Enzimska supstituciona terapija
Enzimska supstituciona terapija (EST) je vrsta lečenja najčešče posledica urođenih bolesti metabolizma, zasnovana na primeni enzima koji bolesniku nedostaje usled genetičke greške. Njena primena dovela jer do revolucije u lečenju Gošeove bolesti (tipova 1 i 3), te do značajnih povoljnih efekata kod drugih oboljenja (npr. pojedini tipovi mukopolisaharidoza), Pompeove bolesti itd.[1][2]
Istorija[uredi | uredi izvor]
Koncept enzimske supstitucione terapije lizozomskih bolesti nagomilavanja glikozaminoglikana izneo je de Duve C. 1964. godine. u sledećem kratkom objašnjenju:
...U našim patogenim spekulacijama i u našim terapeutskim pokušajima, možda je dobro imati na umu da svaka supstanca koja je uzeta intracelularno u endocitnom procesu, verovatno će završiti u okviru lizozoma. Ovo očigledno otvara mnoge mogućnosti za interakciju, uključujući i supstitucionu terapiju.[3]
Veza između endocitoze i lizozoma je već dobro bila utvrđena,[4] još pre ove izjave de Duvea C., ali je koncept lizozomskih bolesti deponovanja u to vreme bio nov, i zahtevao je eksperimentalnu podrška za primenu metoda supstitucije enzimima.[5]
Međutim, bile su potrebne decenije kako bi se saznalo mnogo više o ćelijskoj biologiji pre nego što su se lizozomski enzimi mogli razviti u farmaceutske proizvode.
Sve je počelo se sa modelima sistema, koji su se sastojali od kultivisanih fibroblasta kože pacijenata sa mukopolisaharidozama (MPS), koji su pokazali da njihova defektna katakoliza glikozaminoglikana može biti korigovana faktorima izvedenim iz ćelija različitog genotipa.
Korektivni faktori su identifikovani kao lizosomalni enzimi sa posebnom osobinom, ili znakom prepoznavanja, što je omogućiolo njihovo efikasno uzorkovanja. Pošto je signal prepoznavanja bio odsutan iz brojnih lizozomskih enzima koji su izloženi fibroblastima od pacijenata sa I-ćelijskom bolešću (monogeni poremećaj), postulirana je post-translaciona modifikacija lizozomskih enzima.
Kasnije je dokazano da je ugljeni hidrat, identifikovan kao manoza-6-fosfat (M6P), taj koji je prepoznat od prisutnih M6P receptora. Drugi model sistema bio je klirens, in vivo, lizozomskih enzima iz plazme. Signal prepoznavanja za ovaj sistem identifikovan je kao manoza, uz očigledno očuvanje manoza receptora retikuloendotela.
Ovaj drugi sistem je odmah odobren da se koristi za lečenje Gošeove bolesti tipa I, u kojoj su makrofage pogođene ćelije. Nativni, a kasnije i rekombinantna, glukocerebrozidaza je modifikovana da bi se otkrili ostataci terminalne manoze; tako je nastala prva uspešna farmaceutska kompanija za bolesti lizozoma.
Rekombinantni lizozomalni enzimi koji sadrže M6P signal su razvijeni (ili su u naprednim stadijumima razvoja) u farmaceutske proizvode za lečenje Fabriove bolesti, MPS tip I, MPS tip II, MPS tip IV i Pompeove bolesti.[6][5]
Osnovni principi[uredi | uredi izvor]
Princip enzimske supstitucione terapije zasniva se na sposobnosti ćelija bolesnika da preuzmu egzogeni enzim iz cirkulacije pomoću receptora za manoza-6-fosfat na ćelijskoj membrani, i sprovodu ga dalje u lizozome gde lek (enzim) obavlja funkciju.[7]
Ishod i upravljanje[uredi | uredi izvor]
Povišene vrednosti enzima u serumu koje se javljaju kod enzimske supstitucione terapije obično su samo ograničene i blage i generalno ne zahtevaju modifikaciju doze ili prekid terapije.
Trajna ili izražena povišenja enzima nameću potrebu procene drugih oblika bolesti jetre.
Nisu prijavljeni slučajevi akutnog zatajenja jetre, hroničnog hepatitisa ili sindroma žučnog kanala zbog sebelipaze.
Lekovi[uredi | uredi izvor]
| Generički naziv | Marka | Enzim | Godina registracije | Bolest |
|---|---|---|---|---|
| Alfa1-inhibitor proteina | Prolastin-C Glassia |
Alpha1—Antitrypsin | 2010. |
Nedostatak alfa-1-antitripsina (A1AT) |
| Algluceraza alfa | Ceredase | β—Glucocerebrosidase | Gošeova bolest.[8] | |
| Imigluceraza | Cerezyme | β—Glucocerebrosidase | Gošeova bolest | |
| Taligluceraza alfa | Elelyso | β-Glucocerebrosidase | Gošeova bolest | |
| Velagluceraza alfa | VPRIV | β-Glucocerebrosidase | Gošeova bolest | |
| Pegademaza | Adagen | Adenosine Deaminase | Nedostatak adenozin deaminaze (ADA) | |
| Agalzidaza beta | Fabrazyme | Alpha-Galactosidase A | Fabrijeva bolest.[9] | |
| Alglukozidaza alfa | Lumizyme | Acid alpha-Glucosidase | Pompeova bolest.[10] | |
| Laronidaza | Aldurazyme | α-L-Iduronidase | Mukopolisaharidota tip MPS I.[11] | |
| Idursulfaza | Elaprase | Iduronate-2-Sulfatase | Mukopolisaharidoza tip MPS II | |
| Elosulfaza alfa | Vimizim | N-Acetylgalactosamine-6 Sulfatase | Morkiov sindrom A,[12] Mukopolisaharidoza tip MPS IVA | |
| Galsulfaza | Naglazyme | N-Acetylgalactosamine-4 Sulfatase | Maroteaux-Lamy, Mukopolisaharidoza tip VI.[13] | |
| Sebelipaza alfa | Kanuma | Lysosomal Acid Lipase | Wolman, nedostatak lizozom lipaze (LAL) |
Ograničenja[uredi | uredi izvor]
Glavno ograničenje za primenu enzimske supstitucione terapije odnose se na činjenicu da ćelije pojedinih tkiva ne preuzimaju enzim u potrebnoj meri, tako da klinički efekti nisu jednaki u različitim organima bolesnika. Da bi se to uklonilo vrše se istraživanja novih formulacija enzima koje će omogućiti bolje dostavljanje u ciljne organe, pre svega u centralni nervni sistem i kosti.
