Korisnik:VojkanUE/pesak

He Jiankui afera je naučna i bioetička okolnost koja se odnosi na upotrebu uređivanja gena u slučajevima kod ljudi nakon prve upotrebe kineskog naučnika He Jiankuija, koji je napravio prve čovekove bebe uređene genomom u 2018. godini. Afera je dovela do pravnih i etičkih kontroverzi uz optužnicu protiv Hea i njegovih dvojice saradnika, Zang Renli i Kin Jinzou.

He Jiankui, koji radi na Južnom univerzitetu za nauku i tehnologiju (SUSTeh) u Šenženu, u Kini, pokrenuo je projekat pomoći ljudima koji imaju problema sa plodnošću, a posebno uključuju HIV pozitivne očeve i HIV-negativne majke. Subjektima su ponuđene standardne usluge in vitro oplodnje i dodatno korišćenje CRISPR uređivanja gena (CRISPR / Cas9), tehnologije za modifikaciju DNK. Konkretno, embrioni su uređivali svoj CCR5 gen u pokušaju da prenesu genetsku otpornost na HIV. Klinički projekat sproveden je tajno do 25. novembra 2018. kada je MIT Tehnolodži Rivju razotkrio priču o eksperimentu na ljudima na osnovu podataka iz kineskog registra kliničkih ispitivanja. Prihvaćen situacijom, odmah je najavio rođenje beba koje su bile uređene u genomima u seriji od pet video zapisa na JuTubu istog dana. Prve bebe, poznate po pseudonimima Lulu (kineski: 露露) i Nana (kineski: 娜娜), su blizanakinje, rođene u oktobru 2018. godine, a drugo rođenje ili treća beba rođena je 2019. godine. Izjavio je da su se bebe rodile zdrave.

Reakcija na Njegove akcije bila je široka kritika i uključivala je zabrinutost za dobrobit devojaka. Svoje istraživanje je predstavio na Drugom međunarodnom samitu o uređivanju ljudskog genoma na Univerzitetu u Hong Kongu 28. novembra 2018. Sutradan su kineske vlasti obustavile sve njegove istraživačke aktivnosti. Odmah je zadržan u kampusu SUSTeh i držan pod nadzorom. Dana 30. decembra 2019. godine kineske vlasti objavile su da je proglašen krivim za falsifikovanje dokumenata i neetično ponašanje; osuđen je na tri godine zatvora novčanom kaznom od 3 miliona juana (430.000 američkih dolara).

Kao posledica njegovog rada, Svetska zdravstvena organizacija je 2019. godine pokrenula globalni registar kako bi pratila istraživanje uređivanja ljudskog genoma, nakon poziva da se obustavi sav posao na uređivanju genoma. U maju 2019. godine, advokati u Kini izvestili su, u svetlu eksperimenta Hea, da je nacrt propisa da će svako ko manipuliše ljudskim genomom tehnikama za uređivanje gena, poput CRISPR-a, biti odgovoran za sve povezane štetne posledice.

He Jiankui su različito nazivali „skitnim“ naučnikom, „kineskim dr Frankenštajnom“, i „ludim genijem“.

Poreklo

10. juna 2017. kineski par, HIV pozitivni otac i HIV negativna majka, pseudonimno nazvani Mark i Grejs, prisustvovali su konferenciji koju je održao He Jiankui na Južnom univerzitetu za nauku i tehnologiju (SUSTech) u Šenženu. Nudila im se in vitro oplodnja, zajedno sa uređivanjem gena embriona, kako bi se razvila urođena otpornost na HIV infekciju u njihovom potomstvu. Oni su pristali da volontiraju putem informiranog pristanka i eksperiment je obavljen u tajnosti. Šest drugih parova koji imaju slične probleme sa plodnošću kasnije su regrutovani. Parovi su regrutovani preko zagovaračke AIDS grupe sa sedištem u Pekingu, nazvane Bajhulin Džajna Lig. Kada su kasnije pregledani, obrasci za saglasnost primećeni su kao nepotpuni i neadekvatni.

Kada je istraženo mesto kliničkog eksperimenta, Južni univerzitet za nauku i tehnologiju izjavio je da sveučilište nije bilo uključeno i da je u februaru 2018. u neplaćenom odsustvu, a njegovo odeljenje je potvrdilo da nisu svesni istraživačkog projekta.

