Brolucizumab

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Brolucizumab
Monoklonalno antitelo
Tipjednolančani varijabilni fragment
IzvorHumanizovano
MetaFaktor rasta vaskularnog endotela A (VEGFA)
Klinički podaci
Prodajno imeBeovu
Drugs.comMonografija
MedlinePlusa620001
Podaci o licenci
Kategorija trudnoće
  • AU: D
Način primeneintravitrealno
Pravni status
Pravni status
  • AU: S4 (samo na recepat) [1]
  • CA: Rx-only / Schedule D [2][3]
  • UK: POM (Samo na recepat) [4]
  • US: ℞-only
  • EU: Rx-only
  • ℞ (Samo na recepat)
Identifikatori
CAS broj1531589-13-5
ATC kodS01LA06 (WHO)
PubChemCID 252827371
IUPHAR/BPS8713
DrugBankDB14864
ChemSpidernone
UNIIXSZ53G39H5
KEGGD11083
SinonimiBrolucizumab-dbll, RTH258, DLX1008
Hemijski podaci
FormulaC1164H1768N310O372S7
Molarna masa26.281,17 g·mol−1

Brolucizumab humanizovani je monoklonalni jednolančani varijabilni fragment koji vezuje i inhibira vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A),[5] signalni protein koji promoviše rast novih krvnih sudova iz već postojećih.

U ofralmologiji brolucizumab, kao jednolančani varijabilni fragment sa molekulskom težinom od 26 kD, vezivanjem na vaskularni endotelni faktor rasta u oku inhibira aktivaciju receptora vaskularnog endotela faktora rasta i time smanjuje neovaskularizaciju mrežnjače oka.

Istorija[uredi | uredi izvor]

Brolucizumab je odobren od strane Američke agencija za hranu i lekove (FDA) za lečenje neovaskularne staračke makularne degeneracije 2019. godine i za lečenje dijabetesnog makularnog edema 2022. godine.[6][7]

FDA je odobrila upotrebu Brolucizumab na osnovu dokaza iz dva klinička ispitivanja (Trial 1/ NCT02307682 i Trial 2/NCT02434328) sprovedenih na 1.459 pacijenata, starosti 50–97 godina, sa vlažnom degeneracijom makule. Ispitivanja su sprovedena na 336 lokacija u Sjedinjenim Američkim Državama, Kanadi, Centralnoj i Južnoj Americi, evropskim zemljama, Izraelu, Turskoj, Australiji, Novom Zelandu, Japanu, Južnoj Koreji, Singapuru, Tajvanu i Vijetnamu.[8]

Brolucizumab je uspešno završio fazu III istraživanja kod vlažne starosne makularne degeneracije ispunjavajući primarnu krajnju tačku efikasnosti u odnosu na aflibercept u srednjoj promeni najbolje korigovane oštrine vida u odnosu na početnu vrednost do 48. nedelje. Štaviše, brolucizumab je pokazao superiornost u odnosu na aflibercept u ključnim sekundarnim merama na krajnjim tačkam aktivnosti bolesti kod neovaskularne staračke makularne degeneracije, kao vodeći uzrok slepila, u dve glavne studije faze III.[9][10][11][12]

Novartis je 8. oktobra 2019. objavio da je američka Uprava za hranu i lekove (FDA) odobrila injekciju brolucizumaba za lečenje vlažne degeneracije retine.[6] Brolucizumab je prvi anti-VEGF odobren od strane FDA koji nudi i veću rezoluciju tečnosti u odnosu na aflibercept i mogućnost održavanja stanja kod pacijenat sa vlažnom degeneracijom makule nakon tromesečnog intervala doziranja.

Brolucizumab je odobren za upotrebu u Evropskoj uniji u februaru 2020. godine.[13]

Osnovne informacije o leku[uredi | uredi izvor]

Vaskularni endotelni faktori rasta (VEGF) su porodica citokina koji su uključeni u proces angiogeneze[14]. VEGF se vezuje za svoje receptore što dovodi do proliferacije endotelnih ćelija i rasta novih krvnih sudova iz postojeće vaskulature. Postoji pet glavnih liganda u porodici vaskularnih endotelnih faktora rasta: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D i PlGF (faktor rasta placente).

