Васкулогенеза

Из Википедије, слободне енциклопедије
Васкулогенеза
Класификација и спољашњи ресурси

Схематизован приказ комплементарних механизма за неоваскуларизацију

Васкулогенеза је физиолошки процес и неоваскуларизација ембриона која се јавља током ембрионалног развоја и односи се на формирање примитивних (првобитних) крвних судова унутар плода и укључује »ин ситу« диференцијацију из мезодерма изведених ангиобласта, која се гомилају и формирају нове крвне судове.[1]

Иако је често предмет расправе, васкулогенеза је термин који се спонтано користи да означи формирање крвних судова, а интусуусцепција је термин који се користи за настајање крвних судова одвајањем од постојећих.[2]

Савремена терминологија у неоваскуларизацији[уреди]

Слични процеси неоваскуларизације су васкулогенеза ангиогенеза и артериогенеза које не треба међусобно поистовећивати. Ова три у суштини различита процеса могу допринети расту нових крвних судова.[3][4]

Васкулогенеза[уреди]

Васкулогенеза, је примарни процес одговоран за раст нових крвних судова током ембрионалног развоја [5] и има још увек недефинисану улогу у зрелем одраслим ткивима.[6][7] Одликује се диференцијацијом плурипотентних ендотелних ћелија прекурсора (хемангиобласта или сличних ћелија) у ендотелне ћелије које утичу на формирање примитивних крвиних судова. Накнадним ангажовањем других типова васкуларних ћелија завршава се процес формирања крвног суда.[5]

Артериогенеза[уреди]

Артериогенеза се односи на појаву нових артерија које поседују у потпуности развијену тунику медију.[8] Процес може да подразумева сазревање постојећих колатерала или се може одразити на формирање нових зрелих крвних судова. Примери укључују артериогенезом формиране, ангиографски видљиве колатерала код пацијената са напредним опструктивним коронарним или периферним болестима крвних судова. У овај процес укључени су сви васкуларни типови ћелија, укључујући и глатке мишићне ћелије и периците.

Ангиогенеза[уреди]

Ангиогенезе је процес одговоран за формирање нових крвних судова у којима недостаје развијена медија.[3] Примери ангиогенезе су капиларна пролиферација у зарастању рана или дуж границе срчаног мишића (миокарда).

Ниже наведена табела даје преглед биолошких ефеката ова 3 процеса;

Три врсте неоваскуларизације (описане у тексту) [9]
- Васкулогенеза Артериогенеза Ангиогенеза
Тип ћелија укључен у процес
Ендотелне стем ћелије
Ендотелне ћелије; глатко мишићне ћелије; перицити, остале ћелије
Ендотелне ћелије
Примарни подстицај
Развој
Није познато (упала?)
Упала и исхемија
Крајњи резултат
Потпуно формирани крвни судови
Артериола
Капилара
Јавља се код зрелих ткива
Нејасно (минимално?)
Да
Да
Допринос ефикасној перфузији
Нејасно (минималан?)
Много
Мало
Фактора раста који су укључени
VEGF, Ang-1, Ang-2
PDGF, Ang-1, Ang-2, FGFs (?)
FGF-1, FGF-2, FGF-4, FGF-5,
VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3

Физиологија и патофизиологија васкулогенезе[уреди]

Васкулогенеза и ангиогенеза нису ексклузивни процеси у емрионалном развоју, већ представљају и комплементарне механизме за неоваскуларизацију и после порођаја, а специфични ангиогенетски фактори, системом сигнализације управљају сваким кораком у формирању крвних судова у оба ова процеса. Основни механизми који регулишу функцију ендотелних ћелија, ћелија периендотелијума, су матрични молекули и крвни састојци који комуницирају једни са другима.

У онтогенези кичмењака, која обухвата процесе прображаја оплођеног јајета или неког другог зачетка, који потиче од родитељског организма, у нову одраслу јединку, крвни судови настају кроз диференцијацију мезодермалних хемангиобласта у ендотелне ћелије (ECs), које се окупљају у тзв крвна острвца екстраембрионалне жуманчане кесе и у примитивној аорти одговарајућег ембриона.[10] Ендотелне ћелије прво формирају примитивну васкуларну мрежу у процесу дефинисаном као васкулогенеза. У даљем току примитивна васкуларна мрежа не само да наставља да накнадно расте већ се и преформира (ремоделује). Преформирање крвних судова у новоформираној васкуларној мрежи познат је као ангиогенеза.[11] У ствари, може се рећи да је већина органа у онтогенези, прво васкуларизована иницијалном васкулогенезом, на коју се надовезује ангиогенеза или процес „клијања“ нових крвних судова.

