Гителманов синдром

С Википедије, слободне енциклопедије
Гителманов синдром
Autorecessive sr.svg
Гителманов синдром је аутозомно рецесивна болест
Класификација и спољашњи ресурси
Специјалностендокринологија

Гителманов синдром (енгл. Gitelman syndrome) је аутозомно рецесивно обољење бубрега које се карактерише хипокалемијом метаболичком алкалозом са хипокалциуријом и хипомагнезијемиом.[1] Болест се јавља у касном детињству или адолесценцији. Настаје као последица мутације гена одговорних за котранспорт натријум-хлора у дисталном каналићу (тубулу) бубрега.

Болесниици са Гителмановим синдромом повремено показују слабост мишића или тетанију, хипокалијемију и хипомагнезијемију.[2]

Гителманов синдром је више бенигнија болест у односу на класични Бартеров синдром (који се чешче јавља), и ређи је поремећај. Прогноза болести у смислу нормаланог раста и развоја неуроинтелектуалних способности код деце је добра.

Историја[уреди | уреди извор]

Гителманов синдром као варијанту Бартеровог синдрома повезаног са хипокалемијом, хипомагнезиемијом и хипокалцинуријом, први пут је описао 1966. године, амерички лекар Хил Гителман (1932—2015), код три болесника који су имали сличне карактеристике болести са Бартеровим синдромом, осим што су ови болесници патили и од хипомагнезијемије (за разлику од већина оних са Бартеров синдромом који имају нормалне концентрацију магнезијума у серуму).[3]

Да се ради о другом ентитету Бартеровог синдрома Гителман је посумљао када је открио да неки болесници са Бартеровим синдромом имају поред истоветних и неколико другојачијих симптома; умор, слабост мишића и неуромишићна раздражљивост. Такође за разлику од класичног Бартеровог синдрома ова болест се првенствено јавља код школске деце.

Етиопатогенеза[уреди | уреди извор]

Анатомија бубрежног нефрона
Модел механизама транспорта у дисталном тубулу. Натријум-хлорид улази у ћелију уз помоћ тиазидсензитивног натријум-хлоридног симпортера а напушта ћелију кроз базолатералне Cl- канале (ClC-Kb), и Na+/K+-ATPase канале. На моделу је приказани и недавно откривен магнезијумски канал TRPM6 у апикалној мембрани и претпостављени Na/Mg измењивач у базолатералној мембрани. Ови механизми транспорта играју улогу у наследној хипокалемија-хипомагнезијемији или Гителмановом синдрому.
Повишена концентрација PGE2 узрокује повећање гломеруларне филтрације и активацију ренин-ангиотензин-алдостеронског система, а због директне инхибиције реапсорпције натријум-хлорида и воде појачава полиурију (приказану на слици) и губитак течности и електролита.

Наследне и генске хипокалиемијске метаболичке алкалозе обухватају спектар поремећаја узрокованих мутацијама гена за различите протеинске преноснике укључене у реапсорпцију натријума, калијума и хлорида у бубрежним каналићима. Традиционално се ови болесници сврставају у два синдрома: Бартеров и Гителманов синдром. Данас су јасно дефинисани гени и њихови измењени продукти одговорни за настанак ових болести, на основу којих се разликује више подтипова болести.[4]

Бартеров синдром (БС) први је пут је описан 1962. године,[5] а Гителманов синдром (ГС) 1966. године.[6]  Бартеров синдром обухвата, зависно од тога који је ген мутиран, пет подтипова. У типовима 1 до 4 реч је о аутосомно рецесивним болестима, а тип 5 је аутосомно доминантна наследна болест. Бартеров синдром се са истом учесталошћу јавља у жена и мушкараца и подједнако у свим расама са преваленцијом од 1,2 на милион становника.[7] Болест се чешће јавља у породицама са консангвинитетом.[8]

