Martin-Bel sindrom

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Martin-Bel sindrom
Klasifikacija i spoljašnji resursi
Specijalnostmedicinska genetika, pedijatrija, psihijatrija, psihologija
Patient UKMartin-Bel sindrom

Martin-Bel sindrom, sindrom krhkog (lomljivog, fragilnog) H-hromozoma, fragilni H sindrom (skraćeno FXS) jedan je od najčešćih oblika nasleđene mentalne zaostalosti (posle Daunovog sindroma). Izazvan je funkcionalnim oštećenjem u FMR1 genu, krhkom (fragilnom) H-proteinu (engl. fragile X mental retardation protein-FMRP), kod osobe s „nestabilnim” dugim krakom na H-hromozomu, odgovornom za mentalnu zaostalost. Ovaj protein utiče na razvoj sinapsi u mozgu i reguliše pozicioniranje ćelija kore mozga u toku embrionalnog razvoja.[1]

Sindrom nosi naziv po Džordžu Martinu i Džuliji Bel, koji su ga 1934. prvi opisali. Kasnije je preimenovan u Sindrom krhkog (lomljivog, fragilnog) H-hromozoma, koji se u 21. veku sve više pod tim nazivom izučava. Glavni razlog zašto se polje neuronauke sve više okreće izučavanju FXS je taj što on može da bude „model za proučavanje autizma“, bar kod jedne grupe jer su istraživači ustanovili da krhki (fragilni) H-gen utiče tako što „ostavlja otiske prstiju” na polovinu od mnogobrojnih gena u autizmu.

Sindrom se karakteriše mentalnom zaostalošću, poremećajijma u ponašanja, učenju i fizičkom izgledu. Osobe sa ovim sindromom imaju problem u učenju, počev od najranijeg usvajanja osnovnih znanja i navika, pa do pisanja, usvajanja znanja uopšte i drugih veština. Smetnje su najviše izražene u domenu komunikacije, razumevanju i prihvatanju pravila koja zahtevaju određene socijalne situacije. Iako se sindrom javlja kod oba pola, osobe ženskog pola manje pate od osoba muškog pola, kod kojih je poremećaj češći i u izraženijem obliku.

Poremećaji povezani sa krhim H-hromozom mogu biti nasleđeni i od roditelja koji nemaju očigledne znake FXS. Dok se u nekim porodicama simptom FXS javlja kod nekoliko srodnika u drugim porodicama on je prisutan samo kod jedne osobe.[2]

Do danas Martin-Bel sindrom nije izlečiv, što upućuje na veliki značaj prevencije. Prenosi se češće s majke na sina, ali se može preneti i na generaciju ćerki. U većini slučajeva majka nema simptome.

Genski test nosilaca FXS najsigurnija je opcija za procenu rizika od prenošenja poremećaja na potomstvo. Relativno niska cena skrininga, omogućava proučavanje većeg broja osoba sa FXS i stvaranje baze važnih dijagnostički podataka, koji bi u kasnijem periodu omogućili brzu eliminaciju sindroma u pojedinim oblastima sveta.[3]

Istorija[uredi | uredi izvor]

Početkom 20. veka, neuropsihijatri i genetičari uočili su učestalu poajvu mentalne zaostalosti kod muškaraca. Godine 1934, Džordž Martin i Džulija Bel prvi su opisali ovaj poremećaj (koji će po njima dobiti naziv Marti-Bel sindrom) u jednoj engleskoj porodici u kojoj je 13 oosoba ispoljilo znake nasledne, mentalne zaostalosti, izazvane krhkim H-hromozomom. U ovoj porodici, 11 muškaraca patilo je od oligofrenije (defekta inteligencije ili gubitka inteligencije) a dve žene od lakšeg oblika mentalne zaostalosti.

