Инхибитори ангиогенезе
Инхибитори ангиогенезе су супстанце које инхибирају раст нових крвних судова (ангиогенезу). Могу бити ендогени (као нормални део контроле телесних функција) или екзогени (унети фармацеутским лековима или исхраном).
Некад се сматрало да инхибитори ангиогенезе имају велики потенцијал као силвер буллет (сребрни метак) који се може применити у лечењу многих врста карцинома, али се временом пракса је показала да анти-ангиогена терапија има многа ограничења,[1] јер су научници још увек далеко од потпуног разумевања патофизиолошких механизама ангиогенезе. Без обзира на та ограничења, инхибитори ангиогенезес се све више користе као ефикасно средство у лечењу канцера, влажне макуларне дегенерације ока и других болести праћених пролиферацијом крвних судова.[2][3] Остаје нада да ће будућа истраживања ангиогенезне болести моћи да расветле за сада скривена места потенцијалне терапијске интервенције инхибиторима ангиогенезе.
Историја истраживања антиангиогене терапије[уреди | уреди извор]
Ако се изгуби равнотежа између ангиогених и ангиостатских фактора, ангиогенеза постаје патолошка те као таква може доприносити патогенези многих болести, пре свега тумора, реуматоидног артритиса,[4] псоријазе,[5] пролиферативне дијабетесне ретинопатије,[6] те у развоју колатералне циркулације у исхемичним органима (нпр. хипоксичном срцу) и екстремитетима.[7] У патогенези малигних болести ангиогенеза има улогу у расту примарног тумора али у у настанку и расту метастаза (па се чини да она има и позитиван и негативан учинак).
Првобитна, сазнање да је ангиогенеза од виталног значаја за раст чврстог тумора, дало је наду за могуће пројектовање ефикасних метода за лечење тумора, која би зауставила раст и напредовање тумора, и тиме стабилизовала здравља пацијентима са малигним болестима. Тако је настала идеја о примени антиангиогена терапије, која би се занивала на спречавању (инхибицији) раста нових крвних судова и повлачењу (регресији) новонасталих, незрелих крвних судова, тумора блокирањем проангиогених фактора, чиме би сложени баланс између проангиогених и антиангиогених фактора који постоји у свим микроваскуларним системима и делује као фактор увећања или смањења формација крвних судова, био стабилизован.[8]
Досад је откривено много ангиогених и ангиостатских фактора чија је добра усклађеност предуслов да би ангиогенеза била у физиолошким границама. Како...
познавање тих фактора излази из оквира аквадемизма с обзиром на зависност туморског раста од ангиогених процеса и потенцијалним утицајен њихове блокаде...у почетку истраживања у овоме подручју постојао је изразито оптимистичан став о могућем ефикасном леку, који би доводио до блокаде процеса ангиогенезе и последи~но до исхемијског оштећења тумора.
Генска стабилност ендотелних ћелија, као предуслов њихове трајне осетљивости на терапију, али и њихова униформност међу појединим типовима тумора, чине антиангиогену терапију, гледано теоријски, изразито ефикасно. Након почетних преткличиних испитивања која су дала врло обећавајуће резултате клинички експерименти, ипак нису потврдили велика хипотетичка очекивања.
I поред тога данас превладава мишљење да би терапија антиангиогеним факторима могла имати примену у комбинацији са конвенционалним хемотерапијским протоколима, са циљем да повећа њихов учинак.
Засада постоји 40-ак студија у свету у којима се изводе испитивањадејства антиангиогене терапије.
Очекујући њихове резултате и резултате испитивања других циљаних (паметних) лекова, јавља се потреба бољег познавања основних молекуларних механизама, као и нада у њихову супериорност у односу на тренутне терапијске обрасце.
Механизам дејства ангиогенезе[уреди | уреди извор]
Ангиогенеза је сложен биолошки процес, који обухвата четири координисана стадијума (вазодилатацију и повећање пропустљивости зида крвног суда, дестабилизацију крвног суда и разградњу матрикса, пролиферацију и миграцију ендотелних ћелија, формирање и стабилизацију новог крвног суда).[9] У томпроцесу ангиогенеза је изразито важан процес у патогенези малигних болести. Туморски раст, као и раст удаљених метастаза, био би немогућ без развоја крвних судова потребних за исхрану тумора храњивим материјама.