Васкулогенеза у ембрионалном развоју[уреди]

Ембрионални развој и процеси дањег раста и развоја појединих органа у одраслих јединки условљени су формирањем функционалног васкуларног система или мреже крвних судова, који је неопходан не само за правилан развој ембриона кичмењака, већ и за раст, регенерацију и опстанак одрасле јединке.[12] У том процесу миграција прекурсора ендотелних ћелија један је од кључни механизми у процесу ембрионалног васкуларног развоја. Миграције прекусрсора ендотелних ћелија регулисана је разним механизмима и сигналима који иницирају, или заустављају миграцију ендотелних прекурсора током формирања примитивен васкуларне мреже.[13]

До скора сматрало се да је васкулогенеза одговорна за формирање примитивне васкуларне мреже, и да је тај процес ограничен само на почетак ембриогенезе, и да се зато не одвија код одраслих јединки, а да је ангиогенеза процес раста нових капилара из већ постојећих крвних судова у ембрионалном развоју и постнаталном животу.[14] Међутим, недавна открића показују да су оба процеса уочена како током ембрионалног развоја тако и процесима неоваскуларизације код одраслих јединки.[15][16][17] Тиме је доказано да су ендотелне ћелије одговорне за формирање примитивних васкуларних структура како из ангиобласта ембриона тако и из ендотелних матичних ћелија, мезоангиобласта и мултипотентних одраслих матичних ћелија коштане сржи у одраслих.[18]

Основни кораци у развоју ембриона током васкулогенезе је стварање ангиобласта из мезодерма, преображај ангиобласта у васкуларне структуре, формирање васкуларног лумена, и организовање континуираног васкуларне мреже (мреже крвних судова). Васкулогенеза као процес формирања примитивних крвних судова јавља се на две различите ликације током ембрионалног развоја у: екстраембрионалном ткиву и интраембрионалном ткиву

Formiranje krvnih sudova.jpg

За разлику од ранијих истраживања, на основу којих се претпостављало да први крвни судови настају од жуманачаних ћелија (ектраембрионалног ткива), хистолошке анализе у новијим истраживањима показале су да се изолована жаришта ендотелних ћелија могу видети и у другим деловима ембриона. Ово открића заправо сугерише да крвни судови не настају директно из интраембрионалних извора него посредно преко колонизације ћелија.[19] Прва крвна острвца од којих настају крвни судови у процесу васкулогенезе настају у мезодерму из околине зида жуманчане кесе, а затим у трећој недељи и од бочне плоче мезодерма. Крвна острвца се развијају као резултат дејства фактор раста ФГФ-2  ћелија које формирају мезодермални хемангиобласт. Хемангиобласт из централног дела крвног острвца формира крвне ћелије, док се на периферниним деловима налаза ангиобласти. 

Васкуларне прекурсорске ћелије из којих се образује основни васкуларни плексус у почетку су разбацане широм мезодерма, да би се потом окупиле на местима где су настале, или након миграције, на местима крвних судова у развоју. Стога, је способност ендотелних ћелија, или њихових прекурсора да заједнички мигрирају критична фаза за правилно формирање примарних крвних судова у ембрину.[20]

Када се у васкулогенези створе зачеци (клице) првих крвних судова, настаје даљи развој васкуларне мреже и континуирано снабдевање крвљу, путем новог процеса, континуиране ангиогенезе.

Током ембрионалног развоја, положај ћелија и миграција ћелија су од изузетно великог значаја и под сталном су контролом одређених рецептора за сигнализацију.[21] Како не постоји оштра граница између васкулогенезе и ангиогенезе у односу на миграцију ендотелних ћелија, знање стечено у изучавању процеса ангиогенезе може помоћи да се објасни још недовољно изучен васкулогени процес код кичмењака.

Постембрионална васкулогенеза[уреди]

Недавна истраживања су показала да се васкулогенеза такође може појавити и у одраслом организму. Потреба ткива за кисеоником је највероватније један од фактора који повећава или смањује прожимање крвним судовима у многим ткивима (или у већини њих). Гајтон у својој Медицинској физиологији, то овако објашњава;

Разлог је за ову претпоставку је опажање да је у животињама које живе на великим висинама, где је притисак кисеоника низак прожетост крвним судовима повећана.
Рецептори и лигаде VEGF имају значајну улогу у васкулогенези
Структура VEGF-F из змијског венума

Овај драматични учинак је установљен и код недоношчади која су лечена под кисеоничким шатором. Када се након лечења дете извади из кисеоничке атмосфере (која влада у кисеоничком шатору-инкубатору) настаје експанзивно умножавање крвних судова као реакција на нагло смањење концентрације кисеоника у новом окружењу, земљиној атмосфери) у којој крвни судови толико расту да урастају у стакласто тело ока изазивајући слепило (овај поремећај се назива ретролентална фиброплазија).