Godine 1969. H.Lubs, nakon citogenetskih istraživanja, otkrio je kod osoba sa Martin-Bel sindromom, suženje na dugom kraku H-hromozoma, na lokusu Xq27-28. Učestalost i distribucija promena bila je na nivou; 1:1.000 — 1:2.000 novorođenih dečaka.[4]

Oblici[uredi | uredi izvor]

Karakterističan izgled lica dečaka sa Martin-Bel sindromom, najvećim delom, je rezultat interakcije; mentalne zaostalopsti, na stečenim promenama u CNS zasnovanoj hipotoniji mišića i displazije vezivnog tkiva.[5]

U literaturi su opisane tri vrste poremećaja neposredno povezanih sa krhkim (fragilnim) H-hromozomom:

Martin-Bel sindrom ili sindrom krhkog H-hromozoma (FXS)

Martin-Bel sindrom, ili sindrom krhkog H-hromozoma (FXS) najčešći je uzrok nasleđene mentalne zaostalosti kod dece. Sindrom se može manifestovati otežanim učenjem, psihomotornom zaostalošću sa teškim kognitivnim ili mentalnih poremećaja koji dovode do mentalne zaostalosti.

Takve osobe kasne u razvoju govora, socijalizaciji, specifično se ponašaju i ispoljavaju niz samo njima svojstvenih fizičkih karakteristika. Sindrom krhkog H-hromozoma, jedan je od najčešće poznatih uzroka poremećaja u autističkom spektru poremećaja

Ataksični sindrom-tremor (FXTAS)

Ataksični sindrom-tremor (FXTAS) stanje je praćeno poremećajem ravnoteže, tremorom, i problemima sa pamćenjem, kod nekim kategorija starijih muškarca (ređe kod žena), „nosioca” premutatacionog FMR1-gena.

Sindrom krhkog H-hromozoma povezan sa disfunkcijom jajnika (FXPOI)

Ovaj sindrom karakteriše se smanjenom funkcijom jajnika, koja može dovesti do neplodnosti i rane menopauze kod žena, „nosioca” premutacionog FMR1-gena.

„Nosioc” premutacionog FMR1-gena

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Trenutna istraživanja Martin-Bel sindroma ukazuju da on pogađa približno jednu osobu na 3.600 muškaraca i jednu ženu na svakih 4.000-6.000 žena (ili 1:3.717 do 1:8.918 u opštoj populaciji).[6]

Prosečna starost dece do postavljanja dijagnoze FXS; kod dečaka je 35 do 37 meseci, a kod devojčica više od 42 meseca.[7]

Roditelji prve simptome FXS uočavaju; oko 12 meseca starosti, kod dečake i 16 meseca starosti kod djevojčica. Od tada oni više puta posećuju lekara pre nego što on potvrdi zastoj u mentalnom razvoju detetateta, tako da u najvećem broju slučajeva prođe oko 16 meseci od prve sumnje lekara do konačne dijagnoze FXS. U tom momentu prosečne starost dečaka je 20 meseci a devojčica 26.

Preko jedne trećine (37,6%) porodica izjavljuje da je više od 10 puta posećivalo lekara pre postavljanja konačne dijagnoze FXS.[8]

Etiopatogeneza[uredi | uredi izvor]

Martin-Bel sindrom ili sindrom krhkog fragilnog H hromozoma, jedna je od naslednih bolesti uzrokovana promenama u genu koji se nalazi na dugom kraku H-hromozoma (vidi sliku dole).

Naziv sindrom krhkog (fragilnog) H-hromozoma proistako je iz činjenice da su kod ovog sindroma promene u strukturi H-hromozoma, uzrokovane mikroskopskim suženjima u precizno određenoj tački (onoj u kojoj se nalazi gen).

Martin-Bel sindrom pogađa češće muškarce nego žene, jer one na oba duga kraka H-hromozoma imaju po dve kopije gena.