Eksperiment i rođenje

He Jiankui, istraživač, uzimao je spermu i jajašce kod parova, izvršio in vitro oplodnju sa jajima i spermom, a potom je uređivao genome embriona korišćenjem CRISPR / Cas9. Uređivanje je ciljalo gen, CCR5, koji kodira protein koji HIV koristi za ulazak u ćelije. Pokušavao je da reprodukuje fenotip specifične mutacije u genu (CCR5-Δ32), koji malo ljudi prirodno poseduje - što verovatno daje urođenu otpornost na HIV, kao što se vidi u slučaju berlinskog pacijenta. Međutim, umesto da uvodi poznatu mutaciju CCR5-32, on je uveo mutaciju promene okvira koja ima za cilj da protein CCR5 postane potpuno nefunkcionalan. Prema He-u, Lulu i Nana su nosili i funkcionalne i mutirane kopije CCR5 datih mozaicizama svojstvenih sadašnjem stanju tehnike u uređivanju zarodnih linija. Postoje oblici HIV-a koji koriste drugačiji receptorski gen umesto CCR5; prema tome, njegovo delo nije teoretski zaštitilo Lulu i Nanu od tih oblika HIV-a. Koristio je preimplantacijski postupak genetske dijagnostike na embrionima koji su editovani, gde su uklonjene tri do pet pojedinačnih ćelija i potpuno ih je sekvencionirao da bi identifikovao himernost i greške koje nisu ciljane. Kaže da je tokom trudnoće fetalna DNK bez ćelija bila potpuno sekvencirana kako bi se proverilo da li postoji greška izvan cilja, a amniocenteza je ponuđena da se proveri na probleme sa trudnoćom, ali majka je odbila. Lulu i Nana rođeni su u tajnosti u oktobru 2018. He ih je izvestio da su normalni i zdravi.

Otkrivanje

He Jiankui je planirao da otkrije svoje eksperimente i rođenje Lulu i Nane na Drugom međunarodnom samitu o uređivanju ljudskog genoma, koji je trebalo da bude organizovan na Univerzitetu u Hong Kongu od 27. do 29. novembra 2018. Međutim, 25. novembra 2018., Antonio Regalado, viši urednik za biomedicinu MIT Tehnolodži Rivju, objavio je na veb stranici časopisa eksperiment na osnovu zahteva He Jiankuija za sprovođenje kliničkog ispitivanja koje su ranije objavljene u kineskom registru kliničkih ispitivanja. U to vreme, on je odbio da komentariše uslove trudnoće. Podstaknut javnosti, odmah je objavio oglas o svom eksperimentu i uspešnom rođenju blizanaca na JuTubu u pet videa istog dana. Sledećeg dana Asošijeted Pres objavio je prve formalne vesti, koje su najverovatnije bile unapred napisani izveštaj pre reklamiranja. Njegov eksperiment nije dobio nezavisnu potvrdu i nije bio recenziran niti objavljen u naučnom časopisu. Ubrzo nakon otkrića, univerzitet na kojem je ranije bio zaposlen, Južni univerzitet za nauku i tehnologiju, izjavio je da je njegovo istraživanje sprovedeno van njihovog kampusa. Kineska nacionalna zdravstvena komisija naredila je i pokrajinskim zdravstvenim službenicima da istraže njegov slučaj ubrzo nakon što je eksperiment otkriven.

Usred bure, dozvoljeno mu je da predstavi svoje istraživanje na sastanku u Hong Kongu 28. novembra pod naslovom „Uređivanje gena CCR5 u mišu, majmunu i ljudskim embrionima koristeći CRISPR-Cas9“. Tokom diskusije, rekao je: "Da li vidite svoje prijatelje ili rođake koji mogu imati bolest? Potrebna im je pomoć," i nastavio, "Za milione porodica sa naslednom bolešću ili zaraznom bolešću, ako imamo ovu tehnologiju možemo da pomognemo. U svom govoru spomenuo je i drugu trudnoću u okviru istog eksperimenta. Nije objavljen izveštaj, beba je možda rođena oko avgusta 2019., a rođenje je potvrđeno 30. decembra, kada je kineski sud doneo presudu u kojoj je pomenuo da postoje "tri genetski uređene bebe".

