Lipoproteini niske gustine

LDL je povezan sa napredovanjem ateroskleroze, koja može da rezultuje blokadom lumena arterije. Međutim LDL je neophodan za prenošenje lipida koji održavaju ljudsko telo u životu, uključujući i krvne sudove.

Lipoproteini niske gustine (LDL od engl. Low density lipoprotein - LDL) jedna su od pet glavnih grupa lipoproteina koje transportuju sve molekule masti u telu i u vanćelijskoj tečnosti. LDL spada u najaterogeniju klasu lipoproteina u krvi, koja se formira od lipoproteina veoma niske gustine (VLDL) tokom lipolize. LDL čestica sadrži jedan molekul apolipoproteina B-100 (apoB-100) kao proteinsku komponentu koja stabilizuje strukturu čestice i predstavlja ligand za LDL- receptor (LDL-R). Veličine LDL se kreću od 18 do 26 nm.  

LDL prenosi holesterol, trigliceride, karotenoide, vitamin E i neke druge lipofilne komponente po telu. Ovi lipoproteini su jedan od glavnih nosilaca holesterola u krvi. Kako njihov povećani nivo može izazvati masne naslage (plakove) u zidovima krvnih sudova (obično u arterijama ), oni se nazivaju i „lošim“ niskomolekularnim lipoproteinima ili „lošim holesterolom“ zbog njihove povezanosti sa rizikom od ateroskleroze (procesa u kome se LDL oksiduje unutar zidova arterija).  

Osnovne informacije

Lipoproteini prenose lipide (masti ) po telu i ekstracelularnoj tečnosti, čineći masti dostupnim telesnim ćelijama za endocitozu posredovanu receptorima.  Lipoproteini su složene čestice sastavljene od više proteina, tipično 80–100 proteina po čestici (organizovane jednim apolipoproteinom B za LDL i veće čestice). Jedna LDL čestica, koj je prečnika oko 220–275 angstrema, obično prenosi 3.000 do 6.000 molekula masti po čestici i varira u veličini u zavisnosti od broja i mešavine molekula masti koji se nalaze u njima.  Preneseni lipidi uključuju sve molekule masti sa dominantnim holesterolom, fosfolipidima i trigliceridima (pri čemu količine svakog značajno variraju).

Uobičajeno kliničko tumačenje nivoa lipida u krvi je da je visok LDL povezan sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i kardiovaskularnog događaja.

Biohemija

Struktura

Svaka nativna LDL čestica omogućava emulzifikaciju, odnosno okružuje masne kiseline koje se prenose, omogućavajući mastima da se kreću po telu unutar tečnosti izvan ćelija.

Svaka čestica LDL sadrži jedan molekul apolipoproteina B-100 (Apo B-100, protein koji ima 4.536 aminokiselinskih ostataka i masu od 514 kDa ), zajedno sa 80 do 100 dodatnih pomoćnih proteina.

Svaki LDL ima visoko hidrofobno jezgro koje se sastoji od polinezasićene masne kiseline poznate kao linoleat i više stotina do preko hiljadumolekula (oko 1.500 se obično navodi kao prosek) esterifikovanih i neesterifikovanih molekula holesterola. Ovo jezgro takođe nosi različit broj triglicerida i drugih masti i okruženo je omotačem fosfolipida i neesterifikovanog holesterola, kao i jednom kopijom Apo B-100.

LDL čestice su približno veličine od 22 nm (0,00000087 in.) do 27,5 nm u prečniku i imaju masu od oko 3 miliona daltona.  

Pošto LDL čestice sadrže promenljiv broj molekula masnih kiselina, postoji distribucija mase i veličine LDL čestica.

Određivanje strukture LDL bio je težak zadatak zbog njegove heterogene strukture. Struktura LDL na temperaturi ljudskog tela u prirodnom stanju, sa rezolucijom od oko 16 angstrema korišćenjem kriogene elektronske mikroskopije, opisana je tek 2011. godine.

