Бролуцизумаб

С Википедије, слободне енциклопедије
Бролуцизумаб
Моноклонално антитело
Типједноланчани варијабилни фрагмент
ИзворХуманизовано
МетаФактор раста васкуларног ендотела A (VEGFA)
Клинички подаци
Продајно имеBeovu
Drugs.comМонографија
MedlinePlusa620001
Подаци о лиценци
Категорија трудноће
  • AU: D
Начин применеинтравитреално
Правни статус
Правни статус
  • AU: S4 (само на рецепат) [1]
  • CA: Rx-only / Schedule D [2][3]
  • UK: POM (Само на рецепат) [4]
  • US: ℞-only
  • EU: Rx-only
  • ℞ (Само на рецепат)
Идентификатори
CAS број1531589-13-5
ATC кодS01LA06 (WHO)
PubChemCID 252827371
IUPHAR/BPS8713
DrugBankDB14864
ChemSpidernone
UNIIXSZ53G39H5
KEGGD11083
СинонимиBrolucizumab-dbll, RTH258, DLX1008
Хемијски подаци
ФормулаC1164H1768N310O372S7
Моларна маса26.281,17 g·mol−1

Бролуцизумаб хуманизовани је моноклонални једноланчани варијабилни фрагмент који везује и инхибира васкуларни ендотелни фактор раста А (ВЕГФ-А),[5] сигнални протеин који промовише раст нових крвних судова из већ постојећих.

У офралмологији бролуцизумаб, као једноланчани варијабилни фрагмент са молекулском тежином од 26 кД, везивањем на васкуларни ендотелни фактор раста у оку инхибира активацију рецептора васкуларног ендотела фактора раста и тиме смањује неоваскуларизацију мрежњаче ока.

Историја[уреди | уреди извор]

Бролуцизумаб је одобрен од стране Америчке агенција за храну и лекове (ФДА) за лечење неоваскуларне старачке макуларне дегенерације 2019. године и за лечење дијабетесног макуларног едема 2022. године.[6][7]

ФДА је одобрила употребу Бролуцизумаб на основу доказа из два клиничка испитивања (Триал 1/ NCT02307682 и Триал 2/NCT02434328) спроведених на 1.459 пацијената, старости 50–97 година, са влажном дегенерацијом макуле. Испитивања су спроведена на 336 локација у Сједињеним Америчким Државама, Канади, Централној и Јужној Америци, европским земљама, Израелу, Турској, Аустралији, Новом Зеланду, Јапану, Јужној Кореји, Сингапуру, Тајвану и Вијетнаму.[8]

Бролуцизумаб је успешно завршио фазу III истраживања код влажне старосне макуларне дегенерације испуњавајући примарну крајњу тачку ефикасности у односу на афлиберцепт у средњој промени најбоље кориговане оштрине вида у односу на почетну вредност до 48. недеље. Штавише, бролуцизумаб је показао супериорност у односу на афлиберцепт у кључним секундарним мерама на крајњим тачкам активности болести код неоваскуларне старачке макуларне дегенерације, као водећи узрок слепила, у две главне студије фазе III.[9][10][11][12]

Новартис је 8. октобра 2019. објавио да је америчка Управа за храну и лекове (ФДА) одобрила ињекцију бролуцизумаба за лечење влажне дегенерације ретине.[6] Бролуцизумаб је први анти-ВЕГФ одобрен од стране ФДА који нуди и већу резолуцију течности у односу на афлиберцепт и могућност одржавања стања код пацијенат са влажном дегенерацијом макуле након тромесечног интервала дозирања.

Бролуцизумаб је одобрен за употребу у Европској унији у фебруару 2020. године.[13]

Основне информације о леку[уреди | уреди извор]

Васкуларни ендотелни фактори раста (ВЕГФ) су породица цитокина који су укључени у процес ангиогенезе[14]. ВЕГФ се везује за своје рецепторе што доводи до пролиферације ендотелних ћелија и раста нових крвних судова из постојеће васкулатуре. Постоји пет главних лиганда у породици васкуларних ендотелних фактора раста: ВЕГФ-А, ВЕГФ-Б, ВЕГФ-Ц, ВЕГФ-Д и ПлГФ (фактор раста плаценте).