Гителманов синдром (ГС) је рецесивно наследна болест која се јавља чешће од Бартеровог синдрома (БС), а претпостављена преваленција износи 1 : 40.000.[9] Узрокован је мутацијама гена за тиазидсензитивни натријум-хлоридни симпортер (такође познат као Na+-Cl− котранспортер, скраћено NCC или NCCT, или као тиазид-сензитивни На+-Cl котранспортер, ТSC), који се налази у дисталном завијеном бубрежном каналићу бубрега.[10]

Заједничка клиничка обележја болесника са БС-ом и ГС-ом јесу: нормалан или снижен крвни притисак, нормална бубрежна екскрецијска функција у почетку болести, тешка хипокалиемија, метаболичка алкалоза, смањена способност концентрисања мокраће и хиперренинемични хипералдостеронизам.[11]

У патогенези, осим директних тубуларних губитака соли због смањене реапсорпције, улогу има и секундарно повећано стварање простагландина E2 (PGE2) у maculi densi и јукстагломеруларном апарату.[12] То је посебно изражено код смањене функције NKCC2-преносиоца који се налази и у maculi densi. Повишена концентрација PGE2 узрокује повећање гломеруларне филтрације и активацију ренин-ангиотензин-алдостеронског система, а због директне инхибиције реапсорпције натријум-хлорида и воде појачава полиурију и губитак течности и електролита. Због релативно велике варијабилности у осталој клиничкој презентацији једино генетичко тестирање даје пуздано сврставање у одређени подтип болести.

Подела Бартеровог и Гителмановог синдрома на различите подврсте на основу гена укључених у процес мутације
Ентитет Тип Бартеровог синдрома Мутација кодираног гена Оштећење
Бартеров синдром неонатуса
тип 1
NKCC2
Na-K-2Cl симпортер
Бартеров синдром неонатуса
тип 2
ROMK
K + канали растуће дебљине од колена Хенлеове петље
Класични Бартеров синдром
тип 3
CLCNKB
Cl - канали
Бартеров синдром са губитка слуха
тип 4
BSND[13]
Cl - поједини делови канала
Бартеров синдром повезан са аутозомно доминантном хипокалцемијом
тип 5
CASR[14]
Активирање мутација калцијум-сензитивних рецептора
Гителманов синдром
-
SLC12A3 (NCCT)
Натријум-хлоридни симпортер

Клиничка слика[уреди | уреди извор]

Губитак функције тиазид-сензитивног натријум-хлорид котранспортера доводи до поремећаја хомеостазе у дисталном завијеном каналићу нефрона, а симптоми и знаци болести су истоветни као код болесника који користе тиазидни диуретике.

Клиничком сликом доминира хипохлоремија, метаболичка алкалоза, хипокалиемија и хипокалциурија, а у неким случајевима присутна је и хипомагнезијемија. За разлику од болесника са Гордоновим синдромом, болесници који пате од Гителмановог синдрома су у начелу нормотензивни.

Због електролитске и ацидобазне неравнотеже болесници су подложни срчаним аритмијама, синкопама и наглој срчаној смрти.

Диференцијална дијагноза[уреди | уреди извор]

Како је хипокалиемија чест налаз у клиничкој пракси, овог синдрома потенцијални диференцијалнодијагностички проблеми о којима треба водити рачуна код тог стања су следећи:

Терапија[уреди | уреди извор]

У лечењу синдрома примењују се храна богата калијумом и натријумом, односно допуне калијума и магнезијума, због истовремено присутног дефицита хлорида (калијум хлорид односно магнезијум хлорид).[15]

Од лекова примењују се инхибитори ренин-ангиотензин-алдостеронског система (спиронолактон, АЦЕ-инхибитори или антагонисти рецептора ангиотензина). С обзиром на њихов антихипертензивни ефекат, примена је донекле ограничена у болесника са хипотензијом.[15]

Такође се примењују диуретици који штеде калијум: триамтерен и амилорид.[15]