Fiziologija

LDL čestice se formiraju kada se trigliceridi uklone iz VLDL pomoću enzima lipoprotein lipaze (LPL) i postaju manje i gušće (manje molekula masti sa istom ljuskom za transport proteina), i sadrže veći udeo estara holesterola.

Transport u ćeliju

Kada je ćelijama potreban dodatni holesterol (izvan svog trenutnog unutrašnjeg puta proizvodnje HMGCoA ), ona sintetiše neophodne LDL receptore kao i PCSK9 , proproteinsku konvertazu koja označava LDL receptor za razgradnju.  LDL receptori se ubacuju u plazma membranu i slobodno difunduju dok se ne povežu sa jamicama obloženim klatrinom . Kada LDL receptori vežu LDL čestice u krvotoku, obložu je klatrinom i endocitozuju se u ćeliju.

Vezikule koje sadrže LDL receptore vezane za LDL se isporučuju u endosom. U prisustvu niskog pH , kao što je onaj koji se nalazi u endosomu, LDL receptori podležu promeni konformacije, oslobađajući LDL. LDL se zatim šalje u lizozom, gde se estri holesterola u LDL hidrolizuju. LDL receptori se obično vraćaju u plazma membranu, gde ponavljaju ovaj ciklus. Međutim, ako se LDL receptori vežu za PCSK9, transport LDL receptora se preusmerava na lizozom, gde se razgrađuju.

Uloga u urođenom imunološkom sistemu

LDL ometa sistem sensinga kvoruma koji reguliše gene potrebne za invazivnu infekciju Staphilococcus aureus . Mehanizam antagonizma podrazumeva vezivanje apolipoproteina B za feromon autoinduktora S. aureus , sprečavajući signalizaciju preko njegovog receptora. Miševi sa nedostatkom apolipoproteina B su podložniji invazivnoj bakterijskoj infekciji.

Obrasci veličine LDL

LDL se može grupisati na osnovu njegove veličine: velike LDL čestice niske gustine su opisane kao obrazac A , a male LDL čestice visoke gustine su obrazac B.  Neki su povezivali obrazac B sa većim rizikom od koronarne bolesti srca .  Smatra se da je to zbog toga što su manje čestice lakše sposobne da prodru u endotel arterijskih zidova . Uzorak I , za srednji , pokazuje da je većina LDL čestica po veličini veoma blizu normalnim prazninama u endotelu (26 nm). Prema jednoj studiji, veličine 19,0–20,5 nm su označene kao obrazac B, a veličine LDL-a 20,6–22 nm su označene kao obrazac A.  Druge studije nisu pokazale nikakvu takvu korelaciju.

Neki dokazi sugerišu da je korelacija između obrasca B i koronarne bolesti srca jača od korespondencije između LDL broja izmerenog u standardnom testu lipidnog profila. Testovi za merenje ovih obrazaca LDL podtipova bili su skuplji i nisu široko dostupni, tako da se uobičajeni test lipidnog profila koristi češće.

Takođe je primećena korespondencija između viših nivoa triglicerida i viših nivoa manjih, gušćih LDL čestica i naizmenično nižih nivoa triglicerida i viših nivoa većeg, manje gustog („uzbudljivog“) LDL.

Uz kontinuirano istraživanje, smanjenje troškova, veću dostupnost i šire prihvatanje drugih metoda analize podklase lipoproteina , uključujući NMR spektroskopiju , istraživačke studije su nastavile da pokazuju jaču korelaciju između klinički očiglednih kardiovaskularnih događaja kod ljudi i kvantitativno izmerenih koncentracija čestica.