Metafazni hromozom:
(1) hromatida; (2) centromera;
(3) kratki krak (p-Arm) (4) dugi krak (q-Arm)
Martin-Bel sindrom: Položaj FMR1 gena na dugom kraku H-hromozoma.
FMRP

Tokom 1991. godine identifikovan je gen (nazvan FMR1 - engl. fragile X mental retardation protein-FMRP), na dugom kraku H-hromozoma, čija funkcija je i dalje ostala nejasna. Ono što je poznato je činjenica, da u većini slučajeva promena u FMRP, može biti odgovorna za pojavu Martin-Bel sindroma, nakon njegove mutacije, kroz više generacija, počev od nategnutog DNK gena, preko ponavljanja tripleta u velikom broju, u rasponu od 6 do 45 puta (kod normalnih osoba), pa do više od 200 puta, kod bolesnika (puna mutacija).

5' netranslatirani region gena koji onemogućava normalnu ekspresiju FMR1 gena i njegovog produkta

Prema dosadašnjim istraživanjima FMRP1 (engl. Fragile X Mental Retardation Protein type 1) je visoko prisutan protein u neuronima nervnog sistema u kojima se vezuje za približno 4% informacione ribonukleinska kiseline (iRNK ili mRNA).

FMRP1 u mozgu ima ključnu ulogu za;

  • Regulaciju metabolizma mRNA
  • Razvoj moždanog stabla
  • Proliferaciju, diferencijaciju i preživljavanje progenitorskih ćelija.

I dok je redukcija FMR1 otkrivena u nekim psihijatrijskim poremećajima, njegov potpuni gubitak je glavna karakteristika najčešćeg naslednog oblika intelektualne zaostalosti, direktno povezane sa genskom mutacijom - Martin-Bel sindroma.

Ovaj sindrom, iako dosta redak poremećaj, karakteriše se dinamičnom mutacijom FMR1 gena smeštenog na dugom kraku H-hromozoma. Naime, radi se o ekspanziji ponavljajućeg tripleta CGG u 5' netranslatiranom regionu gena (Xq27.3), u kome nakon mutacije FMR1 gena nastaje neaktivan FMRP protein, koji onemogućava normalnu ekspresiju FMR1 gena i njegovog produkta, što dovodi do prekida ekspresije proteina koji je kodiran FMR1 genom.

Uzrok bolesti je prema tome posledica ekspanziji ponavljajućeg tripleta CGG u FMR1 genu i njegovog nakupljanja preko određene norme. Prema broju ponavljanja, postoje tri vrste uslova: normalno stanje u kome se CGG fragmenti repliciraju između 6 do 50 puta (u tom slučaju nema manifestacije bolesti), premutatcija, sa 59 do 200 replika i puna mutacija, sa više od 200 replika, kada nastaju manifestacije bolesti.

Klase genotipova
Normalno
6 do 45 replika tripleta		 Sivo područje
46 do 60 replika tripleta		 Premutacija
61 do 199 replika tripleta		 Puna mutacija
> 200 replika tripleta
  • Osobe oba pola su zdrave
  • Osobe oba pola su zdrave
  • Mogu ispoljiti tendenciju da šire poremećaj iz generacije u generaciju
  • Ili su stabilni i ne teže da sukcesivno šire poremećaj generacijama.
  • Muškarci iz ove grupe ne pate od Martin-Bel sindroma, ali prenose poremećaj na svoje ćerke.
  • Oko 80% žena sa premutacijom mogu preneti punu mutaciju na potomstvo.
  • Muškarci sa punim oblikom mutacije su mentalno zaostale i neplodne su.
  • Osobe iz ove grupe mogu da pate od svih komplikacije njihovog stanja.
  • Žena heterozigoti su blago mentalno zaostale, u oko 60% slučajeva.

Skoro svi muškarci sa mutacijom imaju simptome bolesti, a oko polovina žena ima mentalnu zaostalost u različitom stepenu (od blage do teške) i fizičke karakteristika bolesti.

