Pređi na sadržaj

Ciliopatija

Dodaj veze
S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Ciliopatija
Cilije kod eukariota

Ciliopatija je bilo koji genetski poremećaj koji utiče na ćelijske cilije ili strukture za sidrenje cilija, bazalna tela[1] ili cilijarnu funkciju.[2] Primarne cilije su važne u vođenju procesa razvoja, tako da abnormalna cilijarna funkcija dok se embrion razvija može dovesti do niza malformacija koje se mogu javiti bez obzira na određeni genetski problem.[3]

Sličnost kliničkih karakteristika ovih razvojnih poremećaja znači da oni formiraju prepoznatljiv klaster sindroma, koji se slabo pripisuju abnormalnoj funkciji cilijara i stoga se nazivaju ciliopatije. Bez obzira na stvarni genetski uzrok, to je grupisanje skupa karakterističnih fizioloških osobina koje definišu da li je sindrom ciliopatija.

Iako se obično smatra da ciliopatije uključuju proteine koji se lokalizuju na pokretnim i/ili nepokretnim (primarnim) cilijama ili centrozomima, moguće je da ciliopatije budu povezane sa neočekivanim proteinima kao što je KSPNPEP3, koji se lokalizuje u mitohondrijama, ali se veruje da utiče na cilijarnu funkciju kroz proteolitičko cepanje cilijarnih proteina.[4]

Značajan napredak u razumevanju značaja cilija napravljen je sredinom 1990-ih. kada je obavljeno otkrivanje uloge cilija u embrionalnom razvoju, utvrđena identifikacija cilijarnih defekata u genetskim poremećajima kao što su policistična bolest bubrega, Bardet-Bidlov sindrom i primarna cilijarna diskinezija.[5][6]

Cilije su složene senzorne organele uključene u kontrolu raznih ćelijskih signalnih puteva,čija je složenost signalnih puteva delimično opisana, tako da je fiziološka uloga koju ova organela igraju u većini tkiva i dalje nepotpumo shvaćena. Dodatne studije o tome kako cilijarna disfunkcija može dovesti do tako teških bolesti i razvojnih patologija je još uvek predmet aktuelnih istraživanja.[7]

Struktura[uredi | uredi izvor]

Primarne cilije se sastoje od cilijarne aksoneme zasnovane na mikrotubulama, sastavljene od bazalnog tela, koje predstavlja jedan od dva centriola centrozoma. Primarne cilije su okružene membranskim lipidnim dvoslojem koji održava sadržaj lipida i proteina različit od sadržaja plazma membrane. Cilije su klasifikovane kao 9+2 ili 9+0, u zavisnosti od toga da li aksonema uključuje dodatni centralni par mikrotubula.[8]

Granica između cilijarnog i drugih ćelijskih pregrada je označena prelaznom zonom. Motorni proteini transportuju proteine tereta duž cilijarnog aksonema, procesom poznatim kao intraflagelarni transport.

Cilije su visoko očuvane tokom evolucije. Nakon sprovedenih studija na zelenim algama Chlamidomonas reinhardtii identifikovana je evoluciona očuvanost intraflagelarneih transportnih proteina, što je unapredilo naše razumevanje biologije cilija.[9]

Praktično sva tkiva kičmenjaka ili tipovi ćelija mogu proizvesti primarne cilije, takođe nazvane senzorne trepavice, koje prenose signale u unutrašnjost ćelije. Cilije osećaju širok spektar ekstracelularnih signala i pretvaraju ih u odluke koje se tiču proliferacije, polariteta, rasta nerava, diferencijacije ili održavanja tkiva. Specifični cilijarni receptori mogu primiti širok spektar signala, uključujući fotosenzaciju, mehanosenzaciju, osmosenzaciju, termosenzaciju, hormonski osećaj i olfaktorni osećaj. Druga vrsta cilija, nazvana pokretnim cilijama, strukturno je slična primarnim cilijama.

Genetski defekti pokretnih cilija izazivaju primarnu cilijarnu diskineziju, koja karakteriše grupu bolesti, kao što je Kartagenerov sindrom.