Oksidovani LDL

Oksidovani LDL je opšti termin za LDL čestice sa oksidativno modifikovanim strukturnim komponentama. Kao rezultat toga, usled napada slobodnih radikala , i lipidni i proteinski delovi LDL-a mogu biti oksidovani u vaskularnom zidu. Pored oksidativnih reakcija koje se odvijaju u vaskularnom zidu, oksidovani lipidi u LDL-u takođe mogu biti izvedeni iz oksidovanih lipida u ishrani.  Poznato je da se oksidovani LDL povezuje sa razvojem ateroskleroze i stoga se široko proučava kao potencijalni faktor rizika za kardiovaskularne bolesti .  Aterogenost oksidovanog LDL-a se objašnjava nedostatkom prepoznavanja oksidaciono modifikovanih LDL struktura od strane LDL receptora, sprečavajući normalan metabolizam LDL čestica i dovodeći na kraju do razvoja aterosklerotskih plakova.  Od lipidnog materijala sadržanog u LDL-u, različiti proizvodi oksidacije lipida poznati su kao krajnje aterogene vrste.  Delovanje kao transporter ovih štetnih molekula je još jedan mehanizam pomoću kojeg LDL može povećati rizik od ateroskleroze.

Stvaranje LDL

LDL se formiraju od LDL u procesu hidrolize potonjeg pod dejstvom prvo lipoprotein lipaza , a zatim lipaze jetre . Istovremeno, relativni sadržaj triglicerida u čestici značajno opada, a holesterol raste. Na ovaj način, LDL je završena faza razmene endogenih (sintetizovanih u jetri ) lipida u telu.

Patofiziologija LDL

LDL prenosi holesterol u telu , a njihov povećan nivo može izazvati masne naslage u zidovima krvnih sudova (obično u arterijama). Nivo LDL holesterola je povezan sa visokim rizikom od ateroskleroze i njenih manifestacija kao što su infarkt miokarda , moždani udar i okluzija periferne arterije . Iz tog razloga, LDL holesterol se često naziva "lošim holesterolom" za razliku od HDL "dobrog holesterola". Treba napomenuti da je mali LDL holesterol više aterogen nego veći.

Nasledni oblik bolesti sa visokim nivoom LDL je nasledna hiperholesterolemija ili hiperlipoproteinemija tipa II (razlikuju se tipovi IIa i IIb, klasifikacija Fredrickson-Levi-Liss ).

Činioci koji mogu uticati na nivo LDL

Činioce koji mogu uticati na nivo LDL uključuju:

• Dijeta - bogata zasićenim mastima i holesterolom povećava nivo LDL
• Prekomerna telesna težina- utiče na veći nivo LDL i povećava nivo ukupnog holesterola
• Fizička neaktivnost- može dovesti do povećanja telesne težine, što može povećati nivo LDL
• Pušenje cigareta koji smanjuje nivo HDL holesterol, koji pomaže u uklanjanju LDL iz vaših arterija, i time može doprineti porastu nivoa LDL.
• Starost i pol - utiče tako što kod starijih žena i muškarca nivo holesterola raste. Pre menopauze, žene imaju niži nivo ukupnog holesterola od muškaraca istog uzrasta. Nakon perioda menopauze, nivoi LDL kod žena ima tendenciju rasta.
• Genetika - delimično određuju količinu proizvedenog holesterola. Pa tako ubog genetiski činilaca visok nivo holesterol može biti prisutan u pojedinim porodicama. Na primer, porodična hiperholesterolemija (PH) je nasledni oblik visokog holesterola u krvi.
• Lekovi- poput steroida, nekih lekova za krvni pritisak i lekovi za HIV , mogu povećati nivo LDL.
• Druga medicinska stanja - kao što su hronična bolest bubrega , dijabetes i HIV mogu uticati na pojavu višeg nivoa LDL.
• Rasa ili etnička pripadnost- kod određenih rasnih ili etničkih grupa može uticati na povećan rizik od visokog holesterola u krvi. Na primer, Afroamerikanci obično imaju viši nivo HDL i LDL holesterola od Amerikanaca bele rase, dok Amerikanci azijskog porekla imaju veće nivoe LDL u odnosu na druge grupe.