VEGF-A je najbolje proučavan član ove porodice i primarni je cilj terapije supresije VEGF-a.[14][15] VEGF-A je genetski organizovan kao osam egzona, sa devet glavnih izotipova zbog identifikovanog alternativnog spajanja: VEGF 121, VEGF 145, VEGF 148, VEGF 162, VEGF 165, VEGF 165b, VEGF 183, VEGF 189 i VEGF 206.[16] Pokazalo se da je VEGF 165 najzastupljeniji izotip i da ima moćnu ulogu u angiogenezi, iako se pokazalo da je izotip VEGF 121 mitogeniji od VEGF 165.[17][18]

Postoje tri receptora vaskularnog endotelniog faktora rasta: VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. VEGF-A se vezuje za VEGFR-1 i VEGFR-2 da bi aktivirao kaskade transdukcije signala koje dovode do angiogeneze, pri čemu se posebno smatra da je VEGFR-2 primarni receptor odgovoran za VEGF signalizaciju u angiogenezi.[19] VEGFR-3 se prvenstveno vezuje za VEGF-C i VEGF-D i uključen je u limfangiogenezu.[20].

U oku, nivoi vaskularnog endotelnog faktora rasta se povećavaju kao odgovor na hipoksična stanja. Pokazalo se da VEGF-A ima centralnu ulogu u neovaskularnim stanjima mrežnjače, uključujući vlažnu degeneraciju makule povezanu sa starenjem i proliferativnu dijabetesnu retinopatiju.[21][22][23] Ćelije RPE i tkiva retine oslobađaju vaskularni endotelni faktor rasta kao odgovor na metabolički stres, izazivajući stvaranje novih krvnih sudova. Ova neovaskularizacija se javlja u horoidei u vlažnoj degeneracije makule kao odgovor na hipoksiju.[24]

Farmakologija[uredi | uredi izvor]

Mehanizam dejstva[uredi | uredi izvor]

Humani VEGF inhibitor; vezuje se za 3 glavne VEGF-A izoforme (npr VEGF110, VEGF121, VEGF165), čime se sprečava interakcija sa receptorima VEGFR-1 i VEGFR-2.[25]

Inhibicijom VEGF-A, brolucizumab potiskuje proliferaciju endotelnih ćelija, neovaskularizaciju i smanjuje vaskularnu permeabilnost.[25]

Apsorpcija[uredi | uredi izvor]

Vreme vršne apsorpcije plazme: 24 časa.[25]

Maksimalni nivo u plazmi: 49 ng/mL

Metabolizam[uredi | uredi izvor]

Nije u potpunosti shvaćen; međutim, očekuje se da će slobodni brolucizumab biti podvrgnut metabolizmu putem proteolize.[25]

Eliminacija[uredi | uredi izvor]

Poluvreme eliminacije leka je 4,4 dana

Izlučivanje leka nije u potpunosti okarakterisano; međutim, očekuje se da će slobodni brolucizumab biti podvrgnut ciljanoj dispoziciji i/ili pasivnom izlučivanju putem bubrega.[25]

Dozni oblik i količina[uredi | uredi izvor]

Brolucizumab kao lek ispioručuje se u vidu injekcionog rastvora za intravitrealnu primenu u bočici sa jednom dozom ili već napunjenim špricom spremnim za upotrebu u dozi 6 mg/0,05 mL.

Indikacije[uredi | uredi izvor]

Za sada, brolucizumab je samo odobren od FDA za lečenje neovaskularne (vlažne) makularne degeneracije povezane sa starenjem i šećernom bolešću,[26] počev od oktobra 2019. godine i trenutno je jedini odobreni jednolančani fragment antitela.

U junu 2020. godine, FDA je ažurirala indikacije i obuhvatila i neželjene događaje kao što su vaskulitis mrežnjače i okluzija krvnih sudova mrežnjače.[27]

Kakularne degeneracija jedna je od indikacija

Brolucizumab je trenutno u pretkliničkom razvoju za upotrebu kod Kapošijevog sarkoma i glioblastoma pod nazivom DLKS1008.[28][29]

Makularna degeneracija[uredi | uredi izvor]

Za lečenje neovaskularne (vlažne) makularne degeneracije povezane sa starenjem Brolucizumab se primenjuje na sledeći način:

  • 6 mg (0,05 mL rastvora od 120 mg/mL) intravitrealnom injekcijom mesečno (~ 25-31 dana) u 3 doze, potom 6 mg svakih 8-12 nedelja.

