Pređi na sadržaj

Sanfilipov sindrom

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Sanfilipov sindrom
Struktura heparan sulfata, jednog od produkata koji se stvara u tkivima osoba sa Sanfilipeovim sindromom
SimptomiGluvoća, intelektualna retardacija; demencija; gubitak pokretljivosti
PrognozaŽivotni vek je skraćen; većina pacijenata preživljava sve do tinejdžerskih godina, mada neke mogu preživeti do svojih 30-ih
Frekvencija1 u 70.000[1]

Sanfilipov sindrom ili mukopolisaharidoza tip III je bolest iz grupe recesivno nasleđenih metaboličkih poremećaja, razgradnje i deponovanja kiselih glukozaminoglikana u lizozomima, poznatih i pod nazivom mukopolisaharidoze (MPS). Grupa ovih bolesti uzrokovana je nedostatkom lizozomskih enzima potrebnih za degradaciju mukopolisaharida ili glukozaminoglikana (GAG), zbog čega se mukopolisaharidoze karakterišu taloženjem mukopolisaharida u organizmu i pojavom patoloških promena u jetri, centralnom nervnom sistemu i drugim organima. Do danas je poznato jedanaest različitih lizozomskih enzimskih anomalija, koje uzrokuje 7 različitih i priznatih fenotipova MPS. Svi tipovi mukopolisaharidoza nasleđuju se autozomno recesivno, osim Hanterovog sindroma, koji je nasleđuje recesivno preko X hromozoma.[2]

Sanfilipov sindrom nastaje kao rezultat nedostatka ili odsustva 4 različita enzima koji su neophodni za degradiranje glukozaminoglikana (GAG) heparan sulfata. Svaki od nedostataka enzima definiše drugačiji podtip Sanfilipovog sindroma, pa razlikujemo: tip IIIA (Sanfilipo A), tip IIIB (Sanfilipo B), tip IIIC (Sanfilipo C) i tip IIID (Sanfilipo D).Z[3][4][5][6]

Prognoza sindroma za bolesnike je loša. Tok je progresivan, smrt nastaje u spastičkoj kvadriplegiji u drugoj deceniji života. Lečenjeje za sada simptomatsko. U sledećoj trudnoći majkama koje su rodile dete obolelo od MPS III preporučje se prenatalna dijagnostika — enzimska analiza iz kultivisanih horionskih resica posteljice.

Ovu mukopolisaharidozu, koja se smatra najčešćom od navedenih genetskih poremećaja, sa incidencom 1 slučaj na 70.000 novorođenčadi, prvi je opisao 1963. godine na Godišnjem sastanku američkog pedijatrijskog društva, američki pedijatar Silvester Sanfilipe (po kome je i sidrom dobio naziv).[7][8]

Istorija[uredi | uredi izvor]

Godine 1961. dr Haris je prvi opisao kliničke manifestacije mukopolisaharidoze kod devojčice sa hepatosplenomegalijom, normalnim izgledom skeleta i izlučivanjem mokraćom velikih količina heparan sulfata.

Godine 1962. i 1963. Sanfilipo sa saradnicima opisao je poseban oblik bolesti kod osmoro dece sa znacima mentalne retardacije i visokim nivoom heparan sulfata. Ovaj sindrom mukopolisaharidoze tip III, koji je opisao Sanfilipo njemu u čast, sada nosi njegovo ime.

Godine 1974. godine, Autio i saradnici koriste termin „gargole” da opišu karakteristični izgled lica deteta sa znacima aspartil-glikozaminurije.

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Učestalost na globalnom nivou

Nelson J. je 1997. godine prijavio učestalost Sanfilipovog sindroma u Severnoj Irskoj, koja je iznosila 1 slučaj na 280.000 živorođenih (0,36 slučaja na 100.000 živorođenih).[9]

Poorthuis i sar, su 1999. godine u Holandiji, incidencu za sve poremećaje izazvane mucopolisaharidozom u Holandiji koja je iznosila 4,5 slučajeva na 100.000 živorođenih.[10] U okviru ove incidencije, na mukopolisaharidozu III odnosilo se 47% svih slučajeva mukopolisaharidoza, sa prevalencom od 1,89 slučaja na 100 000 živorođenih. U ovoj studiji, mukopolisaharidoza IIIA je imala prevalencu u momentu rođenja od 1,16 slučajeva na 100.000 novorođenčadi.

Meikle PJ. i saradnici autori 1999. godine naveli su prevalenciju mukopolisaharidoze IIIA od 1 u 114.000 živorođenih i prevalenciju mukopolisaharidoze IIIB kao 1 u 211.000 živorođenih.[11] Mukopolisaharidoza IIIS i mukopolisaharidoza IIID su se javljale znatno ređe sa prevalencom, 1 u 1.407.000 rođenih i 1 na 1.056.000 živorođenih.

