Ензимска супституциона терапија

С Википедије, слободне енциклопедије

Ензимска супституциона терапија (ЕСТ) је врста лечења најчешче последица урођених болести метаболизма, заснована на примени ензима који болеснику недостаје услед генетичке грешке. Њена примена довела јер до револуције у лечењу Гошеове болести (типова 1 и 3), те до значајних повољних ефеката код других обољења (нпр. поједини типови мукополисахаридоза), Помпеове болести итд.[1][2]

Историја[уреди | уреди извор]

Концепт ензимске супституционе терапије лизозомских болести нагомилавања гликозаминогликана изнео је de Duve C. 1964. године. у следећем кратком објашњењу:

...У нашим патогеним спекулацијама и у нашим терапеутским покушајима, можда је добро имати на уму да свака супстанца која је узета интрацелуларно у ендоцитном процесу, вероватно ће завршити у оквиру лизозома. Ово очигледно отвара многе могућности за интеракцију, укључујући и супституциону терапију.[3]

Веза између ендоцитозе и лизозома је већ добро била утврђена,[4] још пре ове изјаве de Duvеа C., али је концепт лизозомских болести депоновања у то време био нов, и захтевао је експерименталну подршка за примену метода супституције ензимима.[5]

Међутим, биле су потребне деценије како би се сазнало много више о ћелијској биологији пре него што су се лизозомски ензими могли развити у фармацеутске производе.

Све је почело се са моделима система, који су се састојали од култивисаних фибробласта коже пацијената са мукополисахаридозама (МПС), који су показали да њихова дефектна катаколиза гликозаминогликана може бити коригована факторима изведеним из ћелија различитог генотипа.

Корективни фактори су идентификовани као лизосомални ензими са посебном особином, или знаком препознавања, што је омогућиоло њихово ефикасно узорковања. Пошто је сигнал препознавања био одсутан из бројних лизозомских ензима који су изложени фибробластима од пацијената са I-ћелијском болешћу (моногени поремећај), постулирана је пост-транслациона модификација лизозомских ензима.

Касније је доказано да је угљени хидрат, идентификован као маноза-6-фосфат (M6P), тај који је препознат од присутних M6P рецептора. Други модел система био је клиренс, ин виво, лизозомских ензима из плазме. Сигнал препознавања за овај систем идентификован је као маноза, уз очигледно очување маноза рецептора ретикулоендотела.

Овај други систем је одмах одобрен да се користи за лечење Гошеове болести типа I, у којој су макрофаге погођене ћелије. Нативни, а касније и рекомбинантна, глукоцереброзидаза је модификована да би се открили остатаци терминалне манозе; тако је настала прва успешна фармацеутска компанија за болести лизозома.

Рекомбинантни лизозомални ензими који садрже M6P сигнал су развијени (или су у напредним стадијумима развоја) у фармацеутске производе за лечење Фабриове болести, МПС тип I, МПС тип II, МПС тип IV и Помпеове болести.[6][5]

Основни принципи[уреди | уреди извор]

Принцип ензимске супституционе терапије заснива се на способности ћелија болесника да преузму егзогени ензим из циркулације помоћу рецептора за маноза-6-фосфат на ћелијској мембрани, и спроводу га даље у лизозоме где лек (ензим) обавља функцију.[7]

Исход и управљање[уреди | уреди извор]

Повишене вредности ензима у серуму које се јављају код ензимске супституционе терапије обично су само ограничене и благе и генерално не захтевају модификацију дозе или прекид терапије.

Трајна или изражена повишења ензима намећу потребу процене других облика болести јетре.

Нису пријављени случајеви акутног затајења јетре, хроничног хепатитиса или синдрома жучног канала због себелипазе.

Лекови[уреди | уреди извор]