Dijabetesni makularni edem[uredi | uredi izvor]

Za lečenje dijabetesnog makularnog edema Brolucizumab se primenjuje na sledeći način:

  • 6 mg (0,05 mL rastvora od 120 mg/mL) intravitrealnom injekcijom svakih 6 nedelja (~39-45 dana) za prvih 5 doza, nakon čega sledi 6 mg svakih 8-12 nedelja

Primena[uredi | uredi izvor]

Broluciumb je dostupan kao napunjeni špricevi ili bočice koje sadrže rastvor za intravitrealnu injekciju (injekcija u staklasto telo oka). Može se dobiti samo na recept i mora ga dati kvalifikovani lekar sa iskustvom u davanju intravitrealnih injekcija.[30]

Za lečenje vlažne degeneracije retine lek se ubrizgava u zahvaćeno oko jednom mesečno, prve tri doze. Nakon toga, lek treba davati svakih 8 ili 12 nedelja, u zavisnosti od aktivnosti bolesti.

Za lečenje smanjenog vida usled DME, lek se daje kao injekcija u obolelo oko, jednom u 6 nedelja u prvih pet doza. Nakon toga, lek treba davati svakih 8 ili 12 nedelja, u zavisnosti od aktivnosti bolesti.

Uticaj teškog oštećenja bubrega ili bilo kog stepena oštećenja jetre na farmakokinetiku brolucizumaba nije poznat. Kako se ne očekuje značajno povećanje nivoa brolucizumabu u serumu kod intravitrealnog načina primene; nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu statusa oštećenja bubrega ili jetre

Lečenje lekom treba prekinuti ako pacijent nema koristi od njega.

Kontraindikacije[uredi | uredi izvor]

  • Očne ili periokularne infekcije
  • Aktivno intraokularno zapaljenje.
  • Preosetljivost na lek. Reakcije preosetljivosti mogu se manifestovati kao osip, svrab, urtikarija, eritem ili teška intraokularna upala

Mere opreza[uredi | uredi izvor]

Reakcije preosetljivosti mogu se manifestovati kao osip, svrab, urtikarija, eritem ili teška intraokularna upala

Kako su intravitrealne injekcije povezane sa endoftalmitisom i odvajanjem mrežnjače; neophodno je da lekar uputiti pacijenta da odmah prijave sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis ili odvajanje mrežnjače

Akutno povećanje intraokularnog pritiska primećeno je u roku od 30 minuta od intravitrealne injekcije; takođe su prijavljeni stalni porasti IOP-a; i IOP i perfuzija glave optičkog nerva moraju se pratiti i upravljati na odgovarajući način

Niska stopa arterijskih tromboembolijskih događaja uočena tokom kliničkih ispitivanja nakon intravitrealne upotrebe inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF)

Vaskulitis mrežnjače[uredi | uredi izvor]

  • Vaskulitis mrežnjače i/ili retinalna vaskularna okluzija, obično u prisustvu intraokularnog zapaljenja, prijavljena je tokom terapije
  • Retinalni vaskulitis i/ili retinalna vaskularna okluzija, tipično u prisustvu intraokularne inflamacije, su imunološki posredovani neželjeni događaji povezani sa izlaganjem leku; ovaj odgovor antitela izazvan tretmanom može se razviti nakon prve intravitrealne injekcije
  • Imunski posredovani neželjeni događaji mogu se javiti nakon prve intravitrealne injekcije; prekinuti lečenje kod pacijenata koji razviju ove događaje
  • Pacijenti koji dožive intraokularnu upalu nakon tretmana mogu biti izloženi riziku od razvoja vaskulitisa mrežnjače i/ili retinalne vaskularne okluzije i treba ih pažljivo pratiti; pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave svaku promenu vida.

Trudnoća i laktacija[uredi | uredi izvor]

Kako ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica zasnovano na anti-VEGF mehanizmu delovanja, pretpostavlja se da lečenje može predstavljati rizik za razvoj ljudskog embrina. U to smislu tokom trudnoće lek se može primeniti samo ako je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika za fetus.[31]

Neželjeni efekti[uredi | uredi izvor]

Neželjeni efekti se mogu javiti u 1-10%, kao:[32]

  • zamagljen vid (10%)
  • katarakta (7%)
  • hemoragija konjuktive (6%)
  • bol u oku (5%)
  • intraokularno zapaljenje (4%)
  • povećan intraokularni pritisak (4%)
  • hemoragija u mrežnjači (4%)
  • odvajanje staklastog tela (4%)
  • konjunktivitis (3%)
  • pucanje pigmentnog epitela retine (3%)
  • abrazija rožnjače (2%)
  • preosetljivost (2%)
  • punktatni keratitis (1%)
  • pucanje mrežnjače (1%)
  • endoftalmitis (1%)
  • slepilo (1%)
  • okluzija retinalne arterije (1%)
  • ablacija mrežnjače (1%)
  • hiperemija konjuktive (1%)
  • pojalano suzenje oka (1%)
  • nenormalan osećaj u oku (1%)
  • odvajanje pigmentnog epitela retine (1%)