Имајући у виду присутну хиперпростагландинемију, корисним су се показали и нестероидни антиреуматици као што су ибупрофен и напроксен, код чије примене треба водити рачуна о могућим нуспојавама.[15]

У болесника са заостајањем у расту примењује се хормон раста.[15]

Прогноза[уреди | уреди извор]

Гителманов и Бартеров синдром су аутозомно рецесивно поремећаји, па су као такви неизлечиви.[16][17] Прогноза болесника зависи од степена дисфункције тубуларних преносника. У случају типичне клиничке слике акутног бубрежног синдрома, без лечења знатни су морталитет и морбидитет. Ако се лечење започне правовремено, прогноза је добра, без знатног скраћења животног века, а у мањег процента болесника развија се споропрогресивни отказ бубрега.[18][19]. У болесника са атипичном клиничком сликом, и код појединаца који су способни да воде нормалан живот, прогноза је добра, при чему треба водити рачуна на учинке хипокалиемија због могућих срчаних аритмија.[20][21]

Учинак простагландина (наслици) наведен је у тексту
Синдрома се не јављa у болесника након трансплантације бубрега

Ефекти инхибиције синтетазе простагландина, који се користе у терапији доводе до:

Тако да свеукупно гледано терапија побољшава клиничко стања и омогућава правилан раст и развој детета. Коштана старост обично одговара хронолошкој старости, а пубертет и интелектуални развој су нормални, ако је спроведана правилна трерапија. Код неких болесника може се јавити понављање хипокалемије, што се може регулисати прилагођавањем дозе индометацина или применом калијум суплементима.

Оба синдрома се не јављују у болесника након трансплантације бубрега.

Извори[уреди | уреди извор]

