GM2 gangliozidoze

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
GM2 gangliozidoze

GM2[a] gangliozidoze spadaju u grupu heterogenih autozomno recesivnih naslednih poremećaja ili podgrupa sfingolipidoza u kojima postoji akumulacija gangliozida GM2 kao rezultat defekta u nekom aspektu heksosaminidaznog sistema.[1] Odnosi se na lizozomalne bolesti skladištenja i ima tri varijante povezane sa mutacijama u različitim genima koji utiču na aktivnost ukupne heksosaminidaze. Dve varijante bolesti poznatije su pod pojedinačnim nazivima, dobijenim u čast autora koji su prvi opisali njihovu kliničku sliku: Tej-Saksova bolest Sandhofova bolest. Treća varijanta ove bolesti se zove GM2 gangliozidoza AB varijanta.

Najčešća klinička varijanta je Taj–Saksova bolest (OMIM272800), kod koje postoji progresivno psihomotoričko pogoršanje i slepilo. To je zbog mutacije u genu koji kodira α podjedinicu enzima heksosaminidaze A (HEKSA) na hromozomu 15q23–q24.

Kod Sandhofove bolesti (OMIM268800), koja je fenotipski slična, gangliozidi se talože u skoro svim ćelijama tela, za razliku od Taj–Saksove bolesti, kod koje se naslage ne javljaju izvan nervnog sistema.[1] Kod Sandhofove bolesti, mutacija uključuje β podjedinicu heksosaminidaze (HEKSB), na hromozomu 5q13.[1]

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Sva tri poremećaja: Tej-Saksova bolest, Sandhofova bolest i varijanta ove bolesti koj se zove AB varijanta GM2 gangliozidoze, su retke bolesti u opštoj populaciji.

Istorija[uredi | uredi izvor]

Klinička slika prve nasledne bolesti iz grupe lizozomalnih bolesti skladištenja ( Taj-Saksova bolest ) opisana je 1881. godine.

Tokom 1960-ih i ranih 1970-ih, otkriven je enzimski defekt koji uzrokuje razvoj fenotipa Taj-Saksove bolesti (TSB) . Kasnije je razvijen test za TSB, i tada Taj-Saksova bolest postaje poznata kao model za "masovni skrining " u medicinskoj genetici, odnosno istraživački model za razumevanje mehanizma i moguće prevencije svih autozomno genetskih poremećaja  .

Dugo vremena , Tej-Saksova bolest, Sandhofova bolest i AB varijanta GM2 gangliozidoze nisu bile diferencirane, već su klinički razmatrane kao jedna bolest. Ovo je olakšano činjenicom da su sve tri varijante GM2 gangliozidoze povezane sa narušavanjem jednog metaboličkog puta i ispoljavanjm sličnih simptoma.

U većini slučajeva genskih poremećaja , njihovo imenovanje i klasifikacija odražavaju istoriju otkrića, kao i pokušaje klasifikacije na osnovu biohemijskih, patofizioloških i genetskih dijagnostičkih podataka. Međutim, tri tipa GM2 gangliozidoza su identifikovane i imenovane odvojeno. Svaka od varijanti predstavlja poseban, sa molekularne tačke gledišta, defekt u podjedinici potrebnoj za aktivaciju enzima.

Patogeneza[uredi | uredi izvor]

Bolest se karakteriše nedostatkom β-heksosaminidaze (A ili B) - enzima lizozoma uključenih u katabolizam derivata masnih kiselina - gangliozida GM2 i globozida.

Beta-heksosaminidaza je vitalni hidrolitički enzim koji se nalazi u lizozomima i koji razlaže lipide . U slučaju genetski uslovljenog nedostatka ili defekta, kada β-heksosaminidaza ne funkcioniše pravilno, lipidi koji se akumuliraju u nervnom tkivu izazivaju ispoljavanje karakterističnih kliničkih simptoma . Većina varijanti GM2 gangliozidoze se razvija rano u životu (kada se mozak brzo razvija )i doprinosi njegovoj brzoj biorazgradnji.

