Pseudohipoparatiroidizam

Klasifikacija	D ICD-10: E20.1; ICD-9-CM: 275.49; OMIM: 103580 Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 603233 Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 203330; MeSH: D011547; DiseasesDB: 10835;
Spoljašnji resursi	MedlinePlus: 000364; eMedicine: med/1940;

Pseudohipoparatiroidizam
Pseudohipoparatiroidizam
Specijalnosti	endokrinologija
	[uredi na Vikipodacima]

Pseudohipoparatiroidizam (akronim PHP) ili neizražena smanjena funkcija paratiroidne žlezde heterogena je grupa retkih endokrinih naslednih poremećaja koje karakteriše normalna bubrežna funkcija i otpornost ciljnih organa na delovanje paratiroidnog hormona (PTH).^[1]

Manifestuje se hipokalcemijom, hiperfosfatemijom, povećanom koncentracijom paratiroidnog hormona u serumu i karakterističnim somatskim promenama. Takvi pacijenti ne reaguju na primenu PTH. Tek nedavno je otkriveno da ovim osobama najverovatnije nedostaje Gs protein što je važno za katalitičku funkciju adenilat ciklaze. Postoji periferna nereceptivnost na paratiroidni hormon, što uslovljava biološku sliku hipoparatiroidizam.

U kliničkoj slici postoji veza između morfoloških anomalija: mali rast, zdepast izgled, gojaznost, okruglo lice, debilitet, potkožne kalcifikacije, katarakta i abnormalnosti zuba.

Epidemiologija

Procenjena prevalencija pseudohipoparatiroidizma tipa 1a, tipa 1b i pseudopseudohipoparatiroidizam (PPHP) je 1 na 150.000 u Italiji.^[2] U Japanu je procenjena prevalencija PHP tipa 1a i tipa 1b 1 slučaj na 295.000.^[3]

Pseudohipoparatiroidizam se javlja otprilike dva puta češće kod žena nego kod muškaraca.

Početak endokrinih simptoma javlja se u detinjstvu, iako su prijavljeni slučajevi sa teškim hipotireoidizmom na neonatalnim skrininzima.^[2]

Varijante

Patogenetski, postoje tri tipa pseudohiperparatireoidizma: tip 1a, tip 1b i tip 2.

Pseudohipoparatiroidizam tip 1a (OMIM 103580)

Kod ovih osoba postoji defekt u proteinu koji vezuje nukleotid gvanina (Gsß). To je faktor neophodan za aktivaciju cAMP od strane hormonskog receptora. Od svih vrsta pseudohipoparatiroidizam, ovaj tip čini 70% slučajeva.^[4]

Pseudohipoparatiroidizam tip 1b (OMIM 603233)

Pacijenti sa ovim tipom bolesti imaju normalan fenotip. Priroda defekta je heterogena. Može se zadržati u prvih 10 godina života. Obično postoji otpornost na TSH. Pored hipokalcemije, serum takođe sadrži hiperfosfatemiju i visok nivo paratiroidnog hormona.^[5]

Pseudohipoparatiroidizam tip 2 (OMIM 203330)

Osnovna karakteristika, koja ga čini posebnim entitetom, jeste da kod pacijenata sa ovom vrstom pseudohipotireoze dolazi do izraženog izlučivanja cAMP mokraćom kako u bazalnim uslovima tako i tokom PTH stimulacije. Ovo bi značilo da je cAMP normalno aktiviran, ali da ćelija ne reaguje na signal.^[5]

Stečeni hipoparatiroidizam

Stečeni oblik PHP je posledica oštećenja paratiroidnih žlezda nekim patološkim procesom.

Etiologija

Godine 1942. Fuler Olbrajt je prvi put uveo termin pseudohipoparatiroidizam da bi opisao pacijente koji su imali hipokalcemiju i hiperfosfatemiju otpornu na paratiroidni hormon, zajedno sa neobičnom konstelacijom razvojnih i skeletnih defekata, pod zajedničkim nazivom Albrajtova nasledna osteodistrofija (akronim ANO). Ove karakteristike su uključivale nizak rast, zaobljeno lice, skraćene četvrte metakarpale i druge kosti šaka i stopala, gojaznost, hipoplaziju zuba i kalcifikacije (osifikacije) mekih tkiva. Pored toga, primena paratiroidnog hormona nije uspela da proizvede očekivanu fosfaturiju ili da stimuliše bubrežnu proizvodnju cikličnog adenozin monofosfata (cAMP). Međutim, ANO fenotip nije karakteristika PHP-1b ili PHP-2.