У раној фази раста, већина хуманих тумора не изазива ангиогенезу,јер тумори дијаметра 1−2 мм дифузијом добија све материје које су му неопходне за раст, тако да даља судбина тумора зависи од развоја адекватне неоваскуларизације, па тумори годинама остају мали или ин ситу. Текк када тумор стимулише раст нових крвних судова, сматра се да је он прошао ангиогени прекидач (ангиогениц сwитцх), који је окончао стање васкуларног мировања. Задатак ангиогеног прекидача је да доводе до експресије тумора про-ангиогеним факторим који повећавају васкуларизацију тумора.[10] Конкретно, туморске ћелије ослобађају различите про-ангиогене паракрине факторе (укључујући ангиогенин, васкуларни ендотелни фактор раста (ВЕГФ), фибробластни фактор раста (ФГФ) и трансформишући фактора раста-β (ТГФ-β), који: стимулишу пролиферацију ендотелних ћелија и изазивају миграцију и инвазију ендотелних ћелија која резултује новим васкуларним структурама, које воде порекло из оближњих крвних судова. За везивање и миграцију ендотелних ћелија у екстрацелуларну матрицу, важну улогу имају и молекули који су одговорни за адхезије ћелија, као што су интегрини.[11]
Главни стимулус за овај ангиогени прекидач, је повећано стварање ангиогених фактора и/или губитак ангиогених инхибитора, чему најчешче претходи лишавање кисеоника у ткивима, иако треба имати у виду да и други стимуланси као што су упала, онкогене мутације и механички стрес такође могу имати значајну улогу.
Када ангиогени фактори однесу превагу над ангиогеним инхибиторима, почиње формирање нових крвних судова у тумору, што означава прелазак премалигнитета у злоћудни тумор. Ангиогени фактори које излучују туморске ћелије 10.000 пута повећавају способност деобе ендотелних ћелија. Оне затим мигрирају, и том приликом разграђују базалну мембрану капилара и међућелијску супстанцију захваљујући протеазама које саме луче, или их излучују туморске ћелије и макрофаги. На крају, ендотелне ћелије изграђују туморске крвне судове, који су пропустљивији, проширени и насумично повезани[тражи се извор]. На тај начин крвни судови тумора представљају улазна врата туморских ћелија у циркулацију, што је први корак ка развоју метастаза. У вези са наведеним утврђено је да је ангиогенеза у непосредној вези са злоћудном трансформацијом тумора, односно што је ангиогенеза наглашенија, тумор је злоћуднији и брже метастазира
Принципи савремене антиангиогене терапије тумора[уреди | уреди извор]
Првобитна, сазнање да је ангиогенеза од виталног значаја за раст чврстог тумора, дало је наду за могуће пројектовање ефикасних метода за лечење тумора, која би зауставила раст и напредовање тумора, тј стабилизовала здравља пацијентима са малигним болестима. Тако је настала идеја о примени антиангиогена терапије, која би се занивала на спречавању (инхибицији) раста нових крвних судова и повлачењу (регресији) новонасталих, незрелих крвних судова, тумора блокирањем проангиогених фактора. Сложени баланс између проангиогених и антиангиогених фактора постоји у свим микроваскуларним системима и делује као фактор увећања или смањења формација крвних судова.[тражи се извор]
Главни антиангиогени и проангиогени фактори који су до сада разјашњени наведени су у доњој табели, мада нису сви њихови међусобни механизми у потпуности схваћени:
| Стимулатори ангиогенезе | Инхибитори ангиогенезе |
|---|---|
|
|
Најзначајнији стимулатори ангиогенезе су, сматра се, из групе фактора раста фибробласта (ФГФ) и фактора раста васкуларног ендотела (ВЕГФ),[13] али се списак откривених проангиогених и антиангиогених молекула непрекидно увећава.