Infestija LDL u ćelijama

Ako je ćeliji potreban holesterol, ona sintetiše LDL-receptore , koji se nakon sinteze transportuju do ćelijske membrane. U ćelijskoj membrani, LDL receptori se nalaze u kaveolama koje sadrže klatrin. LDL koji cirkulišu u krvi vezuju se za ove transmembranske receptore i ćelija ih endocitozira. Nakon ingestije, LDL se isporučuje u endozome , a zatim u lizozome, gde se estri holesterola hidrolizuju i holesterol ulazi u ćeliju.

Testiranje

Testovi krvi obično pokazuju LDL-C: količinu holesterola za koju se procenjuje da je sadržana u LDL česticama, u proseku, koristeći formulu, Fridvaldovu jednačinu . U kliničkom kontekstu, matematički izračunate procene LDL-C se obično koriste kao procena koliko lipoproteina niske gustine pokreće napredovanje ateroskleroze. Problem sa ovim pristupom je što vrednosti LDL-C obično nisu u skladu sa direktnim merenjem LDL čestica i stvarnim stopama progresije ateroskleroze.

Direktna merenja LDL-a su takođe dostupna i bolje otkrivaju pojedinačne probleme, ali se ređe promovišu ili rade zbog nešto viših troškova i dostupnosti u samo nekoliko laboratorija u Sjedinjenim Državama . U 2008. godini, ADA i ACC su prepoznali direktno merenje LDL čestica NMR-om kao superiorno u proceni individualnog rizika od kardiovaskularnih događaja.

Procena LDL čestica preko sadržaja holesterola

Hemijske mere koncentracije lipida su dugo bile najčešće korišćene metode za kliničko merenje LDL, ne zato što imaju najbolju korelaciju sa pojedinačnim ishodom, već zato što su ove laboratorijske metode jeftinije i šire dostupne.

Lipidni profil ne meri LDL čestice. On ih samo procenjuje koristeći Fridvaldovu jednačinu, oduzimanjem količine holesterola povezanog sa drugim česticama, kao što su HDL i VLDL, pod pretpostavkom da se dugo gladuje:

$L\approx C-H-kT$

gde je:

• H HDL holesterol,
• L LDL holesterol,
• C ukupni holesterol,
• T trigliceridi,
• k konstantna vrednost 0,20 ako su količine merene u mg/dL i 0,45 ako su merene u mmol/L.

Postoje ograničenja za ovu metodu. To su pre svega ona koja zahtevaju da se uzorci moraju uzeti nakon 12 do 14 sati posta i da se LDL-C ne može izračunati ako je triglicerid u plazmi >4,52 mmol/L (400 mg/dL). Čak i pri nivoima triglicerida od 2,5 do 4,5 mmol/L, ova formula se smatra netačnom.  

Ako su i nivoi ukupnog holesterola i triglicerida povišeni, onda se može koristiti modifikovana formula, sa količinama u mg/dL

$L=C-H-0.16T$

Ova formula daje aproksimaciju sa priličnom tačnošću za većinu ljudi, pod pretpostavkom da je krv uzeta nakon gladovanja od oko 14 sati ili duže. Međutim ona ne otkriva stvarnu koncentraciju LDL čestica jer procenat molekula masti unutar LDL čestica koje su holesterol varira, čak 8:1.

Objavljeno je nekoliko formula koje se bave netačnostima u proceni LDL-C.  Netačnost je zasnovana na pretpostavci da je VLDL-C (holesterol lipoproteina veoma niske gustine) uvek jedna petina koncentracije triglicerida.

Nove formule koje su nedavno objavljene rešavaju ovo pitanje korišćenjem podesivog faktora  ili korišćenjem regresione jednačine.  Postoji nekoliko studija koje su upoređivale vrednosti LDL-C dobijene iz ove nedavno objavljene formule i vrednosti dobijene direktnom enzimskom metodom.  Utvrđeno je da je direktna enzimska metoda tačna i da mora biti test izbora u kliničkim situacijama. U postavkama sa ograničenim resursima, mora se razmotriti mogućnost korišćenja ove formule.