Molekularni defekti u genu (GNAS1 ) koji kodira α podjedinicu stimulativnog G proteina (Gsα) doprinose nastanku najmanje 4 različita oblika bolesti: PHP-1a, PHP-1b, PHP-1c i PPHP.^[6]

Dok je PHP-2 povezan sa rezistencijom bubrega na delovanje PTH, genetske abnormalnosti koje izazivaju PHP-2 ostaje da se identifikuju.^[7]

Genetsko savetovanje

Pseudohipoparatiroidizam može biti sporadičan ili nasleđena autozomno dominantna bolest sa roditeljskim otiskom. U naslednim slučajevima moguće je genetsko savetovanje.

Klinička slika

Svi oblici pseudohipoparatiroidizma mogu se pojaviti u detinjstvu, posebno ako se javi značajna hipokalcemija. Simptomi povezani sa niskim nivoom kalcijuma mogu uključivati:

parestezije,
utrnulost, napade i tetaniju (uključujući trzaje mišića i grčeve šaka i stopala)
Nizak rast
Zdepast habitus
Gojaznost.^[8]
Zaostajanje u razvoju
Okruglo lice
Hipoplazija zuba
Kalcifikacija/osifikacija mekog tkiva

Neki oblici pseudohipoparatiroidizma mogu ostati neprimećeni ako pacijenti nemaju hipokalcemiju (ili ako se hipokalcemija pogrešno dijagnostikuje i leči kao „napadi“) i/ili karakteristične fizičke karakteristike, koje uključuju nizak rast, zaobljeno lice, kratak vrat, centripetalnu gojaznost, brahidaktiliju i meko tkivo i kalcifikacije/osifikacije, i zajednički se nazivaju Olbrajtova nasledna osteodistrofija (ANO). ANO se primećuje kod pacijenata sa pseudohipoparatiroidizmom Tip-1a, 1c i PPHP, ali je odsutan kod pacijenata sa pseudohipoparatiroidizma Tip-1b i PHP-2. Intelektualni invaliditet se ponekad primećuje kod pacijenata sa ANO karakteristikama, dok je skoro uvek prisutan kod PHP-1A i PHP-1C.

Takođe je bilo izveštaja da je miris poremećen u PHP-1a, ali ne i u PPHP ili PHP-1b.

Pacijenti sa pseudohipoparatiroidizmom takođe mogu imati simptome otpornosti na druge hormone osim paratireoidnog hormona, uključujući hormon koji stimuliše štitnjaču (TSH) (u PHP1a, PHP1c i ponekad PHP1b), gonadotropine (u PHP1a, PHP1c) i hormon rasta oslobađajući hormonski receptor (GHRHR) (u PHP1a).

Katarakta, problemi sa zubima i intrakranijalne kalcifikacije (bilateralna striopalidodentatna kalcinoza ) predstavljaju dugoročne komplikacije.

Pacijenti sa pseudohipoparatiroidizmom takođe mogu imati simptome otpornosti na druge hormone osim PTH, uključujući hormon koji stimuliše štitnjaču (TSH) (u PHP1a, PHP1c i ponekad PHP1b), gonadotropine (u PHP1a, PHP1c) i hormon rasta koji oslobađaju hormonski receptori (GHRH) (u PHP1a).

Dijagnoza

Dijagnoza PHP se definiše koegzistencijom hipokalcemije i hiperfosfatemije sa povišenim nivoima PTH u prisustvu normalnih vrednosti vitamina D i normalne funkcije bubrega i odsustva hiperkalciurije.

Radografija

Radiografija šake može pokazati specifičan obrazac skraćivanja kostiju, pri čemu se najjače skraćuju distalna falanga palca i treća do peta metakarpalna kost.

Radiografija takođe može pokazati male zamućenje mekog tkiva (kalcifikacije/osifikacije).

Kompjuterska tomografija (CT) može otkriti kalcifikacije bazalnih ganglija.

Laboratorisjki testovi

Pseudohipoparatiroidizam se može dijagnostikovati testovima krvi ili urina za merenje nivoa kalcijuma, fosfora i paratiroidnog hormona.