Neki osobe imaju veliki broj ponavljanja (premutacija) unutar FMR1 gena (od 50 do 200), koje ne izazivaju bilo kakav poremećaj. Takvi pojedinci koji imaju premutaciju gena su zdravi nosioci, jer u narednim generacijama iterakcijama oni mogu da povećaju rizik od pojave potpune mutacije.

Trenutno nije jasno razgraničena gornja granica normalnog genotipa i donje granice premutatnog genotip. Imajući ovo u vidu, naučna zajednica je usaglašenom konvencijom definisala takozvanu sivu zonu premutacije (sivo područje), u keme se grupe alela sastoje od više ponavljajućih nukleotidnih tripleta koji variraju od 45 do 60. Neki od ovih alela su nestabilni jer imaju tendenciju da se šire iz generacije u generaciju, za razliku od drugih koji su stabilni i ne teže da se sukcesivno šire generacijama.

Manifestacije bolesti

Osobe sa Marin-Bel sindromom još u najranijem uzrastu pokazuju;

  • Zaostajanje u neurorazvoju u vidu sniženog intelektualnog kapaciteta,
  • Usporen razvoja govora, disleksije,
  • Smanjen, često promenjljiv novo pažnje i koncentracije,
  • Smetnjama vidnomotorne koordinacije,
  • Poremećaje u ponašanju.
  • Smanjena funkcija jajnika

Posle adolescencije kod ovih osoba pojavljuju se i kraniofacijalni znaci, a kod muškaraca makroorhidizam.

Osim kod Marin-Bel ili sindroma krhkog (fragilnog) H-hromozoma, redukcija FMR1 proteina, kao posledica genske mutacije, dokazana je u nekim psihijatrijskim poremećajima poput autizma, šizofrenije, bipolarnog poremećaja raspoloženja i velikog depresivnog poremećaja.

Klinički oblici

U kliničkoj slici postoje dve velike grupe mutacija sa nestabilnim - proširenim dugim krakom na H-hromozomu:

  • Teža klinička forma, sa potpuno nestabilnim, tzv. fragilni H sindrom (FXS), koji je vodeći poznati uzrok autizam izazvan pojedinačno izmenjenim poznatim genima;
  • Blaža klinička forma, koja se uglavnom javlja u prvim decenijama života. To je forma sa tzv. delimično izmenjenim fragilnim H-genom, koji je u manjoj meri povezan sa autizmom, a mnogo više sa povećanim rizikom za ranu menopauzu kod žena i jedne posebne vrste rane demencije kod muškaraca. Važno je istaći i to da je delimično izmenjen fragilni H-gen 10 puta češći, i takvih slučajeva nosilaca u SAD se smatra da ima jedan milion! Iako najčešće ne znaju da su nosioci ove genske promene, buduće majke u sebi nose 50:50 rizik da muško potomstvo sa FXS ispolji poremećaj, koji se javlja ubrzo po rođenju i često manifestuje sa teškim poremećajima psihomotornog razvoja.

Klinička slika[uredi | uredi izvor]

U kliničkoj slici Martin-Bel sindrom dominiraju sledeći znaci i simptomi:

Zaostajanje u neurorazvoju u vidu sniženog intelektualnog kapaciteta

Problemi u ponašanju javljaju se kod više od 50% obolelih, sa Martin-Bel sindromom. Oni su nesrazmeri sa poremećajima na kognitivnom nivou, u odnosu na decu sa drugim smetnjama u razvoju, koja funkcionišu na sličnom intelektualnom nivou.[9][10]

Poremećaj pažnje

Smanjen, često promenjljiv novo pažnje i koncentracije, karakterističan je nedostatak (poremećaj), koji uključuje hiperaktivnost, nepažnju, nemir i impulsivnost.

Ovi simptomi prisutni su u 80% pacijenata sa Martin-Bel sindromom.