Sa izuzetkom retkih kasnih oblika bolesti, svi tipovi GM2 gangliozidoze su fatalni.

Nasleđe[uredi | uredi izvor]

Autozomno recesivni mehanizam nasleđivanja GM 2 gangliozidoze: oba roditelja su nosioci defektnog gena (označeno crvenim krugom). Prema Mendelovim zakonima , 50% dece će postati nosioci (kao i njihovi roditelji), 25% će se roditi genetski zdravo i u 25% slučajeva bolesno.

Autozomno recesivni mehanizam nasleđivanja GM 2 gangliozidoze: ba roditelja su nosioci defektnog gena (označeno crvenim krugom).

Prema Mendelovim zakonima ,

  • 50% dece će postati nosioci bolesti (kao i njihovi roditelji),
  • 25% će se roditi genetski zdravo,
  • 25% slučajeva će se roditi genetski bolesno.

Ova grupa bolesti je nasledna, kao i velika većina lizozomnih bolesti skladištenja , prema autozomno-recesivnom načinu nasleđivanja. Dakle, javlja se sa istom učestalošću i kod muškaraca i kod žena .

Autozomno recesivno nasleđivanje u praksi znači da se defektni gen nalazi na jednom od dva alelna autozoma . Bolest se klinički manifestuje samo kada su oba autozoma, dobijena jedan po jedan od oca i majke, defektna za ovaj gen. Kao svim slučajevima autozomno recesivnog nasleđivanja, ako oba roditelja nose defektni gen, onda je verovatnoća nasleđivanja bolesti kod potomstva 1:4. (što znači da u proseku ima troje dece bez kliničkih znakova manifestacije genske bolesti po obolelom detetu u takvoj porodici). Na dijagramu plava označava zdrave, ljubičasta - nosioce defektnog gena, crvena - GM2 gang

Genetske karakteristike GM2 gangliozidoza
Karakteristike gena HEXA HEXB GM2A
Lokacija hromozoma Band 15q23-q24 Band 5q13 Opseg 5q31.3-q33.1
Proizvod Alfa podjedinica heksa A; podjedinice Heksa S Beta podjedinica heksa A;

podjedinice Heksa B

GM2 aktivator

belančevina

Osetljivost na toplotu, pH Toplotno labilan, kisel Toplotno stabilan, osnovni Toplotno stabilan, kiseli
TSD-B varijanta
TSD-pseudo-AB varijanta
Klasični infantilni akutni TSD 		Najteži fenotip; oba alela su odsutna ili su mutirana
(nedostatak Hek A može dovesti do povećanog nivoi Hek B) 		Normalno Normalno
B1 varijanta TSD Mutirana (skoro normalan Hek A je neaktivan prema GM2 ) Normalno Normalno
TSD hroničnog tipa odraslih Mutirana, pseudodeficijencija mutacija u najmanje 1 alelu Normalno Normalno
SD, O varijanta Normalno Oba alela odsutna ili mutiran (deficit Hek B; može dovesti do nekih Hek S aktivnosti) Normalno
heksosaminidaza Pariz (SD) Normalno Najmanje 1 mutirani alel (neke normalne Hek B aktivnosti) Normalno
AB varijanta (heksosaminidaza nedostatak aktivatora) Normalno (povećane količine proizvoda) Normalno (povećane količine proizvoda) Odsutan ili mutiran
Poznate mutacije 105 31 5

Tipovi GM2 gangliozidoza[uredi | uredi izvor]

Tej-Saksova bolest[uredi | uredi izvor]