Главни принципи антангиогене терапије[уреди | уреди извор]
Антиангиогена терапија је заснована на 4 принципа.[14]
- Први терапијски принцип
Први принцип је блокада дејства специфичних ангиогених фактора, односно оних који имају митогени ефекат на ендотелне ћелије. Од таквих лекова најширу употребу у клиничким истраживањима има специфично антитело за ВЕГФ рецептор бевацузимаб, који се налази у различитим фазама клиничког испитивања у терапији дијабетесне ретинопатије, колоректалног карцинома, карцинома плућа, карцинома дојке,[15] и других клиничких стања. На истом нивозу процесу ангиогенезе делују и инхибитори тирозинске киназе која се налази на унутарћелијском делу рецептора за ВЕГФ, и служи за пренос сигнала у ћелији.[14] Пример таквог лека је СУ5416 за који је доказана добра подношљивост у фази I клиничког истраживања.[16]
- Други терапијски принцип
Следећа стратегија је смањење дејства било фактора, било ћелија, које стимучићу преживљење ендотелних ћелија. Управо из таквог размишљања произашао је развој интегринских антагониста који онемогућавају везање ендотелне ћелије за екстрацелуларни матрикс, што доводе до њене апоптотске смрти.[14]
- Трећи терапијски принцип
Познавање ангиостатских фактора као што су ендостатин и ангиостатин довело је до њихове примене у претклиничким и клиничким студијама у којима је доказао свој антиангиогени потенцијал уз минималну токсичност.
- Четврти терапијски принцип
Посљедњи начин лечења односи се на блокаду неких путева који могу водити појачању ангиогених фактора. Тако је нпр. познато да пренос сигнала путем ХЕР2/неу рецептора доводи до појачања ангиогенезе.[14] Успешном блокадом тог пута трастузумабом долази до индиректног блокирања ангиогенезе. Сличним механизмом делују и инхибитори циклооксигеназе с обзиром на то да један од продуката деловања тог ензима простагландин Е2 који доводи до пораста експресије ангиогених фактура. Управо се тим механизмом тумачи смањена учесталост неких тумора (колоректални карцином) у особа које су узимале ЦОX-2 (циклооксигеназа 2) инхибиторе, па је у том смислу њихова примјена чини клинички оправданом.[17]
Егзогени регулатори[уреди | уреди извор]
Бевацизумаб[уреди | уреди извор]
Бевацизумаб (бренд Авастин, Генентек/Рош) је моноклонско антитело које се селективно веже на протеин васкуларни ендотелијални фактор раста А (ВЕГФА), који се налази на саставу крвних и лимфних судова.[18].
- Механизам дејства
Бевацизумаб се везује за фактор раста васкуларног ендотела (васцулар ендотхелиал гроwтх фацтор - ВЕГФ), кључни покретач васкулогенезе и ангиогенезе, и на тај начин инхибира везивање ВЕГФ за рецепторе, Флт-1 (ВЕГФР-1) и КДР (ВЕГФР-2), на површини ендотелних ћелија. Неутрализацијом активности ВЕГФ смањује се васкуларизација тумора, нормализује се преостала васкулатура тумора, инхибира се стварање нове туморске васкулатуре, и на тај начин инхибира туморски раст.[19]
- Фармакодинамска дејства
Давање бевацизумаба или његовог родитељског мишјег антитела ксенотрансплантним моделима карцинома код атимичног (без тимуса) миша доводи до екстензивне анти-туморске активности у случајевима карцинома код људи, укључујући колон, дојку, панкреас и простату. Прогресија метастатске болести је инхибирана и смањена је микроваскуларна пермеабилност.
- Индикације
- У комбинацији са хемиотерапијом на бази флуоропиримидина индикован је за терапију болесника са метастатским карциномом колона или ректума.
- У комбинацији са паклитакселом или доцетакселом је индикован за прву линију терапије код пацијената са метастатским карциномом дојке.
- Уз хемиотерапију на бази платине, индикован за прву линију терапије код пацијената са нересектабилним узнапредовалим, метастатским или рецидивирајућим неситноћелијским карциномом плућа, изузев када се ради предоминантно о хистологији сквамозних ћелија.
- У комбинацији са интерфероном алфа-2а индикован за прву линију терапије код пацијената са узнапредовалим и/или метастатским карциномом бубрега.