Prevalenca mukopolisaharidoze III u 1999. po Meikle-u i saradnicima
Tip Sanfilipovog sindroma Približna incidenca Procenat Godina početka
A 1 u 100.000 [11] 60% 1,5-4
B 1 u 200.000 [11] 30% 1-4
C 1 u 1.500,000 [11] 4% 3-7
D 1 u 1.000.000 [11] 6% 2-6

U registru koji je sastavila MPS Australija 2000. godine, navela je incidencu 1 slučaj na 66.000 živorođenih za sve podtipove Sanfilipovog sindroma. U okviru ove kombinovane statistike, incidenca prijavljena za svaki podtip mukopolisaharidoze III je bila jednaka prevalenciji koju je 1999. godine navela Meikle PJ.

Mortalitet / Morbiditet

Sanfilipov sindrom karakteriše pogoršanje i klinička progresije sa nepovoljnom prognozom. Vremenom, pacijenti razvijaju degeneraciju CNS koja napreduje do stanja vegetacije.

Smrt se obično javlja pre 20 godina, prvenstveno zbog kardiopulmonarne insuficijencije izazvane opstrukcijom disajnih puteva i/ili plućne infekcije.

Tip IIIA je najteži podtip — u kome većina pacijenata umre tokom tinejdžerskih godina.

Rasa

Mukopolisaharidoza ne pokazuje rasne razlike.

Pol

Svi podtipovi mukopolisaharidoze III su nasledne autozomno recesivne bolesti u Mendelovom obliku. Genetske mutacije se nalaze u autozomima, a ne u polnim hromozomima — stoga, Sanfilippov sindrom podjednako pogađa muškarce i žene.[12]

Starost

Deca sa Sanfilippo sindromom su rođena bez kliničkih karakteristika metaboličkog poremećaja. U prvim godinama života javlja se agresivna ponašanja, sa izraženom hiperaktivnošću i destruktivnim tendencijama. Somatske znaci, kao što su: blagi organomegalija, bez zamagljivanja rožnjače i ortopedske abnormalnosti, mogu biti prisutni. Neurološka degeneracija obično počinje kod dece starije od 6 godina (ponekad čak i mlađe). Smrt se najčešće ne događa do puberteta.

Patogeneza[uredi | uredi izvor]

Kliničke karakteristike Sanfilipog sindroma, uključujući i značajne promene u CNS (mozgu i kičmenoj moždini), rezultat su progresivne lizozomske akumulacije GAG - heparan sulfata.[13]

Kako su četiri enzima uključena u različite podtipove Sanfilipovog sindroma, na donjoj tabeli prikazana su četiri enzimske varijante Sanfilipovog sindroma, prema tipu enzima:

'
Tip Oznaka Enzimski deficit Akumulirajući supstrat
tip III A Sanfilippo A — OMIM 25 2900 heparan sulfat sulfataza, [14] heparan sulfat
tip III B Sanfilippo B — OMIM 25 2920 N-acetil-alfa-D-glukozaminidaza (NAG,[15] heparan sulfat
tip III C Sanfilippo C — OMIM 25 2930 acetil-SoA-alfa-acetilglukozaminid transferaza heparan sulfat
tip III D Sanfilippo D — OMIM 25 2940 N-acetilglukozaminid-6-sulfataza heparan sulfat

Kao rezultat različitih nedostataka enzima, dolazi do povećanog izlučivanja heparan sulfata u mokraći u pacijenata sa mukopolisaharidozom tipa III — Sanfilipovog sindroma.

Posebna varijanta ili tip Sanfilipovog sindroma ne može se odrediti samo na osnovu kliničkih karakteristika, i zato se precizna identifikacija specifičnog oblika Sanfilipovog sindroma zasniva isključivo na enzimskim testovima.

Klinička slika[uredi | uredi izvor]

Valstar M. J. i sar. (2010), u retrospektivnoj studiji opisali su kliničke karakteristika 92 pacijenta sa MPS IIIA, uključujući 32 živa i 60 umrlih pojedinca. Kako su utvrđene široke fenotipske varijabilnosti, pacijenti se mogu podeliti u 3 glavne grupe: teški, srednji i atenuirani fenotip.[16]

Oni sa ozbiljnim fenotipom postali su potpuno zavisni od personalnih asistenata i invalidskih kolica u tinejdžerskim godinama, dok su oni sa srednjim fenotipom imali sporiju regresiju sposobnosti i mogli su da žive samostalno i u odraslom dobu. Oni sa otežanom formom dostigli su mnogo veće razvojne nivoe i mogli su da postignu određeni novo govora i hodanje, i duže žive do odraslog doba. Među čitavom grupom, većina je imala normalan razvoj u prvoj godini života, sa pojavom kliničkih simptoma u proseku od 2,5 godine.