Patofiziologija[uredi | uredi izvor]

Ciliopatije se mogu predstaviti kao genetski heterogena grupa poremećaja koji su uzrokovani mutacijama u genima sa proizvodima koji se lokalizuju na kompleksu cilijum-centrozom. Fenotipovi zbog izmenjenih proteina variraju od cistične bolesti bubrega i slepila do neuroloških fenotipova, gojaznosti i šećerne bolesti. Zajednička karakteristika monogenih ciliopatija kao što su policistična bolest bubrega, nefronoftiza, Žuberov sindrom, Mekelov sindrom i Bardet-Bidlov sindrom je da se genski proizvodi relevantni za bolest eksprimiraju na primarnim cilijama ili centrosomima.

Dominantni poremećaji[uredi | uredi izvor]

Autozomno dominantna policistična bolest bubrega[uredi | uredi izvor]

Autosomno dominantna policistična bolest bubrega (ADPBB) jedinjenim Američkim Državama i Evropi, ADPKD je najčešća potencijalno smrtonosna autozomno dominantna bolest, koja pogađa oko 1 od 1000 osoba.[10] Dva mutirana gena u ADPKD, PKD1 (u većini slučajeva) i PKD2, kodiraju policistin-1 i policistin-2, respektivno, i oba ova proteina su važna u diferencijaciji i održavanju bubrežnih tubularnih ćelija.[10][11] Završna bubrežna bolest (ESRD) se generalno razvija u dobi od 55 do 75 godina. U ranijoj dobi, manifestacije ADPBB uključuju hipertenziju, bol u stomaku, palpabilnu abdominalnu masu, hematuriju, infekcije urinarnog trakta, cerebralne aneurizme i intestinalnu divertikulozu. ADPBB tipovi 1 i 2 pokazuju autozomno dominantnu segregaciju unutar porodica. Međutim, ćelijski defekt koji dovodi do formiranja ciste je verovatno rezultat retkih spontanih somatskih mutacija drugog alela u nekoliko ćelija unutar bubrega i drugih organa (hipoteza drugog pogotka).[12] Dakle, patogeni efekat gubitka funkcije PKD1 ili PKD2 je genetski recesivan (tj. izgleda da je neophodan gubitak oba alela). Studije uslovnog nokautnog mišjeg modela za Pkd1 20 potvrdile su centralnu ulogu policistina-1 u bubrežnoj tubularnoj morfogenezi, kao iu održavanju i popravci tkiva.[11]

Von Hipel-Lindauova bolest[uredi | uredi izvor]

Glavni članak: Von Hipel-Lindauova bolest

Autozomno dominantni poremećaj, von Hipel-Lindauova bolest je uzrokovana heterozigotnom inaktivacijom zametne linije VHL tumor-supresorskog gena, koji se nalazi na hromozomu 3p25.[13] Karakteriše ga razvoj višestrukih hemangioblastoma u centralnom nervnom sistemu i retini, bistroćelijski karcinom bubrega i feohromocitom.

Recesivni poremećaji[uredi | uredi izvor]

Autozomno recesivna bolest policističnih bubrega[uredi | uredi izvor]

Autozomno recesivna bolest policističnih bubrega (ARPB) karakteriše bilateralno cistično povećanje bubrega koje može postati evidentno još u materici. Akutna nedovoljna funkcija bubrega se može razviti u neonatalnom periodu, u detinjstvu ili odraslom dobu, u zavisnosti od težine dve recesivne mutacije uzročnog gena kod policističnih bubrega i bolesti jetre tipa 1, PKHD1. 22 Intrahepatična displazija žučnih kanala uzrokuje hroničnu fibrozu jetre u ovom retkom poremećaju. PKHD1 gen je identifikovan pozicionim kloniranjem i demonstracijom da mutacije u ortolognom genu pacova uzrokuju policističnu bolest bubrega u modelu pacova.[14][15] PKHD1 kodira protein fibrocistin sličan receptoru povezan sa membranom (takođe poznat kao poliduktin), koji igra ulogu u terminalnoj diferencijaciji sabirnih kanala i bilijarnog sistema. PKHD1 koji se nalazi u primarnim cilijama bubrežnih epitelnih ćelija, gde se kolokalizuje sa policistinom-2.[16]

Nefronoftiza[uredi | uredi izvor]