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Medicine registrations Australian Government
  2. ^ „Beovu Product information”. Health Canada. 25. 4. 2012. Pristupljeno 29. 5. 2022. 
  3. ^ „Summary Basis of Decision (SBD) for Beovu”. Health Canada. 23. 10. 2014. Pristupljeno 29. 5. 2022. 
  4. ^ „Beovu 120 mg/ml solution for injection in pre-filled syringe - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. (emc). 9. 3. 2020. Pristupljeno 3. 5. 2020. 
  5. ^ Tadayoni, R.; Sararols, L.; Weissgerber, G.; Verma, R.; Clemens, A.; Holz, F. G. (2021). „Brolucizumab: A Newly Developed Anti-VEGF Molecule for the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration”. Ophthalmologica. 244 (2): 93—101. PMID 33197916. S2CID 226989098. doi:10.1159/000513048. .
  6. ^ a b „Novartis receives FDA approval for Beovu®, offering wet AMD patients vision gains and greater fluid reductions vs aflibercept”. Novartis (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-06-24. 
  7. ^ „Drug Approval Package: BEOVU (brolucizumab-dbll)”. www.accessdata.fda.gov (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-06-24. 
  8. ^ Research, Center for Drug Evaluation and (2020-01-27). „Drug Trials Snapshots: BEOVU”. FDA (na jeziku: engleski). 
  9. ^ Dugel PU, Koh A, Ogura Y, Jaffe GJ, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, Gomes AV, Warburton J, Weichselberger A, Holz FG (april 2019). „HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration”. Ophthalmology. 127 (1): 72—84. PMID 30986442. doi:10.1016/j.ophtha.2019.04.017 Slobodan pristup. 
  10. ^ Holz FG, Dugel PU, Weissgerber G, Hamilton R, Silva R, Bandello F, Larsen M, Weichselberger A, Wenzel A, Schmidt A, Escher D, Sararols L, Souied E (maj 2016). „Single-Chain Antibody Fragment VEGF Inhibitor RTH258 for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Controlled Study”. Ophthalmology. 123 (5): 1080—9. PMID 26906165. doi:10.1016/j.ophtha.2015.12.030 Slobodan pristup. 
  11. ^ „Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 1 (HAWK)”. ClinicalTrials.gov. 4. 12. 2014. Pristupljeno 3. 5. 2020. 
  12. ^ „Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 2 (HARRIER)”. ClinicalTrials.gov. 5. 5. 2015. Pristupljeno 3. 5. 2020. 
  13. ^ EMA (2019-12-10). „Beovu”. European Medicines Agency (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-06-24. 
  14. ^ a b Pasqualetti, Giuseppe; Danesi, Romano; Del Tacca, Mario; Bocci, Guido (2007). „Vascular endothelial growth factor pharmacogenetics: A new perspective for anti-angiogenic therapy”. Pharmacogenomics. 8 (1): 49—66. PMID 17187509. doi:10.2217/14622416.8.1.49. 
  15. ^ Takahashi, Hiroyuki; Shibuya, Masabumi (2005). „The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions”. Clinical Science. 109 (3): 227—241. PMID 16104843. doi:10.1042/CS20040370. 
  16. ^ Bhisitkul, R. B. (2006). „Vascular endothelial growth factor biology: Clinical implications for ocular treatments”. British Journal of Ophthalmology. 90 (12): 1542—1547. PMC 1857529 Slobodan pristup. PMID 17114590. doi:10.1136/bjo.2006.098426. 
  17. ^ Keyt, Bruce A.; Berleau, Lea T.; Nguyen, Hung V.; Chen, Helen; Heinsohn, Henry; Vandlen, Richard; Ferrara, Napoleone (1996). „The Carboxyl-terminal Domain(111–165) of Vascular Endothelial Growth Factor is Critical for itItsitogenic Potency”. Journal of Biological Chemistry. 271 (13): 7788—7795. PMID 8631822. doi:10.1074/jbc.271.13.7788 Slobodan pristup. 