Poremećaje u ponašanju
  • Anksioznost, jedan je od čestih poremećaja kod osoba sa Martin-Bel sindromom, koji uključuje opsesivno-kompulzivno i perseverativno ponašanja,
  • Emocionalna labilnost, uobičajen je i čest simptom kod Martin-Bel sindroma
  • Agresivno ponašanje kod obolelih od Martin-Bel sindrom, često je praćeno razdražljivošću i napadima besa.
  • Reakcije besa kod Martin-Bel sindromoma karakteriše se hiperaktivnošću, otporom, i ograničenom verbalnim odgovorom. Dok sa druge strane, oboleli muškarci često imaju dobar smisao za humor, uporni su i vredni, i druželjubivi.
Preosetljivost na čulne nadražaje

Preosetljivost na čulne nadražaje, često može dovesti do povećanog i produženog uzbuđenja (nemira) u situacijama u kojima je prisutna enormna auditivna, vizuelna, taktilna stimulacija.

Najčešći znaci i simptomi, procenat javljanja i polne razlike u kliničkoj slici kod Martin-Bel sindroma.[11]
Znaci i imptomi Muškarci Žene
Zastoj u mentalnom (intelektualnom) razvoju
96%
64%
Problemi sa pažnjom
84%
67%
Ansioznost
70%
56%
Hiperaktivnost
66%
30%
Autizam
46%
16%
Samopovređivanje
41%
10%
Agresivnost
38%
14%
Napadi besa
18%
7%
Depresija
12%
22%
Autizam

Karakteristike autizma mogu biti prisutne u ranom detinjstvu, uključujući i stereotipije, kao što su klimanje ruku, ugrizi, perseverativni govor, loš vizuelni kontakt očima, i nedostatka interesovanja za društvene interakcije.

Autizam je prisutna kod 30% osoba sa punom mutacijom gena, dok su ostali razvojni poremećaji prisuni kod 20% do 30% obolele dece. Martin-Bel sindromom dijagnostikovan je u oko 2% do 6% osoba sa autizmom.

Psihijatrijski simptomi

Psihijatrijska simptomatologija takođe se često javlja kod obolelih i obuhvata oportunističke poremećaje ponašanja (prkos), anksioznost i opsesivno-kompulzivne poremećaja.

Osobe ženskog pola sa punom mutacijom gena sklone su većem riziku od pojave emotivnih problema u poređenju sa opštom populacijom. Od simptoma dominiraju; stidljivost, socijalna izolacija, anksioznost, labilno raspoloženje i depresija.

Poteškoće sa spavanjem

Oko 32% dece sa Martin-Bel sindrom (prema izjavi roditelja) ima poteškoća sa spavanjem. Takođe, prema izjavama roditelja, trenutne poteškoće sa spavanjam, počinju i češće su kod veoma male dece. Sa godinama, posebno kod muškaraca učestalost poteškoća sa spavanjem se smanjuje, ali i dalje ostaju na značajnom nivou kod adolescenata i odraslih osoba.[12]

Gojaznost

Kod male deca sa Martin-Bel sindromom uočena je veće stopa gojaznosti (31%) u odnosu na zdrave vršnjake istog razvojnog uzrasta (18%), za razliku od odraslih osoba sa istim sindromomom kod kojih je stopa gojaznosti slična onoj u opštoj populaciji (~30%).[13]

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Dijagnoza Martin-Bel sindroma, ne podrazumeva samo otkrivanje uzroka poremećaja kod obolele dece, već ima značajan potencijal za sprečavanje posledice po zdravlje u svakoj porodici, tokom više generacija.[14]

Kako pojedina deca sa Martin-Bel sindrom ne moraju imati očigledne fizičke karakteristike, svako dete koje manifestno ispoljav znake zaostaja u razvoju, granične intelektualne sposobnosti, ili mentalnu zaostalost ili ima dijagnozu autizma (bez određene etiologije) treba da bude podvrgnu molekularnom testiranju na postojanje Martin-Bel sindrom utvrđivanja broja od CGG ponavljanja. Približno kod 2% do 6% dece iz ove populacije pacijenata utvrđeno je da imaju FMR1 mutaciju gena.