Генерички назив Марка Ензим Година регистрације Болест
Алфа1-инхибитор протеина Prolastin-C
Glassia
Alpha1—Antitrypsin
2009.
2010.
Недостатак алфа-1-антитрипсина (А1АТ)
Алглуцераза алфа Ceredase β—Glucocerebrosidase
1991.
Гошеова болест.[8]
Имиглуцераза Cerezyme β—Glucocerebrosidase
1995.
Гошеова болест
Талиглуцераза алфа Elelyso β-Glucocerebrosidase
2012.
Гошеова болест
Велаглуцераза алфа VPRIV β-Glucocerebrosidase
2010.
Гошеова болест
Пегадемаза Adagen Adenosine Deaminase
2000.
Недостатак аденозин деаминазе (АДА)
Агалзидаза бета Fabrazyme Alpha-Galactosidase A
2003.
Фабријева болест.[9]
Алглукозидаза алфа Lumizyme Acid alpha-Glucosidase
2010.
Помпеова болест.[10]
Ларонидаза Aldurazyme α-L-Iduronidase
2003.
Мукополисахаридота тип MPS I.[11]
Идурсулфаза Elaprase Iduronate-2-Sulfatase
2006.
Мукополисахаридоза тип MPS II
Елосулфаза алфа Vimizim N-Acetylgalactosamine-6 Sulfatase
2014.
Моркиов синдром A,[12] Мукополисахаридоза тип MPS IVA
Галсулфаза Naglazyme N-Acetylgalactosamine-4 Sulfatase
2005.
Maroteaux-Lamy, Мукополисахаридоза тип VI.[13]
Себелипаза алфа Kanuma Lysosomal Acid Lipase
2015.
Wolman, недостатак лизозом липазе (ЛАЛ)

Ограничења[уреди | уреди извор]

Главно ограничење за примену ензимске супституционе терапије односе се на чињеницу да ћелије појединих ткива не преузимају ензим у потребној мери, тако да клинички ефекти нису једнаки у различитим органима болесника. Да би се то уклонило врше се истраживања нових формулација ензима које ће омогућити боље достављање у циљне органе, пре свега у централни нервни систем и кости.

Пролазак терапијског ензима кроз хематоенцефалну баријеру представља посебан изазов с обзиром да већина лизозомских болести таложења доводи до озбиљног оштећења мозга. Према резултатима досадашњих истраживања, пролазак ензима кроз хематоенцефалну баријеру или у коштано-хрскавичаво ткиво може бити побољшан фузијом ензимског молекула са одређеним доменима других протеина које циљна ткива препознају и лакше интернализују.[14]

Види још[уреди | уреди извор]

Извори[уреди | уреди извор]

  1. ^ Charrow J. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Expert Opin Biol Ther. 2009; 9:121-31
  2. ^ Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2014;111:63-72.
  3. ^ de Duve C. From cytases to lysosomes. Fed Proc. 1964;23:1045–9.
  4. ^ de Duve C, Wattiaux R. Functions of lysosomes. Annu Rev Physiol. 1966;28:435–92.
  5. ^ а б Baudhuin P, Hers HG, Loeb H. An electron microscopic and biochemical study of type II glycogenosis. Lab Invest. 1964;13:1139–52.
  6. ^ de Barsy T, Jacquemin P, Van Hoof F, Hers HG. Enzyme replacement in Pompe disease: an attempt with purified human acid α-glucosidase. Birth Defects Orig Artic Ser. 1973;9:184–90.
  7. ^ Ries, M (2017). "Enzyme replacement therapy and beyond-in memoriam Roscoe O. Brady, M.D. (1923–2016)". Journal of Inherited Metabolic Disease. 40 (3): 343–356.
  8. ^ Elstein D, Zimran A. Review of the safety and efficacy of imiglucerase treatment of Gaucher disease. Biologics 2009; 3: 407-17.
  9. ^ Goláň L, Goker-Alpan O, Holida M, Kantola I, Klopotowski M, Kuusisto J, Linhart A, et al. Evaluation of the efficacy and safety of three dosing regimens of agalsidase alfa enzyme replacement therapy in adults with Fabry disease. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 3435-44.
  10. ^ Broomfield A, Fletcher J, Davison J, Finnegan N, Fenton M, Chikermane A, Beesley C, et al. Response of 33 UK patients with infantile-onset Pompe disease to enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2016; 39: 261-71.
  11. ^ Muenzer J, Beck M, Eng CM, Giugliani R, Harmatz P, Martin R, Ramaswami U, et al. Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome. Genet Med 2011; 13: 95-101
  12. ^ Burton BK, Berger KI, Lewis GD, Tarnopolsky M, Treadwell M, Mitchell JJ, Muschol N, et al. Safety and physiological effects of two different doses of elosulfase alfa in patients with Morquio A syndrome: A randomized, double-blind, pilot study. Am J Med Genet A 2015; 167A: 2272-81.
  13. ^ Giugliani R, Lampe C, Guffon N, Ketteridge D, Leão-Teles E, Wraith JE, Jones SA, et al. Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome)--10-year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI Survey Study. Am J Med Genet A 2014; 164A: 1953-64.
  14. ^ Spencer, BJ, Verma, IM. Targeted delivery of proteins across the blood-brain barrier. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104:7594–9.

Литература[уреди | уреди извор]

Спољашње везе[уреди | уреди извор]

Star of life.svgМолимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).