Reakcije i posledice

Na vest o tome da su Lulu i Nana rođeni, Pipls dejli objavio je eksperimentalni rezultat kao "istorijski proboj u primeni tehnologije za uređivanje gena u prevenciji bolesti." Ali naučnici na Drugom međunarodnom samitu o uređivanju ljudskog genoma odmah su se razvili ozbiljne brige. Robin Lovel-Bedž, šef Laboratorija za biologiju matičnih ćelija i razvojne genetike Instituta Francis Krik, koji je moderirao sednicu 28. novembra, podsetio je da He Jiankui nije spomenuo ljudske embrione u nacrtu sažetka prezentacije. Hitnu poruku dobio je 25. novembra preko Dženifer Doudna sa Kalifornijskog univerziteta iz Berklija, pionira CRISPR / Cas9 tehnologije, kojoj je vest ranije tog jutra poverio vesti. Pošto je vest izbila pre dana prezentacije, iz hotela je trebalo da ga donese obezbeđenje Univerziteta u Hong Kongu. Nobelovac David Baltimor, predsedavajući organizacionog odbora samita, prvi je reagovao posle svog govora i najavio svoj užas i zgražanje zbog njegovog rada.

Nije otkrio imena roditelja (osim pseudonima Mark i Grejs) i nisu se dali na raspolaganje za razgovor, tako da nije poznata njihova reakcija na ovaj eksperiment i posledična kontroverza. U medijima i naučnoj zajednici rasprostranjena je kritika zbog sprovođenja kliničkog projekta i njegove tajnosti, i zabrinutosti za dugoročno blagostanje Lulua i Nane. Bioetičar Henri T. Greli sa Pravnog fakulteta na Stanfordu izjavio je: "Ja nedvosmisleno osuđujem eksperiment" i kasnije, "He Jiankuijev eksperiment je bio, neverovatno, čak i gori nego što sam prvo pomislio."

U noći 26. novembra, 122 kineska naučnika izdala su izjavu u kojoj kritikuju njegovo istraživanje. Oni su izjavili da je eksperiment neetičan, "lud" i "veliki udarac globalnoj reputaciji i razvoju kineske nauke". Kineska akademija medicinskih nauka 5. januara 2019. godine izrekla je osuđujuću izjavu rekavši da:

Protivimo se bilo kakvoj kliničkoj operaciji uređivanja genoma ljudskog embriona u reproduktivne svrhe u suprotnosti sa zakonima, propisima i etičkim normama, bez potpune naučne procene. U području koje se brzo razvija tehnologija za uređivanje genoma, naša naučna zajednica trebala bi održati najviše standarde bioetike u preduzimanju odgovornih biomedicinskih istraživanja i primjena i podržati našu naučnu reputaciju, osnovno dostojanstvo ljudskog života i kolektivni integritet naše naučne zajednice. Kineska vlada zabranjuje genetsku manipulaciju ljudskim gametama, zigotama i embrionima u reproduktivne svrhe ... Jiankui Operacije krše ove propise.

Niz istraga otvorili su univerzitet, lokalne vlasti i kineska vlada. Dana 29. novembra 2018. godine kineske vlasti obustavile su sve istraživačke aktivnosti rekavši da je njegov rad "izuzetno gnusne prirode" i kršenje kineskog zakona. He Jiankui je bio zatečen u univerzitetskom stanu pod nekom vrstom nadzora, i može se suočiti sa ozbiljnim posledicama. U februaru 2019. godine objavljene su vesti koje su sugerisale da je kineska vlada možda pomogla u finansiranju eksperimenta sa bebama CRISPR, bar delimično, na osnovu novootkrivenih dokumenata.

Majkl V. Deem, američki profesor bioinžinjeringa na Univerzitetu Rajs i njegov doktorski savetnik, bio je uključen u istraživanje i bio je prisutan kada su ljudi uključeni u njegovo istraživanje dali saglasnost. Bio je jedini ne-kineski od 10 autora navedenih u rukopisu dostavljenom Natureu. Deem je došao pod istragu sa Univerziteta Rajs nakon što su vesti o radu objavljene. Na dan 31. decembra 2019. godine, univerzitet nije objavio nikakvu odluku.