- Контраиндикације
- Преосетљивост на активну супстанцу или на неку од помоћних материја.
- Преосетљивост на ћелијске производе јајника кинеског хрчка (Цхинесе хамстер оварy-ЦХО) или друга рекомбинантна хумана или хуманизована антитела.
- Трудноћа
Талидомид[уреди | уреди извор]
Талидомид је уведен у употребу као седатив касних 1950-тих година. 1961. године је повучен са тржишта због тератогености и неуропатије. У данашње време постоји растући клинички интерес за талидомид, и он је уведен као имуномодулаторно средство које се првенствено користи, у комбинацији са дексаметазоном, у лечењу мултиплог мијелома.[20] Испитивања на зебрастим рибама, кокошкама,[21] зечевима и приматима укључујући и људе показала су да је овај лек потентан тератоген: може доћи до озбиљних урођених дефеката ако се лек узима у току трудноће.[22]
Канабиноиди[уреди | уреди извор]
Према студији објављеној 15. августа 2004. године у часопису Цанцер Ресеарцх, канабиноиди, активни састојци у марихуани, ограничавају надражај крвних судова на глиоме (туморе мозга) имплантиране под кожу мишева, инхибирајући експресију гена потребних за производњу фактора васкуларног ендотелног раста (ВЕГФ).[23]
Досадашња сазнања о учинку терапије специфичним инхибиторима ангиогенезе[уреди | уреди извор]
За сада терапија специфичним инхибиторима ангиогенезе није показала нуспојаве карактеристичне за примену класичне хемотерапије (супресија коштане сржи, мучнина, повраћања, губитак косе). Најбоље истражени лек у овој групи је бевацузимаб (анти ВЕГФ антитело), за који је показано да може довести (иако у релативно малом проценту болесника), до крварења из туморске масе која могу бити потенцијално опасна с обзиром на локализацију.[24] Иако су почетна истраживања на експерименталним животињама дала врло охрабрујуче резултате, каснији клинички експерименти су имали били делимично разочаравајуће резултате.
Дана се сматра да ће инхибитори ангиогенезе све више пронаћи своју улогу понајвише у комбинацији са тренутно постојећим цитостатицима с обзиром на то да се показало да повећавају њихову ефикасност. Мада је на први поглед парадоксално да лекови чија је основна функција уништавање крвних судова, појачавају дејство лекова чији долазак на место деловања зависи управо о њиховој присутности, па се чини да инхибитори ангиогенезе својом нормализом туморских крвних судова стимулише проток појачавајући тиме учинак конвенционалне хемотерапије. Осим тога управо таквом нормализацијом васкуларизације сматра се да терапија инхибиторима ангиогенезе стимулише учинак радијационе терапије.[25]
На овим табелама наведене су студије засноване на примени инхибиторима ангиогенезе, у лечењу рака дојке и дебелог црева.[14]
| Лек | Механизам деловања | Назив студије |
|---|---|---|
| СУ5416 | Инхибитор тирозинске киназе ВЕГФ рецептора | СУ5416 и доксорубицин у болесница са стадијем ИИИБ или IV инфламаторног рака дојке |
| Талидомид | Инхибиција синтезе цитокина | Талидомид и доцетаксел у болесника са узнапредовалим туморима |
| Бевацузимаб | Анти ВЕГФ-Р антитело | Бевацузимаб, доцетаксел, доксорубицин и Г-ЦСФ у болесница са претходно нелеченим инфламираним раком дојке стадијума ИИИБ и IV |
| Сојин изофлавон | Антиестрогено дјеловање, инхибиција | Сојин изофлавон у болесница с раком дојке |
| CI-1040 | Инхибитор МАП киназе | CI-1040 у болесника с узнапредовалим НСЦ плућа, раком дојке, колона и гуштераче |