ВЕГФ-А је најбоље проучаван члан ове породице и примарни је циљ терапије супресије ВЕГФ-а.[14][15] ВЕГФ-А је генетски организован као осам егзона, са девет главних изотипова због идентификованог алтернативног спајања: ВЕГФ 121, ВЕГФ 145, ВЕГФ 148, ВЕГФ 162, ВЕГФ 165, ВЕГФ 165б, ВЕГФ 183, ВЕГФ 189 и ВЕГФ 206.[16] Показало се да је ВЕГФ 165 најзаступљенији изотип и да има моћну улогу у ангиогенези, иако се показало да је изотип ВЕГФ 121 митогенији од ВЕГФ 165.[17][18]

Постоје три рецептора васкуларног ендотелниог фактора раста: ВЕГФР-1, ВЕГФР-2 и ВЕГФР-3. ВЕГФ-А се везује за ВЕГФР-1 и ВЕГФР-2 да би активирао каскаде трансдукције сигнала које доводе до ангиогенезе, при чему се посебно сматра да је ВЕГФР-2 примарни рецептор одговоран за ВЕГФ сигнализацију у ангиогенези.[19] ВЕГФР-3 се првенствено везује за ВЕГФ-Ц и ВЕГФ-Д и укључен је у лимфангиогенезу.[20].

У оку, нивои васкуларног ендотелног фактора раста се повећавају као одговор на хипоксична стања. Показало се да ВЕГФ-А има централну улогу у неоваскуларним стањима мрежњаче, укључујући влажну дегенерацију макуле повезану са старењем и пролиферативну дијабетесну ретинопатију.[21][22][23] Ћелије РПЕ и ткива ретине ослобађају васкуларни ендотелни фактор раста као одговор на метаболички стрес, изазивајући стварање нових крвних судова. Ова неоваскуларизација се јавља у хороидеи у влажној дегенерације макуле као одговор на хипоксију.[24]

Фармакологија[уреди | уреди извор]

Механизам дејства[уреди | уреди извор]

Хумани ВЕГФ инхибитор; везује се за 3 главне ВЕГФ-А изоформе (нпр ВЕГФ110, ВЕГФ121, ВЕГФ165), чиме се спречава интеракција са рецепторима ВЕГФР-1 и ВЕГФР-2.[25]

Инхибицијом ВЕГФ-А, бролуцизумаб потискује пролиферацију ендотелних ћелија, неоваскуларизацију и смањује васкуларну пермеабилност.[25]

Апсорпција[уреди | уреди извор]

Време вршне апсорпције плазме: 24 часа.[25]

Максимални ниво у плазми: 49 ng/mL

Метаболизам[уреди | уреди извор]

Није у потпуности схваћен; међутим, очекује се да ће слободни бролуцизумаб бити подвргнут метаболизму путем протеолизе.[25]

Елиминација[уреди | уреди извор]

Полувреме елиминације лека је 4,4 дана

Излучивање лека није у потпуности окарактерисано; међутим, очекује се да ће слободни бролуцизумаб бити подвргнут циљаној диспозицији и/или пасивном излучивању путем бубрега.[25]

Дозни облик и количина[уреди | уреди извор]

Бролуцизумаб као лек испиоручује се у виду ињекционог раствора за интравитреалну примену у бочици са једном дозом или већ напуњеним шприцом спремним за употребу у дози 6 mg/0,05 mL.

Индикације[уреди | уреди извор]

За сада, бролуцизумаб је само одобрен од ФДА за лечење неоваскуларне (влажне) макуларне дегенерације повезане са старењем и шећерном болешћу,[26] почев од октобра 2019. године и тренутно је једини одобрени једноланчани фрагмент антитела.

У јуну 2020. године, ФДА је ажурирала индикације и обухватила и нежељене догађаје као што су васкулитис мрежњаче и оклузија крвних судова мрежњаче.[27]

Kакуларне дегенерацијa једна је од индикација

Бролуцизумаб је тренутно у претклиничком развоју за употребу код Капошијевог саркома и глиобластома под називом ДЛКС1008.[28][29]

Макуларна дегенерација[уреди | уреди извор]

За лечење неоваскуларне (влажне) макуларне дегенерације повезане са старењем Бролуцизумаб се примењује на следећи начин:

  • 6 mg (0,05 mL раствора од 120 mg/mL) интравитреалном ињекцијом месечно (~ 25-31 дана) у 3 дозе, потом 6 мг сваких 8-12 недеља.