  1. ^ Simon DB, Nelson-Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina AM, Vaara I, Iwata F, Cushner HM, Koolen M, Gainza FJ, Gitleman HJ, Lifton RP (јануар 1996). „Gitelman's variant of Bartter's syndrome, inherited hypokalaemic alkalosis, is caused by mutations in the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter.”. Nat. Genet. 12 (1): 24—30. PMID 8528245. doi:10.1038/ng0196-24. 
  2. ^ Rodriguez-Soriano J. Bartter and related sundromes: the puzzle is almost solved. Pediatr Nephrol 1998;12:315-27.
  3. ^ „Gitelman's syndrome”. Whonamedit? - A dictionary of medical eponyms. Приступљено 26. 3. 2017. 
  4. ^ Urbanová M, Reiterová J, Stěkrová J, Lněnička P, Ryšavá R. DNA analysis of renal electrolyte transporter genes among patients suffering from Bartter and Gitelman syndromes: summary of mutation screening. Folia Biol (Praha) 2011;57:65–73.
  5. ^ Bartter FC, Pronove P, Gill JR i sur. Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis. A new syndrome. Am J Med 1962;33:811–328.
  6. ^ Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A new familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Trans Assoc Am Phys 1966;7:221–235.
  7. ^ Al Shibli A, Narchi H. Bartter and Gitelman syndromes: Spectrum of clinical manifestations caused by different mutations. World J Methodol 2015;5:55–61.
  8. ^ Shaer AJ. Inherited primary renal tubular hypokalemic alkalosis: a review of Gitelman and Bartter syndromes. Am J Med Sci 2001;322: 316–32
  9. ^ Urbanová M, Reiterová J, Stěkrová J, Lněnička P, Ryšavá R. DNA analysis of renal electrolyte transporter genes among patients suffering from Bartter and Gitelman syndromes: summary of mutation screening. Folia Biol (Praha) 2011;57:65–73
  10. ^ Mastroianni N, De Fusco M, Zollo M, Arrigo G, Zuffardi O, Bettinelli A, Ballabio A, Casari G (August 1996). „Molecular cloning, expression pattern, and chromosomal localization of the human Na-Cl thiazide-sensitive cotransporter (SLC12A3)”. Genomics. 35 (3): 486—93.
  11. ^ Naesens M, Steels P, Verberckmoes R, Vanrenterghem Y, Kuypers D. Bartter’s and Gitelman’s syndromes: from gene to clinic. Nephron Physiol 2004;96:65–78
  12. ^ Seyberth HW, Schlingmann KP. Bartter- and Gitelman-like syndromes: salt-losing tubulopathies with loop or DCT defects. Pediatr Nephrol 2011;26:1789–802
  13. ^ Zaffanello M, Taranta A, Palma A, Bettinelli A, Marseglia GL, Emma F (2006). „Type IV Bartter syndrome: report of two new cases”. Pediatr. Nephrol. 21 (6): 766—70. PMID 16583241. doi:10.1007/s00467-006-0090-x. 
  14. ^ Vezzoli G, Arcidiacono T, Paloschi V (2006). „Autosomal dominant hypocalcemia with mild type 5 Bartter syndrome”. J. Nephrol. 19 (4): 525—8. PMID 17048213. 
  15. ^ а б в г д Nakhoul, F; Nakhoul, N; Dorman, E; Berger, L; Skorecki, K; Magen, D (February 2012). "Gitelman's syndrome: a pathophysiological and clinical update". Endocrine (Review). 41 (1): 53–7.
  16. ^ Adachi M, Asakura Y, Sato Y, Tajima T, Nakajima T, Yamamoto T, et al. Novel SLC12A1 (NKCC2) mutations in two families with Bartter syndrome type 1. Endocr J. 2007. 54(6):1003-7.
  17. ^ Aoi N, Nakayama T, Tahira Y, Haketa A, Yabuki M, Sekiyama T, et al. Two novel genotypes of the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter (SLC12A3) gene in patients with Gitelman's syndrome. Endocrine. 2007 Apr. 31(2):149-53.
  18. ^ Al Shibli A, Narchi H. Bartter and Gitelman syndromes: Spectrum ofclinical manifestations caused by different mutations. World J Methodol2015;5:55–61.
  19. ^ Naesens M, Steels P, Verberckmoes R, Vanrenterghem Y, Kuypers D. Bartter’s and Gitelman’s syndromes: from gene to clinic. NephronPhysiol 2004;96:65–78
  20. ^ Simon DB, Karet FE, Rodriguez-Soriano J, Hamdan JH, DiPietro A, et al. Genetic heterogeneity of Bartter's syndrome revealed by mutations in the K+ channel, ROMK. Nat Genet. 1996 Oct. 14(2):152-6.
  21. ^ Simon DB, Nelson-Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina AM, et al. Gitelman's variant of Bartter's syndrome, inherited hypokalaemic alkalosis, is caused by mutations in the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter. Nat Genet. 1996 Jan. 12(1):24-30.

Литература[уреди | уреди извор]

  • H. J. Gitelman: Hypokalemia, hypomagnesemia, and alkalosis. The Journal of Pediatrics, St. Louis, MO, 1992, 120: 79-80.
  • Bettinelli et al: Use of calcium excretion values to distinguish two forms of primary renal tubular hypokalemic alkalosis: Bartter and Gitelman syndromes. The Journal of Pediatrics, St. Louis, MO, 1992, 120: 38-43.
  • H. J. Gitelman, J. B. Graham, L. G. Welt: A new familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Transactions of Association of American Physicians, 1966, 79: 221-235.
  • H. J. Gitelman, J. B. Graham, L. G. Welt: A familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Annals of the New York Academy of Sciences, New York, 1969, 162: 856-64.
  • H. J. Gitelman: Unresolved issues in the pathogenesis of Bartter's syndrome and its variants. Current Opinion in Nephrology and hypertension, London, 1994, 3: 471-474.

Спољашње везе[уреди | уреди извор]

Класификација
Спољашњи ресурси
Star of life.svgМолимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).