- Сазнања о анти-ВЕГФ терапији у офталмологији
Деценије истраживања о ВЕГФ довеле су до коначног исхода, терапије старачке дегенерације макуле и макуларног едама путем инхибитора ВЕГФ. У примени ое методе пошло се од чињенице да је овај фактор раста круцијалан у процесу ангиогенезе и васкуларној пермеабилности у физиолошким и патолошким условима.[26][27]
У офталмологији употреба анти-ВЕГФ у виду интравитреалних апликација запоћела је код субретиналне неоваскуларне мамбране (СРНВМ) у склопу сенилне дегенерације макуле, потом су следила истраживања код макуларног едема у склопу дијабетесне ретинопатије као и венских оклузуја централне или гранске вене ретине. Употребом анти ВЕГФ агенаса постигнут је велики напредак у лечењу васкуларнихисхемијских обољења ока.[28]
Први у низу лекова који је добио одобрење од ФДА- УС Фоод анд Друг Администратион био је пегаптаниб натријум (Мацуген®) и то за офталмолошку употребу у третману субретиналне неоваскуларне мамбране. Следеüи одобрен лек за офталмолошку употрбу у лечењу ексудативне форме дегенерације макуле је био ранибизумаб (Луцентис®). Лек представаљају рекомбинована хуманизована антитела-Ат у виду фрагмената активна против свих изоформи ВЕГФ.[29][30]
Забележена је и све већа употреба офф-лабел препарата у офталмологији бевацизумаба (Авастин®). Бевацизумаб је ФДА одобрен али за системску употребу код пацијената са метастазама колоректалног карцинома, али не и за употребу у офталмологији. Наведени инхибитори ВЕГФ; пегаптаниб натријум, ранибизумаб и бевацизумаб, остварују своје дејство директним везивањем и инхибицијом молекула ВЕГФ.[31]
Извори[уреди | уреди извор]
- ^ Хаyден, Ерика Цхецк (2009). „Цуттинг офф цанцер'с супплy линес”. Натуре. 458 (7239): 686—687. ПМИД 19360048. С2ЦИД 29940580. дои:10.1038/458686б.
- ^ Цанцер.цом [хомепаге он тхе Интернет]. Натионал Цанцер Институте ат тхе Натионал Институтес оф Хеалтх; 2011 [цитед 18 Марцх 2014]. Аваилабле фром: „Ангиогенесис Инхибиторс - НЦИ”. мај 2018. Архивирано из оригинала 08. 02. 2015. г. Приступљено 26. 10. 2018.
- ^ Нг ЕW, Адамис АП (01. 06. 2005). „Таргетинг ангиогенесис, тхе ундерлyинг дисордер ин неовасцулар аге-релатед мацулар дегенератион”. Цанадиан Јоурнал оф Опхтхалмологy. Јоурнал Цанадиен д'Опхталмологие. 40 (3): 352—68. ПМИД 15947805. дои:10.1016/С0008-4182(05)80078-X. Непознати параметар
|наме-лист-стyле=игнорисан (помоћ) - ^ Пеацоцк ДЈ, Бахqуериго ML, Брахн Е. (1992). „Ангиогенесис инхибитион суппрессес цоллаген артхритис.”. Ј Еxп Мед. 175: 1135—8..
- ^ Ницколофф БЈ, Митра РС, Варани Ј, Диxит ВМ, Полверини ПЈ. (1994). „Аберрант продуцтион оф интерлеукин-8 анд тромбоспондин-1 бy псориатиц кератиноцyтес медиатес ангиогенесис”. Ам Ј Патхол. 44: 820—8..
- ^ Адамис АП (1994). „Инцреасед васцулар ендотхелиал гроwтх фацтор левелс ин тхе витреоус оф еyес wитх пролиферативе диабетиц ретинопатхy”. Ам Ј Опхтхал. 118: 445—50.
- ^ Схwеики D, Итин А, Соффер D, Кесхет Е. (1992). „Васцулар ендотхелиал гроwтх фацтор индуцед бy хyпоxиа маy медиате хyпоxиа-инитиатед ангиогенесис”. Натуре. 359: 843—5..
- ^ Кербел, Р.С. Тумор ангиогенесис: паст, пресент анд тхе неар футуре. Царциногенесис 21, 505-15 (2000).
- ^ Вучевић, D., Радак, Ђ., Миловановић, I., Радосављевић, Т., & Младеновић, D. [2013]. Патофизиолошки механизми ангиогенезе у атерогенези. Медицински преглед, 66(7-8), 297-306.