Nefronoftiza je najčešći genetski uzrok akutne nedovoljne funkcije bubregatokom prve tri decenije života (srednja starost, 13 godina).[1] Za razliku od policistične bolesti bubrega, nefronoftizu karakterišu ciste koje su uglavnom ograničene na kortikomedularni spoj, a veličina bubrega je normalna ili smanjena. Identifikovane su mutacije u 11 različitih recesivnih gena ( NPHP1 do NPHP11 ) kao uzrok nefronoftize.[17] Mutacije u NPHP1 uzrokuju juvenilnu nefronoftizu tipa 1.[18] NPHP1 kodira protein nefrocistin-1 (NPHP1), 1 i NPHP1 interaguje sa proizvodima drugih gena povezanih sa nefronoftizom, kao što je NPHP2 (NPHP2). NPHP3, i NPHP4, kao i sa drugim signalnim proteinima.[19] Dok mutacije inversin gena ( INVS ) uzrokuju infantilnu nefronoftizu (NPHP2), bilo sa ili bez situs inversusa ili srčanog ventrikularnog septalnog defekta, misense mutacije u NPHP3 su povezane sa bolešću koja počinje u adolescentnoj dobi.

Signalni efekti kao uzrok ciliopatije[uredi | uredi izvor]

Cilije prenose signale u unutrašnjost ćelije. Mnogi receptori se eksprimiraju na cilijarnoj membrani i potrebni su da ćelija percipira:

  • fizičke stimuluse (npr. mehaničko naprezanje),
  • svetlost,
  • vezivanje hormona, hemokina i faktora rasta (npr. somatostatin, faktor 1 izveden iz stromalnih ćelija, i faktor rasta izveden iz trombocita),
  • modulacijusignalnih puteva kroz morfogene.

Iako je danas jasno da mutacije mnogih gena dovode do ciliopatija, mnogo se manje zna o specifičnim cilijarnim signalnim putevima i patogenim principima koji na kraju rezultuju fenotipovima bolesti na nivou tkiva i organa.

Višestruki signalni mehanizmi deluju zajedno sa primarnim cilijama, uključujući put signalizacije Vnt-planarne ćelije, signalizaciju na fokalnim adhezijama i na spojevima adherensa, signalizaciju ureza itd. Svi oni igraju direktnu ili indirektnu ulogu u mehanizmima polariteta ravnih ćelija koji su centralni za brojne ciliopatije.