Дијабетесни макуларни едем[уреди | уреди извор]

За лечење дијабетесног макуларног едема Бролуцизумаб се примењује на следећи начин:

  • 6 mg (0,05 mL раствора од 120 mg/mL) интравитреалном ињекцијом сваких 6 недеља (~39-45 дана) за првих 5 доза, након чега следи 6 mg сваких 8-12 недеља

Примена[уреди | уреди извор]

Бролуциумб је доступан као напуњени шприцеви или бочице које садрже раствор за интравитреалну ињекцију (ињекција у стакласто тело ока). Може се добити само на рецепт и мора га дати квалификовани лекар са искуством у давању интравитреалних ињекција.[30]

За лечење влажне дегенерације ретине лек се убризгава у захваћено око једном месечно, прве три дозе. Након тога, лек треба давати сваких 8 или 12 недеља, у зависности од активности болести.

За лечење смањеног вида услед ДМЕ, лек се даје као ињекција у оболело око, једном у 6 недеља у првих пет доза. Након тога, лек треба давати сваких 8 или 12 недеља, у зависности од активности болести.

Утицај тешког оштећења бубрега или било ког степена оштећења јетре на фармакокинетику бролуцизумаба није познат. Како се не очекује значајно повећање нивоа бролуцизумабу у серуму код интравитреалног начина примене; није потребно прилагођавање дозе на основу статуса оштећења бубрега или јетре

Лечење леком треба прекинути ако пацијент нема користи од њега.

Контраиндикације[уреди | уреди извор]

  • Очне или периокуларне инфекције
  • Активно интраокуларно запаљење.
  • Преосетљивост на лек. Реакције преосетљивости могу се манифестовати као осип, свраб, уртикарија, еритем или тешка интраокуларна упала

Мере опреза[уреди | уреди извор]

Реакције преосетљивости могу се манифестовати као осип, свраб, уртикарија, еритем или тешка интраокуларна упала

Како су интравитреалне ињекције повезане са ендофталмитисом и одвајањем мрежњаче; неопходно је да лекар упутити пацијента да одмах пријаве све симптоме који указују на ендофталмитис или одвајање мрежњаче

Акутно повећање интраокуларног притиска примећено је у року од 30 минута од интравитреалне ињекције; такође су пријављени стални порасти ИОП-а; и ИОП и перфузија главе оптичког нерва морају се пратити и управљати на одговарајући начин

Ниска стопа артеријских тромбоемболијских догађаја уочена током клиничких испитивања након интравитреалне употребе инхибитора васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ)

Васкулитис мрежњаче[уреди | уреди извор]

  • Васкулитис мрежњаче и/или ретинална васкуларна оклузија, обично у присуству интраокуларног запаљења, пријављена је током терапије
  • Ретинални васкулитис и/или ретинална васкуларна оклузија, типично у присуству интраокуларне инфламације, су имунолошки посредовани нежељени догађаји повезани са излагањем леку; овај одговор антитела изазван третманом може се развити након прве интравитреалне ињекције
  • Имунски посредовани нежељени догађаји могу се јавити након прве интравитреалне ињекције; прекинути лечење код пацијената који развију ове догађаје
  • Пацијенти који доживе интраокуларну упалу након третмана могу бити изложени ризику од развоја васкулитиса мрежњаче и/или ретиналне васкуларне оклузије и треба их пажљиво пратити; пацијенте треба упутити да без одлагања пријаве сваку промену вида.

Трудноћа и лактација[уреди | уреди извор]

Како не постоје адекватне и добро контролисане студије код трудница засновано на анти-ВЕГФ механизму деловања, претпоставља се да лечење може представљати ризик за развој људског ембрина. У то смислу током трудноће лек се може применити само ако је потенцијална корист већа од потенцијалног ризика за фетус.[31]

Нежељени ефекти[уреди | уреди извор]

Нежељени ефекти се могу јавити у 1-10%, као:[32]

  • замагљен вид (10%)
  • катаракта (7%)
  • хеморагија конјуктиве (6%)
  • бол у оку (5%)
  • интраокуларно запаљење (4%)
  • повећан интраокуларни притисак (4%)
  • хеморагија у мрежњачи (4%)
  • одвајање стакластог тела (4%)
  • конјунктивитис (3%)
  • пуцање пигментног епитела ретине (3%)
  • абразија рожњаче (2%)
  • преосетљивост (2%)
  • пунктатни кератитис (1%)
  • пуцање мрежњаче (1%)
  • ендофталмитис (1%)
  • слепило (1%)
  • оклузија ретиналне артерије (1%)
  • аблација мрежњаче (1%)
  • хиперемија конјуктиве (1%)
  • појалано сузење ока (1%)
  • ненормалан осећај у оку (1%)
  • одвајање пигментног епитела ретине (1%)