Takođe u dijagnostici treba primeniti:

  • Komparativnu genomsku hibridizaciju (ili nizove testiranje)
  • Fenotipske kontrolne liste. koje pomažu u otkrivanju kandidate za molekularna testiranja na krhki H-hromozom. Ove liste primenjuju se, pre svega kod muškaraca, u dijagnostci odloženih razvojnih poremećaja nepoznate etiologije.

Testiranje na Martin-Bel sindrom takođe treba sprovesti kod pacijenata kod kojih postoji sumnja, ali ne i molekularni dokaz za, Sotos sindrom ili Prader-Willi sindrom.[15] Sa druge strane, testiranja na krhki H-hromozom, nije rutinski dokaz kod dece sa izolovanim oblikom poremećaja pažnje/hiperaktivnost.

Terapija[uredi | uredi izvor]

Pored primene čitavog niza terapijskih metoda, zasada nema leka za Martin-Bel sindrom. Cilj lečenja je popraviti funkcionisanje bolesnika u svakodnevnom životu. Kasno započeto i neadekvatno lečenje može uticati na dugoročni ishod, i zato je Martin-Bel sindrom potrebno što pre dijagnostikovati i timski tretirati.[16]

Deca sa Martin-Bel sindrom odrastaju u odrasle osobe, zato je mnogima od njih potrebna briga i staranje tokom celog života. Kod težih oblika, samostalan život takvih osoba je gotovo nemoguć, dok je kod blažih oblika, samostalan život moguć.

Jednostrano lečenje se nije pokazalo dobrim. Terapija se obično prilagođava potrebama. Ako se krene rano s intenzivnim, upornim programima edukacije i bihevioralne terapije, može se pomoći detetu da dostigne određeni nivo samostalnosti, socijalnih i radnih veština.

Svi koji su angažovani oko tretmana moraju pokušati da shvate osobu sa Martin-Bel sindromom. Ona ima emocije i potrebe. Njoj je potreban oslonac i nežnost, ali pre svega želja da je neko razume.

S kraja 20. veka, bilo je malo saznanja ili razumevanja Martin-Bel sindroma, ali postoje činjenica da 21. veku društvo shvata Martin-Bel sindrom kao i autizam i prihvata ga.

Farmakološka terapija[uredi | uredi izvor]

Lekovi se često koriste za lečenje problema povezanih sa Martin-Bel sindromom. Više od polovini dece u SAD je propisan lek protiv grčenja mišića, zajedno sa lekovima iz klase antidepresiva, antipsihotika i stimulanasa.[17]

Primena antipsihotika uglavnom pomaže u kliničkim uslovima jer smanjuje razdražljivost, agresivnost, nestabilno raspoloženje, perseverativno ponašanja kod oba pola sa Martin-Bel sindromom. U velikoj studiji sprovedenoj sa osobam obolelim od Martin-Bel sindromoma, oko 80% bolesnika reagovalo je pozitivno na terapiju, bez neželjenih efekata na nivou značajnosti >1.[18]

Antikonvulzivi su jedna od grupa lekova koja se koristi u farmakološkoj trepiji za kontrolu napada, kao i promenu raspoloženja u 13% -18% osoba koje pate od Martin-Bel sindromoma.