Univerzitet Stanford takođe je istraživao njegov fakultet za poverljive osobe, uključujući Vilijama Hurlbuta, Metju Porteusa i Stiven Kuk, koji je glavni mentor u uređivanju gena. Odbor za reviziju univerziteta zaključio je da optuženi "nisu bili učesnici [He Jiankuijevog] istraživanja u vezi s uređivanjem genoma ljudskih embriona za predviđenu implantaciju i rođenje i da nisu imali istraživačke, finansijske ili organizacione veze s ovim istraživanjem."

Dana 29. januara 2019. godine saznalo se da je američki nobelovac Kreg Melo intervjuisao He-a o njegovom eksperimentu sa bebama koje su editirane genima. U februaru 2019. godine, prema navodima NPR Njus, njegove tvrdnje su potvrdili kineski istražitelji. Kasnije, u februaru 2019. godine, objavljene su vesti koje su sugerisale da je kineska vlada možda pomogla finansiranje eksperimenta za bebe CRISPR, barem delimično, na osnovu novootkrivenih dokumenata.

Dana 30. decembra 2019. godine Narodni sud okruga Šenžen Nanšan osudio je He Jiankuija na tri godine zatvora i novčanu kaznu od 3 miliona RMB (430,000 američkih dolara). Među saradnicima optužena su samo dvojica - Zang Renli sa Guangdong Akademije medicinskih nauka i Opšte bolnice Guangdong, dobio je dvogodišnju zatvorsku kaznu i milion RMB novčane kazne, a Kin Jinzou sa Južnog univerziteta za nauku i tehnologiju 18-mesečna zatvorska kazna i 500.000 RMB. Troje su proglašeni krivim za to što su „krivotvorili dokumente etičkog pregleda i zaveli ljekare da nesvjesno ugrađuju embrione sa genima uređenim u dvije žene.“

Tehničke kontroverze

Etika

Sedmog marta 2017. godine, He Jiankui je podneo zahtev za odobrenje etike od bolnice za žene i decu Shenzhen HarMoniCare. U prijavi je tvrdio da će genetski uređene bebe biti imune na HIV infekciju, pored malih boginja i kolere, komentarišući: "Ovo će biti veliko dostignuće nauke i medicine još od vremena kada je IVF tehnologija koja je dobila Nobelovu nagradu u 2010. godini i donijet će nadu brojnim pacijentima genetskih bolesti. " Odobrio ga je i potpisao Lin Zhitong, administrator bolnice i jedan put direktor Direct Genomics-a, kompanije koju je osnovao He. Kada su je pitali, bolnica je negirala takvo odobrenje. Portparol bolnice je izjavio da ne postoje zapisi o takvom etičkom odobrenju, rekavši: "Proces uređivanja gena se nije odvijao u našoj bolnici. Bebe se takođe nisu rodile ovde." Kasnije je potvrđeno da je odobrenje falsifikovano.

Šeldon Krimski sa Univerziteta Tufts izvestio je da „[He Jiankui] nije lekar, već je doktorirao biofiziku i radio postdoktorske studije u sekvenciranju gena; nedostaje mu obuke iz bioetike, Međutim, bio je svestan etičkog 5. novembra 2018. on i njegovi saradnici predali su CRISPR časopisu rukopis o etičkim smernicama za uređivanje reproduktivnog genoma pod nazivom „Nacrt etičkih principa za terapijski potpomognute reproduktivne tehnologije“. Objavljen je 26. novembra, ubrzo posle vesti Izvještaj o ljudskom eksperimentu izbio je. Časopis je vršio istragu u vezi sa sukobom interesa, koji nije otkrio He. No bez opravdanja od Hea, časopis je povukao rad uz komentar da je „najvjerovatnije kršenje prihvaćenih bioetičkih međunarodnih normi i lokalnim propisima. "

He Jiankui je takođe prisustvovao važnom sastanku o „etičkim i društvenim aspektima uređivanja gena“ u januaru 2017. u organizaciji Dženifer Doudna i Viliam Hurlbut sa Univerziteta Stanford. Po pozivu iz Doudne, on je predstavio temu na temu "Bezbednost uređivanja embriona gena kod ljudi", a kasnije izjavio: "Bilo je jako puno trnovitih pitanja, što je pokrenulo žestoke rasprave, a miris baruta bio je u vazduhu."