Семенза Г. Л. је у ин витро и ин виво моделима исхемије показао да је један од првих гена, корегулатора хипоксије, ген кодиран као HIF-1 (индукован фактор).[22] HIF-1 протеин се састоји од две различите пептида. Експресија гена за HIF-1α (индукован фактор 1-alpha) је изузетно осетљива на појаву хипоксичних услова, што га чини једним од најстаријих ефектора одговора на исхемију.[23]

HIF-1β (угљоводонични нуклеарни транслокатор рецептор), друга је компонента HIF-1 протеина, која има висок афинитет за беленчевине који се везује за HIF-1α у цитосолу и преноси HIF-1α у једра, где HIF-1α може да остварује своја свеукупни делујући учинак.[24] Изражавање HIF-1β показала су да он није конститутиван, тј није осетљив на хипоксију, у неколико типова из културе ткива или солидних органа.[25]

Након што се активира ниским нивоом парцијалног притиска кисеоника ћелијски, HIF-1 се везује за одређени ниво хипоксије - брзим елементима у регулаторним регионима на неколико на хипоксију осетљивих гена, што доводи до њихове транскрипције и активације. Постоји хипотеза да је једана од најважнијих механизама HIF-1 да регулише ген који кодира фактор васкулогенезе VEGF, тако да је на тај начин, на крају процеса, он одговоран за покретање каскадних промена у васкулогенези.[26]

Чланови хумане групе хипоксијом индукованих фактор (HIF) [27][28]

Група Ген Протеин
HIF-1α HIF1A хипоксијом индукованих фактор, alpha подоблик
HIF-1β ARNT арил угљоводонични нуклеарни транслокатор рецептор
HIF-2α EPAS1 ендотелијални PAS протеин 1
HIF-2β ARNT2 арил угљоводонични нуклеарни транслокатор рецептор 2
HIF-3α HIF3A хипоксијом индукованих фактор 3, alpha подоблик
HIF-3β ARNT3 арил угљоводонични нуклеарни транслокатор рецептор 3

За процес васкулогенезе посебну улоги има сигнални протеин познат под називом васкуларни ендотелни Фактор Раста (VEGF), који је производ ћелија које стимулишу ангиогенезу и васкулогенезу.[29][30][31] ВЕГФ је потфамилија фактора раста, тј специфична Фамилије фактора раста изведених из тромбоцита. Они су важни сигнални протеини који учествују у васкулогенези (формирању ембрионског крвног система) и ангиогенези (расту крвних судова из постојеће мреже). Њега производе ћелије које стимулишу васкулогенезу и ангиогенезу. Он је део система који у стањима хипоксије или хипоксемије када је циркулација крви неадекватна, обнавља снабдевање кисеоником ткива.

Постембрионална васкулогенеза у патолошким стањима[уреди]

Схематизован приказ ангиогенезе и васкулогенезе

Да би преживели периоде стреса и исхемије, људско срце је развило механизме којима се прилагођава променама у свом окружењу. Један од тих механизама је способност организма да промовише раст нових крвних судова у исхемијској области, чиме се ограничава регионално оштећења миокарда и на крају обезбеђује очување његових функција.[32] Пад парцијалног притиска кисеоника изазван индукованом исхемијом је моћан стимулатор неоваскуларизације у неколико органских система.

Откривене су, и идентификоване кружне ендотелне ћелије (изведене из матичних ћелија), које могу да покрену неоваскуларизацију, у току развоја тумора или процес реваскуларизације након трауме, (нпр. после исхемије срца).[33]

До сада су стечена само основна знања о овим процесима, која треба проширити новим како би у потпуности разумели физиолошке и патолошке карактеристике клијања крвних судова или васкулогенезе. Нова сазнања о основним принципима који покрећу ангиогенезу и васкулогенезе највероватније ће довести до примене нових специфичних терапија у лечењу многих поремећаја у офталмологији и другим областима, као што су артериосклероза, раст тумора, исхемије миокарда и лечење оштећених ткива.[34]

Серумска концентрација VEGF-а је висока код бронхијалне астме а ниска код шећерне болести. VEGF-ова нормална функција је креирање нових крвних судова током ембрионског развоја, стварање нових крвних судова након повреде, мишићног вежбања и образовање колатералне циркулације (нових крвних судова) у цилу премоштавања (заобилажење) сужених или зачепњених крвних судова.