Litijum se takođe trenutno koristi u kliničkim ispitivanjima sa ljudima, jer je pokazao značajna poboljšanja u ponašanju, opštem funkcionisanju, adaptaciji, verbalnom pamćenju, pre svega delovanjem na mGluR5 receptor uključene u prenošenja abnormalnosti.[19] Naime litijum se pokazo kao alternativno sredstvo, trenutno dostupno u prodaji za lečenje ljudi, jer dejstvuje na fosfolipazu C u signalnom putu, inhibiranjem prometa inozitol fosfata, i slabljenjem aktivnost enzima fosfolipaze C.[20][21][22] Pošto ovaj put koristi protein kodiran GRM5 genom, metabotropni glutamatni receptor (mGluR5), koji je odgovoran za aktiviranje prenosa u dendritima, teoretski se inhibitornim dejstvom litijuma na ovaj receptor, može korigovati u dendritima prekomerna sinteza proteina FXS-1, odgovornog za nastanak simptoma u Martin-Bel sindroma).[23] Osim toga, litijum inhibira sintezu glikogen kinaze 3β, posredstvom mGluR receptora koji prenosi neke proteine kroz dodatne puteve.[24]

Zasada postoje oskudna istraživanja oko rezulata ili sigurnosti primene terapije lekovima kod adolescenata i odraslih sa autizmom, ali je dokazano da nijedan poznati lek ne pomaže u terapiji glavnih simptomima kod Martin-Bel sindrom kao i kod autizma, kao što je oštećenje socijalne interakcije i komunikacije.[25]

Nefarmakološka terapija[uredi | uredi izvor]

Postoji mnogo programa za pomoć i rada za osobe sa Martin-Bel sindromom, ali nijedan nije podjednako dobar i dovoljan za svakoga. Zbog toga u kreiranju individualnih programa moraju da učestvuju svi neposredno zainteresovani: osobe sa Martin-Bel sindrom koliko god je to moguće, roditelji, članovi porodice, medicinsko osoblje, terapeuti i drugi prema potrebi angažovani stručnjaci...

Od nefarmakološke terapije preporučuje se; govorna terapija, terapija ponašanja, terapija intergracije čula, radna terapija, specijalno obrazovanje, ili primena individualnih obrazovneih planova, i, po potrebi, primena lečenja fizičkih poremećaja.

Prevencija[uredi | uredi izvor]

Gledano iz perspektive dosadašnjeg kliničkog istraživanja, važnost redukcije FMRP-a sa posledičnim dejstvom na GABA receptorski sistem mogao bi u budućim studijama; biti usmeren na istraživanja u nekim drugim psihijatrijskim entitetima sa ciljem pronalaska sigurnijeg i efikasnijeg lečenja, kao i moguće prevencije u genskim savetovalištima.