Međutim, koncentracija LDL čestica, i u manjoj meri njihova veličina, ima jaču i konzistentnu korelaciju sa pojedinačnim kliničkim ishodom od količine holesterola u LDL česticama, čak i ako je procena LDL-C približno tačna. Sve je više dokaza i priznanja vrednosti ciljanijih i preciznijih merenja LDL čestica. Konkretno, broj (koncentracija) LDL čestica i u manjoj meri veličina su pokazali nešto jaču korelaciju sa aterosklerotskom progresijom i kardiovaskularnim događajima nego što je dobijeno korišćenjem hemijskih merenja količine holesterola koje nose LDL čestice. Moguće je da:

• koncentracija LDL holesterola bude rerlativno niska, a broj LDL čestica visok, pa je i stopa kardiovaskularnih događaja visoka,

• koncentracija LDL holesterola bude relativno visoka, a broj LDL čestica nizak, pe je i stopa kardiovaskularni događaji takođe nizak.

Preporučene koncentracije LDL

Preporučeni nivoi LDL-a razvili su Američko udruženje za srce , Nacionalni institut za zdravlje i NCEP izradili su 2003. godine skup smernica za nivoe LDL holesterola natašte, procenjene ili izmerene, i rizik od srčanih oboljenja, koje su prikazane na donjoj tabeli:

Nivo mg/dL	Nivo mmol/L	Interpretacija
25 do <50	<1,3	Optimalni novp LDL holesterola, nivoi kod zdrave male dece pre pojave aterosklerotskog plaka u zidovima srčanih arterija
<70	<1,.8	Optimalni nivo LDL holesterola, koji odgovara nižim stopama progresije, promovisan je kao ciljna opcija za one za koje je poznato da imaju uznapredovalu simptomatsku kardiovaskularnu bolest.
<100	<2,6	Optimalni novo LDL holesterola, koji odgovara nižim, ali ne nultim stopama simptoma kod simptomatskih kardiovaskularnih bolesti
100 do 129	2,6 do 3,3	Nivoa LDL blizu optimalnog, što odgovara višim stopama razvoja simptomatskih kardiovaskularnih bolesti
130 do 159	3,3 do 4,1	Granični visok nivo LDL, što odgovara visokim stopama razvoja simptomatskih kardiovaskularnih bolesti
160 do 199	4,1 do 4,9	Visok nivo LDL, što odgovara izraženo visokim stopama razvoja simptomatskih kardiovaskularnih bolesti
>200	>4,9	Veoma visok nivo LDL, što odgovara najvišim povećanim stopama simptomatskih kardiovaskularnih bolesti.

Za ljude sa visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, broj može biti smanjen na svim nivoima. Koncentracije su samo preporuke i razvijene su na osnovu smanjenog mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti (manje od 2-3% godišnje ili 20-30% tokom 10 godina) kod ograničenog izbora osoba sa ovim nivoom LDL. Neki pojedinci i čitave grupe ljudi mogu imati veoma visoke koncentracije LDL-a koje nisu povezane sa bilo kakvim rizikom. Uticaj "loših" niskomolekularnih lipoproteina na kardiovaskularne bolesti je kontroverzan, prema nizu novih studija.

Faktori koji povećavaju nivo "lošeg" holesterola uključuju: pušenje; prekomerna težina ili gojaznost, prejedanje; hipodinamija ili nedovoljna fizička aktivnost; nezdrava ishrana sa visokim sadržajem trans-masti (sadržanih u delimično hidrogenizovanim mastima), visokim sadržajem ugljenih hidrata u hrani (naročito lako svarljivim, poput slatkiša i konditorskih proizvoda), nedostatkom vlakana i pektina , lipotropnim faktorima, polinezasićenim masnim kiselinama, elementi u tragovima i vitamini; stagnacija žuči u jetri sa različitim poremećajima u radu ovog organa (takođe dovodi do holelitijaze) - javlja se kod zloupotrebe alkohola, nekih virusnih bolesti, uzimanja nekih lekova; neki endokrini poremećaji - dijabetes melitus , hipersekrecija insulina , hipersekrecija hormona kore nadbubrežne žlezde, nedostatak tiroidnih hormona, polnih hormona.