Кад је ниво VEGF прекомерно изражен, она може да допринесе појави болести (дијабетесна ретинопатија, артериосклероза, тумори).[35] Чврсти тумори не могу да расту изван ограничене величине без адекватне прокрвљености. Тумори у којима доминира VEGF имају способност интензивног раста и формирања метастаза.[36] Прекомерна активност VEGF може да изазове васкуларно обољење мрежњаче ока али и других делова тела.

Лекови, као што је бевацизумаб, могу да инхибирају VEGF и да контролишу или успоравају развој васкулогенезе у тим болестима. ВЕГФ је потфамилија фактора раста , специфично Фамилије фактора раста изведених из тромбоцита . Они су важни сигнални протеини Који Учествују у васкулогенези ( де ново формирању ембрионског крвног система ) и ангиогенези (Растуа крвних судова из постојеће мреже).

Види још[уреди]

Извори[уреди]

  1. ^ Penn, John S. (2008). Retinal and Choroidal Angiogenesis. Springer. стр. 119–. ISBN 9781402067792 Приступљено 7. 1. 2011.. 
  2. ^ Cvetković Z, Vojinović M. Angiogeneza. Materia medica. 2006; 22(3):22-28.
  3. ^ а б Ware JA, Simons M. Angiogenesis in ischemic heart disease. Nat Med. 1997;3:158 –164.
  4. ^ Ferrara N, Alitalo K. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors. Nat Med. 1999;5:1359 –1364.
  5. ^ а б Beck L Jr, D’Amor e PA. Vascul ardeve lopment: cellular and molecular regulation. FASEB J. 1997;11:365–373.
  6. ^ Asahara T, Masuda H, Takahashi T, et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ Res. 1999; 85:221–228.
  7. ^ Asahara T, Takahashi T, Masuda H, et al. VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells. EMBO J. 1999;18.
  8. ^ Buschmann I, Schaper W. The pathophysiology of the collateral circulation (arteriogenesis). J Pathol. 2000;190:338 –342.
  9. ^ Simons M, Bonow RO, Chronos NA, et al. (September 12, 2000). „Clinical trials in coronary angiogenesis: issues, problems, consensus: An expert panel summary“. Circulation 102 (11): E73–86. PMID 10982554 Приступљено 18. 6. 2009.. 
  10. ^ Ferguson JE 3rd, Kelley RW, Patterson C, Review Mechanisms of endothelial differentiation in embryonic vasculogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Nov; 25(11):2246-54.
  11. ^ Risau W, Review Mechanisms of angiogenesis. Nature. 1997 Apr 17; 386(6626):671-4.
  12. ^ Jin SW, Beis D, Mitchell T, Chen JN, Stainier DY. Cellular and molecular analyses of vascular tube and lumen formation in zebrafish. Development. 2005; 132: 5199–5209. Abstract/FREE Full Text Abstract/FREE Full Text]
  13. ^ Coffin JD, Poole TJ. Endothelial cell origin and migration in embryonic heart and cranial blood vessel development. Anat Rec. 1991; 231: 383–395.CrossRefMedline,Abstract
  14. ^ Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature. 1997; 386: 671–674.
  15. ^ Risau W, Lemmon V. Changes in the vascular extracellular matrix during embryonic vasculogenesis and angiogenesis. Dev Biol. 1988; 125: 441–450. [ CrossRef], [ Medline]
  16. ^ Vailhe B, Vittet D, Feige JJ. In vitro models of vasculogenesis and angiogenesis. Lab Invest. 2001; 81: 439–452. Medline
  17. ^ Ribatti D, Vacca A, Nico B, Roncali L, Dammacco F. Postnatal vasculogenesis. Mech Dev. 2001; 100: 157–163. CrossRef, Medline
  18. ^ Ribatti D. The discovery of endothelial progenitor cells. An historical review. Leuk Res. 2006; 31: 439–444.CrossRef, Medline
  19. ^ Ferguson JE, Kelley RW, Patterson C. Mechanisms of endothelial differentiation in embryonic vasculogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 2246–2254. Abstract/FREE Full Text
  20. ^ Cleaver O, Krieg PA. VEGF mediates angioblast migration during development of the dorsal aorta in Xenopus. Development. 1998; 125: 3905–3914.
  21. ^ Yusuf F, Rehimi R, Dai F, Brand-Saberi B. Expression of chemokine receptor CXCR4 during chick embryo development. Anat Embryol. 2005; 210: 35–41.