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Bassell GJ, Warren ST (2008) Fragile X syndrome: loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function. Neuron 60:201–214
  2. ^ A. Tonello, La sindrome di Martin-Bell: indagine molecolare del sito fragile, Riv Med Lab - JLM, Vol. 4, N. 2, 2003
  3. ^ Turner G, Robinson H, Laing S, Purvis-Smith S. Preventive screening for the fragile X syndrome. N Engl J Med 1986; 315:607-9.
  4. ^ Sherman S. Epidemiology, Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research. — 3rd. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. — ISBN 0-8018-6843-2.
  5. ^ Opitz JM, Westphal JM, Daniel A. Discovery of a connective tissue dysplasia in the Martin-Bell syndrome. Am J Med Genet. 1984 Jan;17(1):101-9. PubMed
  6. ^ Budimirovic DB, Bukelis I, Cox C, Gray RM, Tierney E, Kaufmann WE (2006). Autism spectrum disorder in fragile X syndrome: differential contribution of adaptive socialization and social withdrawal. American Journal of Medical Genetics Part A: 140A(17):1814-26.
  7. ^ Bailey, et al. No Change in the Age of Diagnosis for Fragile X Syndrome: Findings From a National Parent Survey, Pediatrics August 2009; 124:2 527-533
  8. ^ Bailey, et al. Discovering Fragile X Syndrome: Family Experiences and Perceptions, Pediatrics 2003; 111:2 407-416
  9. ^ Hagerman RJ, Hagerman PJ eds. Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Research. 3rd ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press; 2002
  10. ^ Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE, et al. Advances in the treatment of fragile X syndrome. Pediatrics. 2009;123(1):378–390 Abstract/FREE Full Text
  11. ^ Donald B. Bailey Jr, Melissa Raspa, Murrey Olmsted andDavid B. Holiday, Co-occurring conditions associated with FMR1 gene variations: Findings from a national parent survey, American Journal of Medical Genetics Part A Volume 146A, Issue 16, pages 2060–2069, 15 August 2008
  12. ^ Rebecca Kronk, PhD,1 Ellen E. Bishop, MS,2 Melissa Raspa, PhD,2 Julie O. Bickel, MD,3 Daniel A. Mandel, PhD,4,5 and Donald B. Bailey, Jr, PhD2, Prevalence, Nature, and Correlates of Sleep Problems Among Children with Fragile X Syndrome Based on a Large Scale Parent Survey, Sleep. 2010 May 1; 33(5): 679–687.
  13. ^ Raspa M1, Bailey DB, Bishop E, Holiday D, Olmsted M. Obesity, food selectivity, and physical activity in individuals with fragile X syndrome. Am J Intellect Dev Disabil. 2010 Nov;115(6):482-95.
  14. ^ Joseph H. Hersh, MD, Robert A. Saul, MD, Health Supervision for Children With Fragile X Syndrome. PEDIATRICS Vol. 127 No. 5 May 1, 2011 pp. 994 -1006 Clinical Report, From the American Academy of Pediatrics
  15. ^ „Understanding behavioural characteristics in Sotos Syndrome” (PDF). Arhivirano iz originala (PDF) 09. 09. 2016. g. Pristupljeno 19. 10. 2015. 
  16. ^ Garber, KB; Visootsak J, Warren ST. (2008). "Fragile X syndrome". European Journal of Human Genetics 16 (6): 666–72.
  17. ^ Rueda JR, Ballesteros J, Tejada MI; Ballesteros; Tejada (2009). "Systematic review of pharmacological treatments in fragile X syndrome". BMC Neurol 9: 53.
  18. ^ Berry-Kravis E, Potanos K. Psychopharmacology in fragile X syndrome: present and future. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2004;10(1):42– 48
  19. ^ Faas GC, Adwanikar H, Gereau RW, Saggau P4th (2002) Modulation of presynaptic calcium transients by metabotropic glutamate receptor activation: a differential role in acute depression of synaptic transmission and long-term depression. J Neurosci 22: 6885–6890.
  20. ^ Berridge MJ. The Albert Lasker Medical Awards: inositoltrisphosphate, calcium, lithium, and cell signaling. JAMA.1989;262(13):1834 –1841
  21. ^ Takei K, Shin RM, Inoue T, Kato K, Mikoshiba K. Regulationof nerve growth mediated by inositol 1,4,5-trisphosphate receptorsin growth cones. Science. 1998;282(5394):1705–1708
  22. ^ Larsen GA, Berg-Johnsen J, Moe MC, Vinje ML. Calciumdependentprotein kinase C activation in acutely isolatedneurons during oxygen and glucose deprivation. NeurochemRes. 2004;29(10):1931–1937
  23. ^ Kammermeier PJ, Worley PF (2007) Homer 1a uncouples metabotropic glutamate receptor 5 from postsynaptic effectors. Proc Natl Acad Sci U S A 104: 6055–6060.
  24. ^ Bauchwitz R. GSK3 inhibitors and mGluR5 antagonists can produce an additive rescue of fragile X mouse phenotypes. Presented at the 10th International Fragile X Conference; July 19 –23, 2006; Atlanta, GA
  25. ^ Hagerman RJ; Berry-Kravis E; Kaufmann WE; Ono, M. Y.; Tartaglia, N.; Lachiewicz, A.; Kronk, R.; Delahunty, C.; Hessl, D.; Visootsak, J.; Picker, J.; et al. (2009). "Advances in the treatment of fragile X syndrome". Pediatrics 123 (1): 378–90.

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Klasifikacija
Spoljašnji resursi


Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Мартин-Бел_синдром&oldid=27441515”