Vidi još: Tej-Saksova bolest

Tej-Saksova bolest je najrašireniji u jevrejskoj populaciji Aškenazi sa približnom stopom nosioca od 1 od 30 Jevreja u Sjedinjenim Američkim Državama. Tej-Saksova bolest je uzrokovan mutacijama u HEKSA genu koji se nalazi na hromozomu 15q23. Pogođena beba izgledaju normalno do otprilike 6 meseci starosti, osim izražene reakcije zaprepašćenja na buku koja je evidentna ubrzo nakon rođenja. Pogođena deca tada počinju da zaostaju u razvojnim prekretnicama, a do jedne godine gube sposobnost da stoje, sede i govore. Rana hipotonija se razvija u progresivnu spastičnost, a sledi nemilosrdno pogoršanje, sa konvulzijama, slepilom, gluvoćom i trešnjavocrvenim pegama kod skoro svih pacijenata. Makrocefalija postaje očigledna u dobi od godinu dana i rezultat je 200 do 300 puta normalnog sadržaja GM2 gangliozida deponovanog u mozgu. Malo dece doživi starost od 3-4 godine, a smrt je obično povezana sa aspiracijom ili bronhopneumonijom. Nedostatak izoenzima heksosaminidaze A nalazi se u tkivima pacijenata sa TSD. Dostupan je precizan i jeftin test za otkrivanje nosioca (serum ili leukocitna heksosaminidaza A), i ovo je bilo efikasno sredstvo u definisanoj populaciji Jevreja Aškenaza. Ciljani skrining je odgovoran za činjenicu da se trenutno retka deca sa TSD-om rođena u Sjedinjenim Amerčkim Državama najčešće rađaju od roditelja koji nisu Jevreji koji se ne pregledaju rutinski.

Sandhofova bolest[uredi | uredi izvor]

Vidi još: Sandhofova bolest

Sandhofova bolest je veoma slična Tej-Saksovoj bolesti u načinu prezentacije, uključujući progresivni gubitak motoričkih i jezičkih prekretnica počevši od 6 meseci starosti. Konvulzije, trešnje-crvene mrlje, makrocefalija i lice nalik lutki prisutni su kod većine pacijenata; međutim, deca sa Sandhofovom bolešću mogu imati i splenomegaliju. Vizuelni evocirani potencijali (VEP) su normalni u ranoj fazi Sandhofove bolesti i Tej-Saksovoj bolesti, ali postaju abnormalni ili odsutni kako bolest napreduje. Slušni odgovori moždanog stabla pokazuju produžene latencije. Dijagnoza Sandhofove bolesti se postavlja pronalaskom deficitarnih nivoa heksosaminidaze A i B u serumu i leukocitima. Deca obično umiru do 3 godine života. Sandhofova bolest je uzrokovana mutacijama u HEKSB genu koji se nalazi na hromozomu 5q13.

Juvenilna GM2 gangliozidoza[uredi | uredi izvor]

Juvenilna GM2 gangliozidoza se razvija u sredini detinjstva, u početku sa nespretnošću praćenom ataksijom. Postepeno se razvijaju znaci spastičnosti, atetoze, gubitka jezika i napadi. Progresivni gubitak vida povezan je sa optičkom atrofijom, ali se pege boje trešnje retko javljaju kod juvenilne GM2 gangliozidoze. Nedostatak heksosaminidaze je promenljiv (ukupni nedostatak skoro normalan) kod ovih pacijenata. Smrt se javlja oko 15 godina.

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Sumnja na prisustvo ove bolesti omogućava mikrocefalija, prisustvo konvulzivnih napada , trešnja-crvenih mrlja na mrežnjači i izražena reakcija bebe na zvuk (preterani strah). Dijagnoza se verifikuje proučavanjem aktivnosti enzima (hezosaminidaze A i B).

Dijagnostičko testovi[uredi | uredi izvor]

Trenutno je kliničko dijagnostičko testiranje, sa sertifikatom laboratorije Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) široko dostupno za Tej-Saksovu bolest i Sandhofovu bolest.[2] CLIA sertifikovano kliničko dijagnostičko testiranje za nedostatak aktivatora heksosaminidaze je takođe nedavno postalo dostupno.