Izvor[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b Adams, M.; Smith, U. M.; Logan, C. V.; Johnson, C. A. (2008). „Recent advances in the molecular pathology, cell biology and genetics of ciliopathies”. Journal of Medical Genetics. 45 (5): 257—267. PMID 18178628. doi:10.1136/jmg.2007.054999 Slobodan pristup. 
  2. ^ Lee JH, Gleeson JG (maj 2010). „The role of primary cilia in neuronal function”. Neurobiol. Dis. 38 (2): 167—72. PMC 2953617 Slobodan pristup. PMID 20097287. doi:10.1016/j.nbd.2009.12.022. 
  3. ^ Powles-Glover, N (septembar 2014). „Cilia and ciliopathies: classic examples linking phenotype and genotype-an overview.”. Reproductive Toxicology (Elmsford, N.Y.). 48: 98—105. PMID 24859270. doi:10.1016/j.reprotox.2014.05.005. 
  4. ^ Hurd TW, Hildebrandt F (2011). „Mechanisms of Nephronophthisis and Related Ciliopathies”. Nephron Exp. Nephrol. 118 (1): e9—e14. PMC 2992643 Slobodan pristup. PMID 21071979. doi:10.1159/000320888. 
  5. ^ Cowley, Benjamin D.; Bissler, John J., ur. (2018). Polycystic Kidney Disease (na jeziku: engleski). New York: Springer. str. 87. ISBN 978-1-4939-7782-6. doi:10.1007/978-1-4939-7784-0. 
  6. ^ Kenny, Thomas D.; Beales, Philip L. (2014). Ciliopathies: a reference for clinicians. Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-965876-3. 
  7. ^ Davenport, James R.; Yoder, Bradley K. (2005). „An incredible decade for the primary cilium: a look at a once-forgotten organelle”. American Journal of Physiology-Renal Physiology (na jeziku: engleski). 289 (6): F1159—F1169. ISSN 1931-857X. doi:10.1152/ajprenal.00118.2005. 
  8. ^ Rosenbaum, Joel L.; Witman, George B. (2002). „Intraflagellar transport”. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 3 (11): 813—825. ISSN 1471-0072. doi:10.1038/nrm952. 
  9. ^ Barr, Maureen M.; Sternberg, Paul W. (1999-09-23). „A polycystic kidney-disease gene homologue required for male mating behaviour in C. elegans”. Nature. 401 (6751): 386—389. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/43913. 
  10. ^ a b Torres, Vicente E; Harris, Peter C; Pirson, Yves (2007). „Autosomal dominant polycystic kidney disease”. The Lancet. 369 (9569): 1287—1301. ISSN 0140-6736. doi:10.1016/s0140-6736(07)60601-1. 
  11. ^ a b Kim, Emily; Walz, Gerd (2007). „Sensitive cilia set up the kidney”. Nature Medicine. 13 (12): 1409—1411. ISSN 1078-8956. doi:10.1038/nm1207-1409. 
  12. ^ Bhunia, Anil Kumar; Piontek, Klaus; Boletta, Alessandra; Liu, Lijuan; Qian, Feng; Xu, Pei-Ning; Germino, F.Joseph; Germino, Gregory G (2002). „PKD1 Induces p21waf1 and Regulation of the Cell Cycle via Direct Activation of the JAK-STAT Signaling Pathway in a Process Requiring PKD2”. Cell. 109 (2): 157—168. ISSN 0092-8674. doi:10.1016/s0092-8674(02)00716-x. 
  13. ^ Kaelin, William G. (2003). „The von Hippel-Lindau Gene, Kidney Cancer, and Oxygen Sensing”. Journal of the American Society of Nephrology. 14 (11): 2703—2711. ISSN 1046-6673. doi:10.1097/01.asn.0000092803.69761.41. 
  14. ^ Ward, Christopher J.; Hogan, Marie C.; Rossetti, Sandro; Walker, Denise; Sneddon, Tam; Wang, Xiaofang; Kubly, Vicky; Cunningham, Julie M.; Bacallao, Robert (2002-02-04). „The gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease encodes a large, receptor-like protein”. Nature Genetics. 30 (3): 259—269. ISSN 1061-4036. doi:10.1038/ng833. 
  15. ^ Onuchic, Luiz F.; Furu, Laszlo; Nagasawa, Yasuyuki; Hou, Xiaoying; Eggermann, Thomas; Ren, Zhiyong; Bergmann, Carsten; Senderek, Jan; Esquivel, Ernie (2002). „PKHD1, the Polycystic Kidney and Hepatic Disease 1 Gene, Encodes a Novel Large Protein Containing Multiple Immunoglobulin-Like Plexin-Transcription–Factor Domains and Parallel Beta-Helix 1 Repeats”. The American Journal of Human Genetics. 70 (5): 1305—1317. ISSN 0002-9297. doi:10.1086/340448. 
  16. ^ Kim, Ingyu; Fu, Yulong; Hui, Kwokyin; Moeckel, Gilbert; Mai, Weiyi; Li, Cunxi; Liang, Dan; Zhao, Ping; Ma, Jie (2008). „Fibrocystin/Polyductin Modulates Renal Tubular Formation by Regulating Polycystin-2 Expression and Function”. Journal of the American Society of Nephrology. 19 (3): 455—468. ISSN 1046-6673. doi:10.1681/asn.2007070770. 
  17. ^ Hildebrandt, Friedhelm; Otto, Edgar (2005). „Cilia and centrosomes: a unifying pathogenic concept for cystic kidney disease?”. Nature Reviews Genetics. 6 (12): 928—940. ISSN 1471-0056. doi:10.1038/nrg1727. 
  18. ^ Hildebrandt, Friedhelm; Otto, Edgar; Rensing, Cornelia; Nothwang, Hans Gerd; Vollmer, Martin; Adolphs, Jörn; Hanusch, Helge; Brandis, Matthias (1997). „A novel gene encoding an SH3 domain protein is mutated in nephronophthisis type 1”. Nature Genetics. 17 (2): 149—153. ISSN 1061-4036. doi:10.1038/ng1097-149. 
  19. ^ Benzing, Thomas; Gerke, Peter; Höpker, Katja; Hildebrandt, Friedhelm; Kim, Emily; Walz, Gerd (2001-08-07). „Nephrocystin interacts with Pyk2, p130, and tensin and triggers phosphorylation of Pyk2”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 98 (17): 9784—9789. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.171269898. 

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Klasifikacija
Spoljašnji resursi
Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Цилиопатија&oldid=27883582”