Извори[уреди | уреди извор]

  1. ^ Medicine registrations Australian Government
  2. ^ „Beovu Product information”. Health Canada. 25. 4. 2012. Приступљено 29. 5. 2022. 
  3. ^ „Summary Basis of Decision (SBD) for Beovu”. Health Canada. 23. 10. 2014. Приступљено 29. 5. 2022. 
  4. ^ „Beovu 120 mg/ml solution for injection in pre-filled syringe - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. (emc). 9. 3. 2020. Приступљено 3. 5. 2020. 
  5. ^ Tadayoni, R.; Sararols, L.; Weissgerber, G.; Verma, R.; Clemens, A.; Holz, F. G. (2021). „Brolucizumab: A Newly Developed Anti-VEGF Molecule for the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration”. Ophthalmologica. 244 (2): 93—101. PMID 33197916. S2CID 226989098. doi:10.1159/000513048. .
  6. ^ а б „Novartis receives FDA approval for Beovu®, offering wet AMD patients vision gains and greater fluid reductions vs aflibercept”. Novartis (на језику: енглески). Приступљено 2023-06-24. 
  7. ^ „Drug Approval Package: BEOVU (brolucizumab-dbll)”. www.accessdata.fda.gov (на језику: енглески). Приступљено 2023-06-24. 
  8. ^ Research, Center for Drug Evaluation and (2020-01-27). „Drug Trials Snapshots: BEOVU”. FDA (на језику: енглески). 
  9. ^ Dugel PU, Koh A, Ogura Y, Jaffe GJ, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, Gomes AV, Warburton J, Weichselberger A, Holz FG (април 2019). „HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration”. Ophthalmology. 127 (1): 72—84. PMID 30986442. doi:10.1016/j.ophtha.2019.04.017 Слободан приступ. 
  10. ^ Holz FG, Dugel PU, Weissgerber G, Hamilton R, Silva R, Bandello F, Larsen M, Weichselberger A, Wenzel A, Schmidt A, Escher D, Sararols L, Souied E (мај 2016). „Single-Chain Antibody Fragment VEGF Inhibitor RTH258 for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Controlled Study”. Ophthalmology. 123 (5): 1080—9. PMID 26906165. doi:10.1016/j.ophtha.2015.12.030 Слободан приступ. 
  11. ^ „Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 1 (HAWK)”. ClinicalTrials.gov. 4. 12. 2014. Приступљено 3. 5. 2020. 
  12. ^ „Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 2 (HARRIER)”. ClinicalTrials.gov. 5. 5. 2015. Приступљено 3. 5. 2020. 
  13. ^ EMA (2019-12-10). „Beovu”. European Medicines Agency (на језику: енглески). Приступљено 2023-06-24. 
  14. ^ а б Pasqualetti, Giuseppe; Danesi, Romano; Del Tacca, Mario; Bocci, Guido (2007). „Vascular endothelial growth factor pharmacogenetics: A new perspective for anti-angiogenic therapy”. Pharmacogenomics. 8 (1): 49—66. PMID 17187509. doi:10.2217/14622416.8.1.49. 
  15. ^ Takahashi, Hiroyuki; Shibuya, Masabumi (2005). „The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions”. Clinical Science. 109 (3): 227—241. PMID 16104843. doi:10.1042/CS20040370. 
  16. ^ Bhisitkul, R. B. (2006). „Vascular endothelial growth factor biology: Clinical implications for ocular treatments”. British Journal of Ophthalmology. 90 (12): 1542—1547. PMC 1857529 Слободан приступ. PMID 17114590. doi:10.1136/bjo.2006.098426. 
  17. ^ Keyt, Bruce A.; Berleau, Lea T.; Nguyen, Hung V.; Chen, Helen; Heinsohn, Henry; Vandlen, Richard; Ferrara, Napoleone (1996). „The Carboxyl-terminal Domain(111–165) of Vascular Endothelial Growth Factor is Critical for itItsitogenic Potency”. Journal of Biological Chemistry. 271 (13): 7788—7795. PMID 8631822. doi:10.1074/jbc.271.13.7788 Слободан приступ. 
  18. ^ Zhang, H-T; Scott, P A E.; Morbidelli, L.; Peak, S.; Moore, J.; Turley, H.; Harris, A. L.; Ziche, M.; Bicknell, R. (2000). „The 121 amino acid isoform of vascular endothelial growth factor is more strongly tumorigenic than other splice variants in vivo”. British Journal of Cancer. 83 (1): 63—68. PMC 2374542 Слободан приступ. PMID 10883669. doi:10.1054/bjoc.2000.1279. 