Simptomi bolesti uključuju: kašnjenje u razvoju, odložen razvoj govora i probleme u ponašanju. Problemi ponašanja uključivali su nemir, treptanje trepavice, koji su se otežano smanjivale s vremenom kako je napredovalo neurološko pogoršanje. Ostali simptomi uključuju probleme sa spavanjem i sluhom, povremene infekcije gornjih disajnih puteva, dijareju i epilepsiju.

Prosečna starost bolesnika u momentu smrti iznosila je 18 godina, najčešće zbog pneumonije.

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Fizikalni pregled

Kliničkim pregledom se uočavaju: velika glava sa grubim crtama lica, deformacije skeleta i hepatosplenomegalija (uvećanje jetre i slezine). Mentalna retardacija: IQ-48.[7]

Slikovne metode

Na rendgenskom snimku skeleta potvrđena je dijagnoza - multipla epifizalna dizostoza (Dysostosis epifisealis multiplex).

Genetika

Kariotip: 46, XY. Ispitivanjem enzimske aktivnosti ne može ce precizno definisati zdrav heterozigot. Veliki broj mutacija na različitim lokusima i velika genska heterogenost mukopolisaharidoza otežava molekularnu dijagnostiku.

Genetika Sanfilipovog sindroma (MPS III)
Tip MPS III tip gen enzim hromozomski region
MPS-III A (Sanfilippo A) SGSH heparan sulfamidaza 17q25.3
MPS-III B (Sanfilippo B) NAGLU alfa-N-acetilglukozaminidaza 17q21.2
MPS-III C (Sanfilippo S) HGSNAT acetil-SoA-alfa-N-acetilglukozaminid-N-transferaza 8p11.21
MPS-III D (Sanfilippo D) GNS N-acetilglukozaminid-6-sulfat sulfataza 12q14.3
Laboratorija

Klinička sumnja na mukopolisaharidozu indikovala je metabolički skrining iz jutarnje mokraće, a pozitivan test Toluidin plavo ukazao je na povećanu ekskreciju mukopolisaharida.

Dalju laboratorijsku dijagnostiku čine analize urinarnih glukozaminoglikana (kvantitativnim ili elektroforetskim frakcijama) i potvrda specifičnog enzimskog deficita u leukocitima periferne krvi.[17]

Deficit heparan sulfamidaze definitivno postavlja dijagnozu Sanfilipovog sindroma tip IIIA (MPSIII).

Terapija[uredi | uredi izvor]

Iako postoji enzimska terapija koja značajno produžava život bolesniku, ona ne utiče na promene u centralnom nervnom sistemu.

Trenutno je u fazi istraživanja, terapije zasnovana na direktnom aplikovanju leka u mozak, koji može da utiče na redukciju promena i u centralnom nervnom sistemu. Međutim dokazi su ograničeni, s obzirom da postoji jako malo randomiziranih kliničkih studija i podataka u medicinskoj literaturi. U poređenju s placebom, dokazano je da je lečenje idursulfazom osoba sa mukopolisaharidozom dovelo do određenih poboljšanja hoda i do smanjenja izlučivanja abnormalnih mukopolisaharida u mokraći. Takođe za sada nije pronađen dokaz dostupan u literaturi koji bi pokazivao da taj postupak smanjuje komplikacije bolesti vezane uz kvalitet života i smrtnost.[18]

Prognoza[uredi | uredi izvor]

Sanfilipov sindrom je progresivan poremećaj sa vrlo lošom prognozom zbog teške degeneracije centralnog nervnog sistema sa progresijom do vegetativnog stanja.

Većina pacijenata ne živi duže od 20 godina, a smrt prvenstveno nastaje kao posledica respiratornih komplikacija.

Vidi još[uredi | uredi izvor]