Genetski testovi

Genetsko testiranje na mutaciju u genu GNAS1 može potvrditi dijagnozu i identifikovati podtip.^[9] Pacijenti pogođeni PHP-1b zahtevaju testiranje na promene metilacije GNAS ; neke laboratorije će analizirati egzon A/B samo kao ekran, jer je gubitak metilacije ovog DMR-a na alelu GNAS koji potiče od majke prisutan u svim prijavljenim slučajevima i nasleđenih i sporadičnih oblika PHP-1b. Pacijenti sa PHP-1b mogu se dalje analizirati na očevu uniparentalnu izodizomiju hromozoma 20k ili male delecije unutar STKS16 i GNAS ; Štaviše, pokazalo se da ovi testovi identifikuju brisanja unutar GNAS- a kao uzrok nekih PHP-1a slučajeva.^[7]

Ostali testovi

Elektrokardiogram može otkriti produženje QT intervala kao posledica hipokalcemije.

Pacijenti sa PHP tipom 1b mogu se proceniti na bolest kostiju ispitivanjem mineralne gustine kostiju (denzitometrija kostiju) kod ove grupe pacijenata.^[10]

Diferencijalna dijagnoza

Bilo je izveštaja o slučajevima nedostatka vitamina D koji oponaša pseudohipoparatiroidizam (PHP). Klinička prezentacija i biohemijske karakteristike rahitisa sa nedostatkom vitamina D u stadijumu 1 (VDR) i PHP tipa 2 su prilično slične.

Mahmud i saradnici su opisali 2 sestre za koje je prvobitno utvrđeno da imaju paroksizmalnu diskineziju, ali su, na naknadnom testiranju, pokazale hipokalcemiju, hiperfosfatemiju i povišene nivoe PTH u skladu sa PHP tipom 1b.^[11]

Ostali uslovi koje treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi PHP-a uključuju sekundarni hiperparatireoidizam i autoimune poliglandularne sindrome.

Neki oblici PHP-a mogu ostati neprimećeni ili nedijagnostikovani ako pacijenti nemaju hipokalcemiju i/ili karakteristike Albrajtove nasledne osteodistrofije (ANO).

Terapija

Ciljevi farmakoterapije su korekcija nedostatka kalcijuma, sprečavanje komplikacija i smanjenje morbiditeta. Intravenski kalcijum je početni tretman za sve pacijente sa teškom simptomatskom hipokalcemijom.

Primena oralnih metabolita kalcijuma i 1alfa-hidroksilovanog vitamina D, kao što je kalcitriol, ostaje glavni oslonac lečenja i treba ga započeti kod svakog pacijenta sa dijagnozom PHP. Održavanje nivoa ukupnog i jonizovanog kalcijuma u serumu unutar referentnog opsega smanjuje hiperkalciuriju i potiskuje nivoe PTH na normalne vrednosti. Pacijenti sa intrakranijalnim kalcifikacijama mogu doživeti napade povezane sa hroničnim neuropatskim promenama i možda će im trebati antiepileptički lekovi.^[12]^[13]