- ^ Фолкман Ј (2004). "Ендогеноус ангиогенесис инхибиторс". Апмис. 112 (7–8): 496–507.
- ^ Фолкман Ј (2004). Ендогеноус ангиогенесис инхибиторс. Апмис. 112 (7–8): 496–507.
- ^ Лутсенко, С.V., Киселев, С.M. & Северин, С.Е. Молецулар мецханисмс оф тумор ангиогенесис. Биоцхемистрy (Мосц) 68, 286-300 (2003).
- ^ Вучевић D, Радак Ђ, Радосављевић Т, Младеновић D, Миловановић I. Атеросклероза у светлу постојећих научних теорија. Мед Истраж. . 42 (2). 2008: 29—36. Недостаје или је празан параметар
|титле=(помоћ). - ^ а б в г д Еллис ЛМ. Тумор ангиогенесис: Менисцус Едуцатионал Институте; 2002. публицатион но. 1532–3048. (Хоризонс ин цанцер тхерапеутицс вол. 3 стр. 4–22).
- ^ Адис РД. Бевацузимаб. Анти-ВЕГФ Монолонал Антибодy, Авастин, Рхумаб-ВЕГФ. Другс Р&D. . 3. 2002: 28—30. Недостаје или је празан параметар
|титле=(помоћ). - ^ Сауер Г, Деисслер Х, Курзендер C, Креиненберг Р. (2002). „Неw молецулар таргетс оф бреаст цанцер тхерапy”. Страхлентхер Онкол. 3: 123—33..
- ^ Схарма РА, Харрис АЛ, Далглеисх АГ, Стеwард WП, О’Бyрне К (2001). „Ангиогенесис ас а биомаркер анд таргет ин цанцер цхемопревентион”. Ланцет Онцол. 2: 726—32.
- ^ Лос M, Роодхарт ЈМ, Воест ЕЕ (2007). „Таргет працтице: лессонс фром пхасе III триалс wитх бевацизумаб анд ваталаниб ин тхе треатмент оф адванцед цолорецтал цанцер”. Тхе Онцологист. 12 (4): 443—50. ПМИД 17470687. дои:10.1634/тхеонцологист.12-4-443.
- ^ Нyберг П, Xие L, Каллури Р (Маy 2005). „Ендогеноус инхибиторс оф ангиогенесис”. Цанцер Ресеарцх. 65 (10): 3967—79.
- ^ Кеитх Паркер; Лауренце Брунтон; Гоодман, Лоуис Санфорд; Лазо, Јохн С.; Гилман, Алфред (2006). „ИВ. Мисцелланеоус агентс; Тхалидомиде”. Гоодман & Гилман'с Тхе Пхармацологицал Басис оф Тхерапеутицс (11. изд.). Неw Yорк: МцГраw-Хилл. ИСБН 0071422803.
- ^ Ито, Т., Андо, Х., Сузуки, Т., Огура, Т., Хотта, К., Имамура, Y., Yамагуцхи, Y. анд Ханда, Х. (2010). Идентифицатион оф а Примарy Таргет оф Тхалидомиде Тератогеницитy. Сциенце 327, 1345-1350.
- ^ „Тхалидомиде: Друг сафетy дуринг прегнанцy анд бреастфеединг / ДРУГСАФЕТYСИТЕ.ЦОМ”. Архивирано из оригинала 05. 12. 2013. г. Приступљено 29. 10. 2018.
- ^ БлáЗqуез, Цристина; ГонзáЛез-Фериа, Луис; áЛварез, Луис; Харо, Амадор; Цасанова, M. Лланос; Гузмáн, Мануел (2004). „Цаннабиноидс Инхибит тхе Васцулар Ендотхелиал Гроwтх Фацтор Патхwаy ин Глиомас”. Цанцер Ресеарцх. 64 (16): 5617—5623. ПМИД 15313899. С2ЦИД 1357974. дои:10.1158/0008-5472.ЦАН-03-3927.