Nedavne publikacije opisuju farmakološke pratioce koji mogu da se stabilizuju i time povećaju nivoe mutantne ß-heksosaminidaze A 3 do 6 puta u lizozomima pacijenata sa Tej-Saksovom bolesti i Sandhofovom bolesti.[3]

Sekvenciranje celog egzoma (SCE) brzo postaje klinički dostupno, a sa sekvenciranjem sledeće generacije, brzina protoka se eksponencijalno povećala. Ranije se izbegavalo SCE zbog njegove visoke cene i sporog vremenskog okvira za vraćanje rezultata. Sada kada su troškovi SCE testiranja znatno niži i brže se vraćaju rezultati, ono je usvojeno kao moćno sredstvo u arsenalu dijagnostičara.[4][5]

Histopatologija[uredi | uredi izvor]

Citoplazmatske inkluzije se mogu videti u brojnim ćelijama u osmifikovanim, polutankim, deponovim delovima u Sandhofovoj bolesti.[1]

Retrospektivno imunohistohemijsko bojenje uzoraka mozga može se koristiti za potvrdu dijagnoze GM2 gangliozidoze.[6]

Elektronska mikroskopija[uredi | uredi izvor]

Inkluzije vezane za membranu mogu se naći u endotelnim ćelijama, ćelijama glatkih mišića, pericitima, Švanovim ćelijama i ekkrinim sekretornim ćelijama. Postoje lamelarne i vakuolne strukture i „tela zebre“ (vakuole sa poprečnim membranama).[1]

Kod Tej-Saksove bolesti, lezije su ograničene na nervne aksone, koji mogu biti prošireni rezidualnim telima, promena koja se takođe vidi kod Sandhofove bolesti.[1]

Inkluziona tela se takođe nalaze u kultivisanim fibroblastima kod Sandhofove bolesti, ali su prilično retka kod Tej-Saksove bolesti.[1]

Terapija[uredi | uredi izvor]

Ne postoje odobrene terapije za lečenje GM2 gangliozidoze (Tej-Saksova i Sandhofova bolest), pa u tom smislu terapiju treba da sprovodi multidisciplinarni tim kojimože uključivati specijaliste neurologije, pulmologije, gastroenterologije, psihijatarije, ortopedije, ishrane, fizikalne terapije i radne terapije.[7]

Trenutni standard nege bolesnika sa GM2 gangliozidoze ograničen je na pomoćnu negu i ima za cilj da im obezbedi adekvatnu ishranu i hidrataciju.[8] Ova pomoćna nega može značajno poboljšati kvalitet života ljudi pogođenih GM2 gangliozidozom.

N-acetil-leucin[uredi | uredi izvor]

N-acetil-leucin je oralno primenjena, modifikovana amino kiselina koju kompanija IntraBio Inc (Oksford, Ujedinjeno Kraljevstvo) razvija kao novi tretman za više retkih i uobičajenih neuroloških poremećaja.

N-acetil-leucin je dobio višestruke oznake od Američke Uprave za hranu i lekove (FDA)[9] i Evropske agencije za lekove (EMA)[10] i Evropske agencije za lekove (EMA) za lečenje različitih genetske bolesti, uključujući GM2 gangliozidozu (Tak-Saksovu i Sandhofovu bolest). Američka FDA je dodelila N-acetil-leucinu proizvođača IntraBio Inc oznaku za lečenje retkih pedijatrijskih bolest kao što je GM2 gangliozidoze.[11]

Studije u kojima je N-acetil-leucin upotrebljen kod pacijenata sa Taj-Saksovom i Sandhofovom bolešću su pokazale pozitivne kliničke efekte lečenja GM2 gangliozidoze[7] Ove studije su dalje pokazale da se tretman pacijenti dobro tolerišu, sa dobrim bezbednosnim profilom.

Multinacionalno kliničko ispitivanje koje istražuje N-acetil-L-leucin za lečenje GM2 gangliozidoze (Taj-Saksovu i Sandhofovu bolest) počela su 2019. godine.

Kompanija IntraBio Inc takođe je sprovodi paralelna klinička ispitivanja sa N-acetil-L-leucinom za lečenje Niman-Pikove bolesti tipa C[12] i ataksije-telangiektazije.[13] Buduće mogućnosti za razvoj N-acetil-leucina uključuju:

Vidi još[uredi | uredi izvor]

Napomene[uredi | uredi izvor]

  1. ^ G označava gangliozid, M monosijalinsku kiselinu (koja pripada grupi sialinskih kiselina), i broj 2 označava da je ovo bio drugi monosijalinski gangliozid po redu otkrića.