  22. ^ Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1: master regulator of O2 homeostasis. Curr Opin Genet Dev 1998;8:588-594
  23. ^ Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R, Semenza GL. Transactivation and inhibitory domains of hypoxia-inducible factor 1α: modulation of transcriptional activity by oxygen tension. J Biol Chem 1997;272:19253-19260
  24. ^ Wood SM, Gleadle JM, Pugh CW, Hankinson O, Ratcliffe PJ. The role of the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) in hypoxic induction of gene expression: studies in ARNT-deficient cells. J Biol Chem 1996;271:15117-15123
  25. ^ Rowlands JC, Gustafsson JA. Aryl hydrocarbon receptor-mediated signal transduction. Crit Rev Toxicol 1997;27:109-134
  26. ^ Sang H. Lee, Paul L. Wolf, Ryan Escudero, Reena Deutsch, Stuart W. Jamieson, Patricia A. Thistlethwaite, Early Expression of Angiogenesis Factors in Acute Myocardial Ischemia and Infarction, N Engl J Med 2000; 342:626-633March 2, 2000DOI: 10.1056/NEJM200003023420904 [1] Приступљено 16. 9. 2013.
  27. ^ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). „Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension“. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (12): 5510–4. DOI:10.1073/pnas.92.12.5510. PMC 41725. PMID 7539918. 
  28. ^ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (July 1996). „Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1“. J. Biol. Chem. 271 (30): 17771–8. DOI:10.1074/jbc.271.30.17771. PMID 8663540. 
  29. ^ Daekyu Sun, Kexiao Guo, Jadrian J. Rusche and Laurence H. Hurley. „Facilitation of a structural transition in the polypurine/polypyrimidine tract within the proximal promoter region of the human VEGF gene by the presence of potassium and G-quadruplex-interactive agents“. Nucleic Acids Research 33 (18): 6070-6080. DOI:10.1093/nar/gki917. 
  30. ^ Himesh Fernando, Anthony P. Reszka, Julian Huppert, Sylvain Ladame, Sarah Rankin, Ashok R. Venkitaraman, Stephen Neidle, and Shankar Balasubramanian (2006). „A Conserved Quadruplex Motif Located in a Transcription Activation Site of the Human c-kit Oncogene“. Biochemistry 45 (25): 7854–7860. DOI:10.1021/bi0601510. 
  31. ^ Daekyu Sun, Wei-Jun Liu, Kexiao Guo, Jadrian J. Rusche, Scot Ebbinghaus, Vijay Gokhale and Laurence H. Hurley. „The proximal promoter region of the human vascular endothelial growth factor gene has a G-quadruplex structure that can be targeted by G-quadruplex–interactive agents“. Mol Cancer Ther April 2008 (7): 880-. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-07-2119. 
  32. ^ Sabia PJ, Powers ER, Ragosta M, Sarembock IJ, Burwell LR, Kaul S. An association between collateral blood flow and myocardial viability in patients with recent myocardial infarction. N Engl J Med 1992;327:1825-1831
  33. ^ Herbst RS, Onn A, Sandler A (2005). „Angiogenesis and lung cancer: prognostic and therapeutic implications“. J. Clin. Oncol. 23 (14): 3243–56. DOI:10.1200/JCO.2005.18.853. PMID 15886312.  *Pufe T, Kurz B, Petersen W et al. (2006). „The influence of biomechanical parameters on the expression of VEGF and endostatin in the bone and joint system“. Ann. Anat. 187 (5–6): 461–72. DOI:10.1016/j.aanat.2005.06.008. PMID 16320826. 
  34. ^ A.M. Joussen, B. Kirchhof und C. Gottstein: Molekulare Mechanismen der Vaskulogenese und Angiogenese. In: Der Ophthalmologe. Band 100, Nr. 4, 284–291, 2003
  35. ^ Matsumoto T, Mugishima H (2006). „Signal transduction via vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors and their roles in atherogenesis“. J. Atheroscler. Thromb. 13 (3): 130–5. DOI:10.5551/jat.13.130. PMID 16835467. 
  36. ^ Ria R, Roccaro AM, Merchionne F et al. (2003). „Vascular endothelial growth factor and its receptors in multiple myeloma“. Leukemia 17 (10): 1961–6. DOI:10.1038/sj.leu.2403076. PMID 14513045. 

Литература[уреди]