Povećan nivo "lošeg holesterola" može se posmatrati i kod određenih bolesti jetre i bubrega, praćeno kršenjem biosinteze "ispravnih" lipoproteina u ovim organima. Može biti i nasledna, nasledna zbog nekih oblika takozvane „porodične dislipoproteinemije“. U ovim slučajevima, pacijentima je obično potrebna posebna terapija lekovima.

Faktori koji snižavaju nivo „lošeg holesterola“ su fizičko vaspitanje, sport i uopšte redovna fizička aktivnost, prestanak pušenja i konzumiranje alkohola, hrana koja sadrži malo zasićenih životinjskih masti i lako svarljivih ugljenih hidrata, ali je bogata vlaknima, polinezasićene masne kiseline, lipotropni faktori. (metionin, holin, lecitin), vitamini i elementi u tragovima.

Metode za normalizaciju nivoa LDL

U kompleksnoj terapiji koja ima za cilj smanjenje koncentracije LDL primenjuju su higijensko dijetetske i medikamentozne metode

Higijensko dijetetske metode

U higijensko dijetetske metod za normalizaciju LDL holesterola spadaju:

• Smanjenje unosa kalorija, koji podrazumeva unos ograničene količine zasićenih i trans masti.
• Ishrana sa malo životinjskih masti i lako svarljivim ugljenim hidratima
• Odustajanje od upotrebe pržene hrane, zloupotrebe alkohola (više od 24 g u smislu čistog alkohola dnevno)  , cigareta  .
• Ishrana hranom koja sadrži polinezasićene masne kiseline (Omega-3), sveže povrće, voće, začinsko bilje, mahunarke.
• Redovno vežbanje (fizička aktivnost)
• Izbegavanje stresa
• Održavati optimalne telesne težine (gubitak telesne težine može pomoći u smanjenju nivoa LDL).

Prema mišljenju stručnjaka, lečenje poremećaja metabolizma lipida treba da počne eliminacijom faktora rizika i dijetom za snižavanje holesterola, koja se kao oblik monoterapije može primeniti samo ako je pacijent spreman da je prati do kraja života.U protivno terapiju treba dopuniti medikamentima.

Medikamenti za snižavanje LDL

Iako su statini primarni u smanjenju LDL, treba ih oprezno koristiti.

U medicini se za ispravljanje poremećaja metabolizma lipida koristi pet glavnih klasa lekova:

• Inhibitori metilglutaril-CoA reduktaze („statini“): u koje spadaju simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin.
• Fibrati: klofibrat, bezafibrat, klofibrat aluminijum, gemfibrozil, fenofibrat, simfibrat, ronifibrat, ciprofibrat, etofibrat, klofibrid.
• Supstance koje povećavaju lučenje žučnih kiselina: holestiramin, holestipol, kolekstran, kolesevelam.

• 

  Jedan od lekova za snižavanjanje lipida

  Niacin i derivati nikotinske kiseline: niceritrol, niacin (nikotinska kiselina), nikofuranoza, aluminijum nikotinat, nikotinski alkohol (piridilkarbinol), acipimoks.
• Ostali lekovi za snižavanje lipida i biljni preparati: ekstrakti tribulusa puzavog, dekstrotiroksina, probukola, tiadenol, benfluoreks, meglutol, omega-3 masne kiseline, magnezijum piridoksal 5-fosfat glutamat, ezetimib.

Indikacija za terapiju lekovima je neefikasnost nemedikamentne terapije (dijete) koja je dosledno sprovedena u roku od tri meseca. Istovremeno, upotreba lekova za snižavanje lipida ne znači odustajanje od dijete. Naprotiv, bilo koja terapija lekovima za poremećaje metabolizma lipida biće efikasna samo ako se poštuje dijeta kojlj podrazumeva unos ograničene količine zasićenih i trans masti.

Vidi još

• Lipoprotein

Spoljašnje veze

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).