- ^ Адис РД (2002). „Бевацизумаб. Анти-ВЕГФ моноцлонал антибодy, авастин, рхумаб-ВЕГФ”. Другс Р&D. 3 (1): 28—30. ПМИД 11881526. дои:10.2165/00126839-200203010-00006.
- ^ Јаин РК. (2001). „Нормализинг тумор васцулатуре wитх антиангиогениц тхерапy: А неw парадигм фор цомбинатион тхерапy.”. Натуре Медицине. 7: 987—9..
- ^ Каисер ПК. Антивасцулар ендотхелиал гроwтх фацтор агентс анд тхеир девелопмент тхерапеутиц имплицатионс ин оцулар дисеасес. Ам. Ј. Опхтхалмол. 142, 660–668 (2006).
- ^ Јеганатхан ВС, Верма Н. (2009). „Сафетy анд еффицацy оф интравитреал анти-ВЕГФ ињецтионс фор аге-релатед мацулар дегенератион”. Цурр. Опин. Опхтхалмол. 20 (3): 223—225. ПМИД 19367163. дои:10.1097/ИЦУ.0б013е328329б656.
- ^ Толентино M. (2011). „Сyстемиц анд оцулар сафетy оф интравитреал анти-ВЕГФ тхерапиес фор оцулар неовасцулар дисеасе”. Сурв. Опхтхалмол. 56 (2): 95—113. ПМИД 21335144. дои:10.1016/ј.сурвопхтхал.2010.08.006.
- ^ Даекyу Сун. „Фацилитатион оф а струцтурал транситион ин тхе полyпурине/полyпyримидине трацт wитхин тхе проxимал промотер регион оф тхе хуман ВЕГФ гене бy тхе пресенце оф потассиум анд Г-qуадруплеx-интерацтиве агентс”. Нуцлеиц Ацидс Ресеарцх. 33 (18): 6070—6080. дои:10.1093/нар/гки917.
- ^ Химесх Фернандо; Антхонy П. Ресзка; Јулиан Хупперт; Сyлваин Ладаме; Сарах Ранкин; Асхок Р. Венкитараман; Степхен Неидле & Сханкар Баласубраманиан (2006). „А Цонсервед Qуадруплеx Мотиф Лоцатед ин а Трансцриптион Ацтиватион Сите оф тхе Хуман ц-кит Онцогене”. Биоцхемистрy. 45 (25): 7854—7860. дои:10.1021/би0601510.
- ^ Даекyу Сун. „Тхе проxимал промотер регион оф тхе хуман васцулар ендотхелиал гроwтх фацтор гене хас а Г-qуадруплеx струцтуре тхат цан бе таргетед бy Г-qуадруплеx–интерацтиве агентс”. Мол Цанцер Тхер Април. 2008 (7): 880. дои:10.1158/1535-7163.МЦТ-07-2119.
Литература[уреди | уреди извор]
- Роберт Цооке Др. Фолкман'с Wар: Ангиогенесис анд тхе Струггле то Дефеат Цанцер, Хардцовер, 384 пагес, Публисхед Фебруарy 6тх 2001 бy Рандом Хоусе. ISBN 978-0-375-50244-6.
Спољашње везе[уреди | уреди извор]
- Десигнинг Цлиницал Триалс бy Роберт Цооке (језик: енглески)
- Тхе идеа оф антиангиогенесис wас пионееред бy Др. Јудах Фолкман. Сее [1] анд [2] (језик: енглески)
- „Ангиогенесис Инхибиторс фор Цанцер”.- фром Тхе Ангиогенесис ФоундатионАрхивирано на сајту Wayback Machine (11. август 2009), 23. јун 2009. (језик: енглески)
- „Ангиогенесис Инхибиторс фор Еyе Дисеасе”.- фром Тхе Ангиогенесис Фоундатион, 23. јун 2009. (језик: енглески)
- Ангиогенесис Инхибиторс ин тхе Треатмент оф Цанцер - фром тхе Натионал Цанцер Институте (језик: енглески)
- Ангиогенесис+Инхибиторс на US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) (језик: енглески)
 | Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење у вези са темама из области медицине (здравља). |
[[Категорија:ИнхибиториАрхивирано на сајту Wayback Machine (11. август 2009) ангиогенезе]]