neuroendocrinology of Mood Disorders. U: Hormones, Brain And Behavior. Second Edition. Academic Press; 2009:
  10. Fleseriu M. Medical Treatment of Cushing Disease: New Targets, New Hope. Endocrinology And Metabolism Clinics of North America. 2015; 44(1)

Literatura[уреди]

  • Prague JK, May S, Whitelaw BC; Cushing's syndrome. BMJ. 2013 Mar 27 346:f 945.
  • Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, et al; Cushing's syndrome. Lancet. 2006 May 13 367(9522):1605-17.
  • Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al; Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec 88(12):5593-602.
  • Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al; Treatment of ACTH-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr 15 .
  • Guaraldi F, Salvatori R; Cushing syndrome: maybe not so uncommon of an endocrine disease. J Am Board Fam Med. 2012 Mar 25(2):199-208.
  • Pivonello R, De Martino MC, De Leo M, et al; Cushing's Syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar 37(1):135-49, ix. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.010.
  • Nieman LK, Ilias I; Evaluation and treatment of Cushing's syndrome. Am J Med. 2005 Dec 118(12):1340-6.
  • Boscaro M, Arnaldi G; Approach to the patient with possible Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Sep 94(9):3121-31.
  • Stratakis CA; Cushing syndrome caused by adrenocortical tumors and hyperplasias (corticotropin- independent Cushing syndrome). Endocr Dev. 2008 13:117-32. doi: 10.1159/000134829.
  • Pecori Giraldi F, Invitti C, Cavagnini F; The corticotropin-releasing hormone test in the diagnosis of ACTH-dependent Cushing's syndrome: a reappraisal. Clin Endocrinol (Oxf). 2001 May 54(5):601-7.
  • Tritos NA, Biller BM; Advances in medical therapies for Cushing's syndrome. Discov Med. 2012 Feb 13(69):171-9.
  • Gadelha MR, Vieira Neto L; Efficacy of medical treatment in Cushing's disease: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Jan 80(1):1-12. doi: 10.1111/cen.12345. Epub 2013 Nov 12.
  • Morris D, Grossman A; The medical management of Cushing's syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2002 Sep 970:119-33.
  • Shalet S, Mukherjee A; Pharmacological treatment of hypercortisolism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008 Jun 15(3):234-8.
  • Tritos NA, Biller BM, Swearingen B; Management of Cushing disease. Nat Rev Endocrinol. 2011 May 7(5):279-89. Epub 2011 Feb 8.
  • Becker G, Kocher M, Kortmann RD, et al; Radiation therapy in the multimodal treatment approach of pituitary adenoma. Strahlenther Onkol. 2002 Apr 178(4):173-86.
  • Clayton RN; Mortality in Cushing's disease. Neuroendocrinology. 2010 92 Suppl 1:71-6. Epub 2010 Sep 10.

Spoljašnje veze[уреди]

Star of life.svg     Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).