Prolazak terapijskog enzima kroz hematoencefalnu barijeru predstavlja poseban izazov s obzirom da većina lizozomskih bolesti taloženja dovodi do ozbiljnog oštećenja mozga. Prema rezultatima dosadašnjih istraživanja, prolazak enzima kroz hematoencefalnu barijeru ili u koštano-hrskavičavo tkivo može biti poboljšan fuzijom enzimskog molekula sa određenim domenima drugih proteina koje ciljna tkiva prepoznaju i lakše internalizuju.[14]
Vidi još[uredi | uredi izvor]
Izvori[uredi | uredi izvor]
- ^ Charrow J. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Expert Opin Biol Ther. 2009; 9:121-31
- ^ Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2014;111:63-72.
- ^ de Duve C. From cytases to lysosomes. Fed Proc. 1964;23:1045–9.
- ^ de Duve C, Wattiaux R. Functions of lysosomes. Annu Rev Physiol. 1966;28:435–92.
- ^ a b Baudhuin P, Hers HG, Loeb H. An electron microscopic and biochemical study of type II glycogenosis. Lab Invest. 1964;13:1139–52.
- ^ de Barsy T, Jacquemin P, Van Hoof F, Hers HG. Enzyme replacement in Pompe disease: an attempt with purified human acid α-glucosidase. Birth Defects Orig Artic Ser. 1973;9:184–90.
- ^ Ries, M (2017). "Enzyme replacement therapy and beyond-in memoriam Roscoe O. Brady, M.D. (1923–2016)". Journal of Inherited Metabolic Disease. 40 (3): 343–356.
- ^ Elstein D, Zimran A. Review of the safety and efficacy of imiglucerase treatment of Gaucher disease. Biologics 2009; 3: 407-17.
- ^ Goláň L, Goker-Alpan O, Holida M, Kantola I, Klopotowski M, Kuusisto J, Linhart A, et al. Evaluation of the efficacy and safety of three dosing regimens of agalsidase alfa enzyme replacement therapy in adults with Fabry disease. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 3435-44.
- ^ Broomfield A, Fletcher J, Davison J, Finnegan N, Fenton M, Chikermane A, Beesley C, et al. Response of 33 UK patients with infantile-onset Pompe disease to enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2016; 39: 261-71.
- ^ Muenzer J, Beck M, Eng CM, Giugliani R, Harmatz P, Martin R, Ramaswami U, et al. Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome. Genet Med 2011; 13: 95-101
- ^ Burton BK, Berger KI, Lewis GD, Tarnopolsky M, Treadwell M, Mitchell JJ, Muschol N, et al. Safety and physiological effects of two different doses of elosulfase alfa in patients with Morquio A syndrome: A randomized, double-blind, pilot study. Am J Med Genet A 2015; 167A: 2272-81.
- ^ Giugliani R, Lampe C, Guffon N, Ketteridge D, Leão-Teles E, Wraith JE, Jones SA, et al. Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome)--10-year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI Survey Study. Am J Med Genet A 2014; 164A: 1953-64.
- ^ Spencer, BJ, Verma, IM. Targeted delivery of proteins across the blood-brain barrier. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104:7594–9.
Literatura[uredi | uredi izvor]
- Nicholas C. Price; Lewis Stevens (1999). Fundamentals of Enzymology: The Cell and Molecular Biology of Catalytic Proteins (Third izd.). USA: Oxford University Press. ISBN 019850229X.
- Eric J. Toone (2006). Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology, Protein Evolution (Volume 75 izd.). Wiley-Interscience. ISBN 0471205036.
- Branden C; Tooze J. Introduction to Protein Structure. New York, NY: Garland Publishing. ISBN 0-8153-2305-0.
- Irwin H. Segel. Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems (Book 44 izd.). Wiley Classics Library. ISBN 0471303097.
- William P. Jencks (1987). Catalysis in Chemistry and Enzymology. Dover Publications. ISBN 0486654605.
Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]
- Enzyme Replacement Therapy — National Institutes of Health, U.S. Department of Health & Human Services (jezik: engleski)
- Mucopolysaccharidoses Types I-VII (jezik: engleski)
- Mucopolysaccharidoses Fact Sheet (jezik: engleski)
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Mucopolysaccharidosis Type I
- Iduronidase na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
 | Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja). |