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b v g d đ e Patterson, James W. „Metabolic and storage diseases. Weedon's Skin Pathology”. www.clinicalkey.com. Pristupljeno 2022-02-28. 
  2. ^ Hall P, Minnich S, Teigen C, Raymond K. Diagnosing Lysosomal Storage Disorders: The GM2 Gangliosidoses. Curr Protoc Hum Genet. 2014 Oct 1. 83:17.16.1-8.
  3. ^ Maegawa, G. H.; Tropak, M.; Buttner, J.; Stockley, T.; Kok, F.; Clarke, J. T.; Mahuran, D. J. (2007-03-23). „Pyrimethamine as a potential pharmacological chaperone for late-onset forms of GM2 gangliosidosis”. J Biol Chem. 282 (12): 9150—61. PMC 1851921 Slobodan pristup. PMID 17237499. doi:10.1074/jbc.M609304200 Slobodan pristup. 
  4. ^ Nolan, D.; Carlson, M. (jun 2016). „Whole Exome Sequencing in Pediatric Neurology Patients: Clinical Implications and Estimated Cost Analysis”. J Child Neurol. 31 (7): 887—94. PMID 26863999. S2CID 206552341. doi:10.1177/0883073815627880. 
  5. ^ van Diemen CC, Kerstjens-Frederikse WS, Bergman KA, et al. Rapid Targeted Genomics in Critically Ill Newborns. Pediatrics. 2017 Oct. 140 (4)
  6. ^ Kohyama M, Yabuki A, Ochiai K, Nakamoto Y, Uchida K, Hasegawa D, et al. In situ detection of GM1 and GM2 gangliosides using immunohistochemical and immunofluorescent techniques for auxiliary diagnosis of canine and feline gangliosidoses. BMC Vet Res. 2016 Mar 31. 12:67.
  7. ^ a b Patterson, Marc C. (2013-01-01), Dulac, Olivier; Lassonde, Maryse; Sarnat, Harvey B. (eds.), . Chapter 174 - Gangliosidoses. Handbook of Clinical Neurology. 113. Elsevier. 2013-01-01. str. 1707—1708. 
  8. ^ Adam, M. P.; Mirzaa, G. M.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Gripp, K. W.; Amemiya, A.; Toro, C.; Shirvan, L.; Tifft, C. (1993). „HEXA Disorders”. PMID 20301397. 
  9. ^ „Search Orphan Drug Designations and Approvals”. www.accessdata.fda.gov. Pristupljeno 2023-02-05. 
  10. ^ „orphan-designations/eu3171949”. 17. 9. 2018. 
  11. ^ „INTRABIO RECEIVES FDA RARE PEDIATRIC DISEASE DESIGNATION FOR IB1000S FOR GM2 GANGLIOSIDOSES | IntraBio” (na jeziku: engleski). 2018-10-01. Pristupljeno 2022-02-28. 
  12. ^ IntraBio Inc (2021-04-06). „Effects of N-Acetyl-L-Leucine on Niemann Pick Type C Disease: A Multinational, Multicenter, Open-label, Rater-blinded Phase II Study.”. 
  13. ^ IntraBio Inc (2021-04-06). „Effects of N-Acetyl-L-Leucine on Ataxia-Telangiectasia (A-T): A Multinational, Multicenter, Open-label, Rater-blinded Phase II Study”. 
  14. ^ Strupp, Michael; Bayer, Otmar; Feil, Katharina; Straube, Andreas (2019). „Prophylactic treatment of migraine with and without aura with acetyl-dl-leucine: A case series”. Journal of Neurology. 266 (2): 525—529. PMID 30547273. S2CID 56148131. doi:10.1007/s00415-018-9155-6. 

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Klasifikacija
Spoljašnji resursi



Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=ГМ2_ганглиозидозе&oldid=27442315”