Oblik saglasnosti eksperimenta pod nazivom "Informed Consent" takođe ukazuje na sumnjive izjave. Cilj studije predstavljen je kao "projekat razvoja vakcine protiv AIDS-a", iako se studija nije odnosila na vakcine. Prisutnost je bio tehnički žargon koji je laičkom čovjeku bio nerazumljiv. Jedna od osebujnijih izjava je da ako učesnici odluče da prekinu eksperiment „u prvom ciklusu IVF-a do 28 dana nakon rođenja deteta“, morali bi da „vrate sve troškove koje je projektni tim platio Ako plaćanje ne bude primljeno u roku od 10 kalendarskih dana od izdavanja obaveštenja o kršenju od strane projektnog tima, biće naplaćeno još 100.000 RMB [više od £ 11.000] kazne. ", što krši prirodu dobrovoljnog učešća.

Publikacija

Naučni radovi se obično objavljuju u časopisima sa recenzijom, ali on to nije učinio u vezi sa rođenjem beba koje su gensko izmenjene. To je bio jedan od razloga zbog koga su ga kritikovali. Kasnije je objavljeno da je dostavio dva rukopisa Nejčru i Žurnal of Amerikan Medikal Asosiejšn, koji su oba odbijena, uglavnom na etičkim pitanjima. Prvi rukopis pod nazivom "Rođenje blizanaca nakon uređivanja genoma za otpornost na HIV" dostavljen je prirodi 19. novembra. Čak je podelio kopije rukopisa Associated Pressu, što je dalje dozvolio da dokumentuje svoja dela. U intervjuu je Hurlbut rekao da bi osuda njegovog rada bila manje oštra da je studija objavljena, i rekao: "Da je objavljena, sam proces objavljivanja bi doneo nivo verodostojnosti zbog normalnog nadzora; analiza podataka bila bi proverena. "

Naučni rukopisi o Heu otkriveni su kada ih je anonimni izvor poslao na MIT Technolodži Rivju, koji ih je izveštavao 3. decembra 2019.

Naučna osnova

Utvrđena je činjenica da je C-C hemokinski receptor tipa 5 (CCR5) protein neophodan za HIV infekciju belih krvnih zrnaca delujući kao ko-receptor za HIV. Mutacija u genu CCR5 (koja se naziva CCR5Δ32, jer je mutacija posebno delecija 32 para parova u ljudskom hromozomu 3 stvara otpornost na HIV. Otpor je veći kada su mutacije u dve kopije (homozigotni aleli), a samo u jednoj kopiji (heterozigotni aleli) zaštita je vrlo slaba i spora. Nisu svi pojedinci homozigote potpuno otporni. U prirodnoj populaciji, CCR5Δ32 homozigoti su ređi od heterozigota. Timoti Rej Braun (nazvan berlinski pacijent), 2007. godine, postao je prva osoba koja je u potpunosti izlečena od HIV infekcije nakon transplantacije matičnih ćelija od homozigotnog davaoca CCR5Δ32. [84]  