  19. ^ Ng, Eugene W.M.; Adamis, Anthony P. (2005). „Targeting angiogenesis, the underlying disorder in neovascular age-related macular degeneration”. Canadian Journal of Ophthalmology. 40 (3): 352—368. PMID 15947805. doi:10.1016/S0008-4182(05)80078-X. 
  20. ^ Deng, Yong; Zhang, Xi; Simons, Michael (2015). „Molecular Controls of Lymphatic VEGFR3 Signaling”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 35 (2): 421—429. PMC 4304921 Слободан приступ. PMID 25524775. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304881. 
  21. ^ Rakic, Jean-Marie; Lambert, Vincent; Devy, Laetitia; Luttun, Aernout; Carmeliet, Peter; Claes, Carel; Nguyen, Laurent; Foidart, Jean-Michel; Noe¨l, Agne's; Munaut, Carine (2003). „Placental Growth Factor, a Member of the VEGF Family, Contributes to the Development of Choroidal Neovascularization”. Investigative Opthalmology & Visual Science. 44 (7): 3186—3193. PMID 12824270. doi:10.1167/iovs.02-1092. 
  22. ^ Aiello, Lloyd Paul; Avery, Robert L.; Arrigg, Paul G.; Keyt, Bruce A.; Jampel, Henry D.; Shah, Sabera T.; Pasquale, Louis R.; Thieme, Hagen; Iwamoto, Mami A.; Park, John E.; Nguyen, Hung V.; Aiello, Lloyd M.; Ferrara, Napoleone; King, George L. (1994). „Vascular Endothelial Growth Factor in Ocular Fluid of Patients with Diabetic Retinopathy and Other Retinal Disorders”. New England Journal of Medicine. 331 (22): 1480—1487. PMID 7526212. doi:10.1056/NEJM199412013312203. 
  23. ^ Kvanta, A.; Algvere, P. V.; Berglin, L.; Seregard, S. (1996). „Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor”. Invest Ophthalmol Vis Sci. 37 (9): 1929—1934. PMID 8759365. 
  24. ^ Frank, Robert N. (1997). „Growth Factors in Age-Related Macular Degeneration: Pathogenic and Therapeutic Implications”. Ophthalmic Research. 29 (5): 341—353. PMID 9323725. doi:10.1159/000268032. 
  25. ^ а б в г д „Pharmacology In: Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Приступљено 2023-06-25. 
  26. ^ Drug Approval Package: BEOVU (brolucizumab-dbll). Accessed July 24, 2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/761125_Orig1_toc.cfm
  27. ^ BRIEF-U.S. FDA Approves Novartis’ Updated Beovu Label - Statement. Reuters. https://www.reuters.com/article/brief-us-fda-approves-novartis-updated-b-idINASN0007VL Published June 11, 2020. Accessed July 24, 2021.
  28. ^ Szabó, E.; Phillips, D. J.; Droste, M.; Marti, A.; Kretzschmar, T.; Shamshiev, A.; Weller, M. (2018). „Antitumor Activity of DLX1008, an Anti-VEGFA Antibody Fragment with Low Picomolar Affinity, in Human Glioma Models”. J Pharmacol Exp Ther. 365 (2): 422—429. PMID 29507055. S2CID 3738110. doi:10.1124/jpet.117.246249. 
  29. ^ Szabó, Emese; Phillips, Douglas J.; Droste, Miriam; Marti, Andrea; Kretzschmar, Titus; Shamshiev, Abdijapar; Weller, Michael (2018). „Antitumor Activity of DLX1008, an Anti-VEGFA Antibody Fragment with Low Picomolar Affinity, in Human Glioma Models”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 365 (2): 422—429. PMID 29507055. S2CID 3738110. doi:10.1124/jpet.117.246249. 
  30. ^ EMA (2019-12-10). „Beovu”. European Medicines Agency (на језику: енглески). Приступљено 2023-06-23. 
  31. ^ „Pregnancy & Lactation У: Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Приступљено 2023-06-25. 
  32. ^ „Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Приступљено 2023-06-24. 

Спољашње везе[уреди | уреди извор]

Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Бролуцизумаб&oldid=27442684”