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ „Mucopolysaccharidoses Fact Sheet”. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 15. 11. 2017. Pristupljeno 25. 5. 2018. 
  2. ^ Germaine L, Defendi (18. 4. 2023). „Background, Hunter Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type II)”. emedicine.medscape.com. Pristupljeno 16. 6. 2018. 
  3. ^ hang WM, Shi HP, Meng Y, Li BT, Qiu ZQ, Liu JT. [Postnatal and prenatal diagnosis of mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome)]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. . 46 (6). jun 2008: 407—10.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  4. ^ Fan X, Tkachyova I, Sinha A, Rigat B, Mahuran D. Characterization of the biosynthesis, processing and kinetic mechanism of action of the enzyme deficient in mucopolysaccharidosis IIIC. PLoS One. 2011. 6(9):e24951. [Medline]. [Full Text].
  5. ^ Ouesleti S, Brunel V, Ben Turkia H, Dranguet H, Miled A, Miladi N, et al. Molecular characterization of MPS IIIA, MPS IIIB and MPS IIIC in Tunisian patients. Clin Chim Acta. 2011 Nov 20. 412(23-24):2326-31.
  6. ^ Valstar, M. J.; Neijs, S.; Bruggenwirth, H. T.; Olmer, R.; Ruijter, G. J.; Wevers, R. A.; Van Diggelen, O. P.; Poorthuis, B. J.; Halley, D. J.; Wijburg, F. A. (decembar 2010). „Mucopolysaccharidosis type IIIA: Clinical spectrum and genotype-phenotype correlations”. Ann Neurol. 68 (6): 876—87. PMID 21061399. S2CID 205342620. doi:10.1002/ana.22092. .
  7. ^ a b Germaine L Defendi, Sanfilippo Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type III) Medscape
  8. ^ Sanfilippo, S. J.; Podosin, R.; Langer, L. O., Jr.; Good, R. A. : Mental retardation associated with acid mucopolysacchariduria (heparitin sulfate type). J. Pediat. 63: 837-838, 1963.
  9. ^ Nelson, J. (decembar 1997). „Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland.”. Hum Genet. 101 (3): 355—8. PMID 9439667. S2CID 23099247. doi:10.1007/s004390050641. .
  10. ^ Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. Hum Genet. 1999 Jul-Aug. 105(1-2):151-6.
  11. ^ a b v g d Meikle, Peter J.; Hopwood, J. J.; Clague, A. E.; Carey, W. F. (1999). „Prevalence of Lysosomal Storage Disorders”. JAMA. 281 (3): 249—254. PMID 9918480. S2CID 14297661. doi:10.1001/jama.281.3.249. 
  12. ^ Blanch, L.; Weber, B.; Guo, X. H.; Scott, H. S.; Hopwood, J. J. (maj 1997). „Molecular defects in Sanfilippo syndrome type A.”. Hum Mol Genet. 6 (5): 787—91. PMID 9158154. doi:10.1093/hmg/6.5.787. .
  13. ^ Vitry, S.; Ausseil, J.; Hocquemiller, M.; Bigou, S.; Dos Santos Coura, R.; Heard, J. M. (maj 2009). „Enhanced degradation of synaptophysin by the proteasome in mucopolysaccharidosis type IIIB.”. Mol Cell Neurosci. 41 (1): 8—18. PMID 19386237. S2CID 36425235. doi:10.1016/j.mcn.2009.01.001. .
  14. ^ Jakobkiewicz-Banecka J, Gabig-Ciminska M, Kloska A, Malinowska M, Piotrowska E, Banecka-Majkutewicz Z, et al. Glycosaminoglycans and mucopolysaccharidosis type III. Front Biosci (Landmark Ed). 2016 Jun 1. 21:1393-409.
  15. ^ Ohmi K, Kudo LC, Ryazantsev S, Zhao HZ, Karsten SL, Neufeld EF. Sanfilippo syndrome type B, a lysosomal storage disease, is also a tauopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 5.
  16. ^ Valstar, M. J., Neijs, S., Bruggenwirth, H. T., Olmer, R., Ruijter, G. J., Wevers, R. A., van Diggelen, O. P., Poorthuis, B. J., Halley, D. J., Wijburg, F. A. Mucopolysaccharidosis type IIIA: clinical spectrum and genotype-phenotype correlations. Ann. Neurol. 68: 876-887, 2010. [PubMed: 21061399] [Full Text]
  17. ^ de Jong, J.G., Wevers, R.A., Laarakkers, C., Poorthuis, B.J. (1989) Dimethylmethylene blue-based spectrophotometry of glycosaminoglycans in untreated urine: A rapid screening procedure for mucopolysaccharidoses. Clin Chem, 35(7): 1472-7
  18. ^ Da Silva, E. M.; Strufaldi, M. W.; Andriolo, R. B.; Silva, L. A. (2016). „Liječenje mukopolisaharidoze tipa II (Hunterov sindrom) nadoknadom enzima s pomoću idursulfaze”. The Cochrane Database of Systematic Reviews. cochrane.org, 4. februara 2016. 2016 (2): CD008185. PMC 7173756 Slobodan pristup. PMID 26845288. doi:10.1002/14651858.CD008185.pub4. Pristupljeno 18. 6. 2018. 

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Klasifikacija
Spoljašnji resursi
Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Санфилипов_синдром&oldid=27814604”