He Jiankui prevideo je ove činjenice. Dva dana nakon što su se Lulu i Nana rodili, njihov DNK je prikupljen iz uzoraka krvi pupčane vrpce i placente. Kompletna sekvencija genoma potvrdila je mutacije. Međutim, dostupni izvori pokazuju da Lulu i Nana nose nepotpune mutacije CCR5. Lulu nosi heterorozni mutant CCR5 koji ima unutarnju frakciju od 15 bp; dok Nana nosi homozigotni mutirani gen sa 4 bp delecijom i jednim osnovnim umetanjem. Ovo ukazuje da bebe nemaju tipičnu mutaciju CCR5Δ32 i da su još uvek sklone infekciji. Takođe postoje zabrinutosti zbog štetnog dejstva koje se naziva mutacija izvan cilja u uređivanju CRISPR / Cas9 i mozaicizma, stanja u kojem se mnogo različitih ćelija razvija u istom embrionu. Mutacija van cilja može prouzrokovati opasnosti po zdravlje, dok mozaicizam može stvoriti ćelije podložne HIV-u. Fiodor Urnov, direktor Altiusovog instituta za biomedicinske nauke u Vashingtonu, tvrdio je da je "ova [mutacija izvan cilja] ključni problem za celokupno polje uređivanja embriona, ono koje autori pometaju pod tepih", i nastavio, "Oni [Jiankuijev tim] trebalo je da rade i rade i rade sve dok nisu smanjili mozaizam na što je moguće više nula. To je potpuno propalo. Ionako su forsirali napred." Ali Džordž Črč sa Univerziteta Harvard, u intervjuu sa Sajans-a, objasnio je da mutacije koje nisu u meti možda nisu opasne i da ne treba preterano smanjivati mozaizam, rekavši: "Nema dokaza o tome da životinje ili ćelije izazivaju probleme koji nisu u meti. Imamo svinje koje imaju desetine CRISPR-a mutacije i soj miša koji ima 40 mesta CRISPR-a koji se neprestano isključuju i kod ovih životinja postoje efekti van cilja, ali nemamo dokaza o negativnim posledicama. " Što se tiče mozaicizma, rekao je, "To nikad ne može biti nula. Ne čekamo da zračenje bude nula pre nego što napravimo [pozitronska emisijska tomografija] skeniranje ili rendgen snimke."

Srodna istraživanja

Prvi uspešni eksperiment uređivanja gena CCR5 na ljudima bio je 2014. godine. Istraživači sa Univerziteta u Pensilvaniji, Filadelfija, Medicinski fakultet Albert Einstein, Njujork, i Sangamo BioSciences, Kalifornija, izvestili su da su modifikovali CCR5 na ćelijama krvi (CD4 T ćelije) pomoću ninkleaze cink-prsta koje su uveli (infuzirali) kod pacijenata sa HIV-om. Posle kompletnog lečenja, pacijenti su pokazali smanjeno virusno opterećenje, a u jednom je nestao i HIV.

U januaru 2019. godine, naučnici u Kini izveštavali su o stvaranju pet identičnih kloniranih majmuna koji su editovani genima, koristeći istu tehniku kloniranja koja je korišćena kod Zhong Zhong-a i Hua Hua-a, prvih kloniranih majmuna - i ovaca Doli, i istog gena - uređivanje tehnike Crispr-Cas9 koju je navodno koristio He Jiankui u stvaranju prvih ikada gena modifikovanih ljudskih beba Lulu i Nana. Klonovi majmuna napravljeni su radi proučavanja nekoliko medicinskih bolesti.

Prvo kliničko ispitivanje CRISPR-Cas9 za lečenje genetskih poremećaja krvi počelo je u avgustu 2018. Studiju su zajedno sproveli CRISPR Terapeutike, kompanija sa sedištem u Švajcarskoj, i Vertek Pharmaceuticals, sa sedištem u Bostonu. U preliminarnom izveštaju, objavljenom 19. novembra 2019., navedeno je da su prva dva pacijenta, jedan sa β-talasemijom i drugi sa srpastom ćelijom, uspešno lečeni.

U aprilu 2019. godine, zabeležena je upotreba CRISPR tehnologije za uređivanje ljudskih gena za lečenje prvi put obolelih od raka, kod kojih standardna lečenja nisu bila uspešna.

U junu 2019. godine Denis Rebrikov iz Nacionalnog medicinskog istraživačkog centra za akušerstvo, ginekologiju i perinatologiju u Moskvi objavio je preko Nature da planira da ponovi eksperiment jednom kada dobije službeno odobrenje Ministarstva zdravlja Rusije i drugih vlasti. Rebrikov je tvrdio da će se koristiti sigurnijom i boljom metodom od one He, govoreći: "Mislim da sam dovoljno lud da to učinim." U sledećem izveštaju od 17. oktobra, Rebrikov je rekao da mu je prišao gluv par za pomoć. Već je započeo in vitro eksperiment da popravi gen koji uzrokuje gluvoću, GJB2, koristeći CRISPR.