Izvori

^ Gamulin S., Marušić M., Kovač Z. et al. (2005): ,,Patofiziologija” šesto objavljeno i izmijenjeno izdanje Zagreb
^ ^a ^b Mantovani G. Pseudohypoparathyroidism. Orpha.net. Available at http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=12935&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Pseudohypoparathyroidism&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Pseudohypoparathyroidism&title=Pseudohypoparat. October 2014; Accessed: August 29, 2017.
^ Nakamura, Y.; Matsumoto, T.; Tamakoshi, A.; et al. (januar 2000). „Prevalence of idiopathic hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism in Japan”. J Epidemiol. 10 (1): 29—33. CS1 održavanje: Format datuma (veza).
^ Mantovani G, Linglart A, Garin I, Silve C, Elli FM, de Nanclares GP (jun 2013). „Clinical utility gene card for: pseudohypoparathyroidism”. Eur J Hum Genet. 21 (6). :[Medline]
^ ^a ^b Bojović B. (2015): ,,Klinička pedijatrijska endokrinologija”, Medicinski fakultet u Podgorici
^ Levine, M. A. (decembar 2012). „An update on the clinical and molecular characteristics of pseudohypoparathyroidism”. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 19 (6): 443—51. CS1 održavanje: Format datuma (veza).
^ ^a ^b Clarke BL, Brown EM, Collins MT, Jüppner H, Lakatos P, Levine MA; et al. (jun 2016). „Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 101 (6): 2284—99. .
^ Long, D. N.; McGuire, S.; Levine, M. A.; et al. (mart 2007). „Body mass index differences in pseudohypoparathyroidism type 1a versus pseudopseudohypoparathyroidism may implicate paternal imprinting of Galpha(s) in the development of human obesity”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 92 (3): 1073—9. CS1 održavanje: Format datuma (veza)
^ Mantovani G, Linglart A, Garin I, Silve C, Elli FM, de Nanclares GP (jun 2013). „Clinical utility gene card for: pseudohypoparathyroidism”. Eur J Hum Genet. 21 (6). :[Medline]
^ Clarke BL, Brown EM, Collins MT, Jüppner H, Lakatos P, Levine MA; et al. (jun 2016). „Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 101 (6): 2284—99. .
^ Mahmud FH, Linglart A, Bastepe M, et al. Molecular diagnosis of pseudohypoparathyroidism type Ib in a family with presumed paroxysmal dyskinesia. Pediatrics. 2005 Feb. 115(2):e242-4. [
^ Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L. Pseudohypoparathyroidism - epidemiology, mortality and risk of complications. Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Sep 21.
^ Ritter C, Göbel CH, Liebig T, Kaminksy E, Fink GR, Lehmann HC (maj 2015). „An epigenetic cause of seizures and brain calcification: pseudohypoparathyroidism”. Lancet. 385 (9979): 1802. .

Spoljašnje veze

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).

[1] Gamulin S., Marušić M., Kovač Z. et al. (2005): ,,Patofiziologija” šesto objavljeno i izmijenjeno izdanje Zagreb

[Mantovani-2] Mantovani G. Pseudohypoparathyroidism. Orpha.net. Available at http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=12935&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Pseudohypoparathyroidism&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Pseudohypoparathyroidism&title=Pseudohypoparat. October 2014; Accessed: August 29, 2017.

[3] Nakamura, Y.; Matsumoto, T.; Tamakoshi, A.; et al. (januar 2000). „Prevalence of idiopathic hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism in Japan”. J Epidemiol. 10 (1): 29—33. CS1 održavanje: Format datuma (veza).

[4] Mantovani G, Linglart A, Garin I, Silve C, Elli FM, de Nanclares GP (jun 2013). „Clinical utility gene card for: pseudohypoparathyroidism”. Eur J Hum Genet. 21 (6). :[Medline]

[:0-5] Bojović B. (2015): ,,Klinička pedijatrijska endokrinologija”, Medicinski fakultet u Podgorici

[6] Levine, M. A. (decembar 2012). „An update on the clinical and molecular characteristics of pseudohypoparathyroidism”. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 19 (6): 443—51. CS1 održavanje: Format datuma (veza).

[:2-7] Clarke BL, Brown EM, Collins MT, Jüppner H, Lakatos P, Levine MA; et al. (jun 2016). „Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 101 (6): 2284—99. .

[8] Long, D. N.; McGuire, S.; Levine, M. A.; et al. (mart 2007). „Body mass index differences in pseudohypoparathyroidism type 1a versus pseudopseudohypoparathyroidism may implicate paternal imprinting of Galpha(s) in the development of human obesity”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 92 (3): 1073—9. CS1 održavanje: Format datuma (veza)

[:1-9] Mantovani G, Linglart A, Garin I, Silve C, Elli FM, de Nanclares GP (jun 2013). „Clinical utility gene card for: pseudohypoparathyroidism”. Eur J Hum Genet. 21 (6). :[Medline]

[10] Clarke BL, Brown EM, Collins MT, Jüppner H, Lakatos P, Levine MA; et al. (jun 2016). „Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 101 (6): 2284—99. .

[11] Mahmud FH, Linglart A, Bastepe M, et al. Molecular diagnosis of pseudohypoparathyroidism type Ib in a family with presumed paroxysmal dyskinesia. Pediatrics. 2005 Feb. 115(2):e242-4. [

[12] Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L. Pseudohypoparathyroidism - epidemiology, mortality and risk of complications. Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Sep 21.

[13] Ritter C, Göbel CH, Liebig T, Kaminksy E, Fink GR, Lehmann HC (maj 2015). „An epigenetic cause of seizures and brain calcification: pseudohypoparathyroidism”. Lancet. 385 (9979): 1802. .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]