  18. ^ Zhang, H-T; Scott, P A E.; Morbidelli, L.; Peak, S.; Moore, J.; Turley, H.; Harris, A. L.; Ziche, M.; Bicknell, R. (2000). „The 121 amino acid isoform of vascular endothelial growth factor is more strongly tumorigenic than other splice variants in vivo”. British Journal of Cancer. 83 (1): 63—68. PMC 2374542 Slobodan pristup. PMID 10883669. doi:10.1054/bjoc.2000.1279. 
  19. ^ Ng, Eugene W.M.; Adamis, Anthony P. (2005). „Targeting angiogenesis, the underlying disorder in neovascular age-related macular degeneration”. Canadian Journal of Ophthalmology. 40 (3): 352—368. PMID 15947805. doi:10.1016/S0008-4182(05)80078-X. 
  20. ^ Deng, Yong; Zhang, Xi; Simons, Michael (2015). „Molecular Controls of Lymphatic VEGFR3 Signaling”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 35 (2): 421—429. PMC 4304921 Slobodan pristup. PMID 25524775. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304881. 
  21. ^ Rakic, Jean-Marie; Lambert, Vincent; Devy, Laetitia; Luttun, Aernout; Carmeliet, Peter; Claes, Carel; Nguyen, Laurent; Foidart, Jean-Michel; Noe¨l, Agne's; Munaut, Carine (2003). „Placental Growth Factor, a Member of the VEGF Family, Contributes to the Development of Choroidal Neovascularization”. Investigative Opthalmology & Visual Science. 44 (7): 3186—3193. PMID 12824270. doi:10.1167/iovs.02-1092. 
  22. ^ Aiello, Lloyd Paul; Avery, Robert L.; Arrigg, Paul G.; Keyt, Bruce A.; Jampel, Henry D.; Shah, Sabera T.; Pasquale, Louis R.; Thieme, Hagen; Iwamoto, Mami A.; Park, John E.; Nguyen, Hung V.; Aiello, Lloyd M.; Ferrara, Napoleone; King, George L. (1994). „Vascular Endothelial Growth Factor in Ocular Fluid of Patients with Diabetic Retinopathy and Other Retinal Disorders”. New England Journal of Medicine. 331 (22): 1480—1487. PMID 7526212. doi:10.1056/NEJM199412013312203. 
  23. ^ Kvanta, A.; Algvere, P. V.; Berglin, L.; Seregard, S. (1996). „Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor”. Invest Ophthalmol Vis Sci. 37 (9): 1929—1934. PMID 8759365. 
  24. ^ Frank, Robert N. (1997). „Growth Factors in Age-Related Macular Degeneration: Pathogenic and Therapeutic Implications”. Ophthalmic Research. 29 (5): 341—353. PMID 9323725. doi:10.1159/000268032. 
  25. ^ a b v g d „Pharmacology In: Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Pristupljeno 2023-06-25. 
  26. ^ Drug Approval Package: BEOVU (brolucizumab-dbll). Accessed July 24, 2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/761125_Orig1_toc.cfm
  27. ^ BRIEF-U.S. FDA Approves Novartis’ Updated Beovu Label - Statement. Reuters. https://www.reuters.com/article/brief-us-fda-approves-novartis-updated-b-idINASN0007VL Published June 11, 2020. Accessed July 24, 2021.
  28. ^ Szabó, E.; Phillips, D. J.; Droste, M.; Marti, A.; Kretzschmar, T.; Shamshiev, A.; Weller, M. (2018). „Antitumor Activity of DLX1008, an Anti-VEGFA Antibody Fragment with Low Picomolar Affinity, in Human Glioma Models”. J Pharmacol Exp Ther. 365 (2): 422—429. PMID 29507055. S2CID 3738110. doi:10.1124/jpet.117.246249. 
  29. ^ Szabó, Emese; Phillips, Douglas J.; Droste, Miriam; Marti, Andrea; Kretzschmar, Titus; Shamshiev, Abdijapar; Weller, Michael (2018). „Antitumor Activity of DLX1008, an Anti-VEGFA Antibody Fragment with Low Picomolar Affinity, in Human Glioma Models”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 365 (2): 422—429. PMID 29507055. S2CID 3738110. doi:10.1124/jpet.117.246249. 
  30. ^ EMA (2019-12-10). „Beovu”. European Medicines Agency (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-06-23. 
  31. ^ „Pregnancy & Lactation U: Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Pristupljeno 2023-06-25. 
  32. ^ „Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Pristupljeno 2023-06-24. 

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Бролуцизумаб&oldid=27442684”