Patobiologija ateroskleroze

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Patološki proces u aterogenezi

Patobiologija ateroskleroze ima za predmet interesovanja ćelijske i biohemijske pojave koje čine biološku osnovu ateroskleroze, i stoga spada u oblast patogeneze, kao ograničenije polje proučavanja. Najnovija eksperimentalna istraživanja, povezana sa anatomopatološkim zapažanjima sprovedenim na ljudskim aterosklerotskim plakovima, danas dozvoljavaju da se konstatuje da je ateroskleroza hronična inflamatorna bolest velikih arterija sa lokalizacijom u njihovoj intimi, u kojoj je agresivni agens koji izaziva inflamatornu reakciju LDL holesterol (lipoprotein niske gustine) u oksidiranom obliku.[1]

Patogeneza ateroskleroze[uredi | uredi izvor]

Ateroskleroza je hronična inflamatorna bolest intime arterija; čija inflamacija predstavlja reaktivni odgovor na produženo patogeno delovanje lipoproteina plazme, uz pomoć drugih kardiovaskularnih faktora rizika u koje spadaju: ćelije arterijskog zida (endotel, ćelije glatkih mišića, dendritične ćelije, mastociti), neke krvne ćelije (monociti/ makrofagi, limfociti, trombociti), proteini plazme (lipoproteini, faktori koagulacije), proteini tkiva (proteini ekstracelularnog matriksa creva, enzimi), faktori rasta i inflamatorni medijatori (citokini, hemokini, slobodni radikali).[1]

Upala je prisutna u svim stadijumima ateroskleroze, i karakteriše se:[1]

  • formiranje masnih pruga bogatih penastim makrofagima,
  • razvojem fibromuskularnih lezija koje sadrže ćelije glatkih mišića sa fibroznom kapom,
  • destabilizacijom plaka aktivacijom matriksnih metaloproteinaza i rupturom plaka,
  • formiranjem okluzije usled kontaktnog tromba.
  • cirkulišućom krvi sa lipidnim jezgrom koje sadrži tkivni faktor i neke prokoagulantne apoptotičke mikročestice,
  • pojavom akutnih koronarnih događaja.

Subendotelni prostor[uredi | uredi izvor]

Mikroskopska struktura grudne aorte. Iz Stohrove histologije, 1906.
Dijagram strukture intime. 1 Endotelijum. 2 Bazalna membrana. 3 Subendotel. 4 Unutrašnja elastična folija.

Scenario u kojem se odvijaju početni događaji aterogeneze čine:

  • subendotelni prostor,
  • tanki region tunike intime između bazalne membrane endotela i unutrašnje elastične lamine.

Tunika intima (lat. Tunica intima)je najdublji, unutrašnji sloj zida krvnih sudova (koji ne samo da osigurava optimalan protok limfe i krvne tečnosti, već predstavlja i selektivno propusnu barijeru za rastvorene komponente krvi) koji se sastoji od:

  • monocelularni i glatki endotela sa svojom bazalnom membranom. Endotelne ćelije su uvek spljoštene i poligonalne forme. Nukleus endotelnih ćelija lučno je okrenut u lumen sudova.
  • vitkog subendotelijalnog sloja;
  • unutrašnja elastična ili bazalna membrane koja je fenestrirani list koji odvaja tuniku intimu od tunike medije. Unutrašnja elastična lamina formira pasivnu (mehaničku) barijeru između tunike intime i tunike medija, ali takođe ima inhibitorni efekat na migraciju i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija tunike medije.[2] Koncept aktivne (biološke) barijere još više važi za endotel koji pokriva površinu krvnog suda, čije ćelije obavljaju veliki broj funkcija.

Jedan od glavnih zadataka tunike intima je stvaranje optimalnog protoka. Unutrašnja površke intime endotelnih ćelija je izuzetno glatka. Pošto je ovaj sloj tunike intima u direktnom kontaktu sa krvlju, zagarantovan je idealan protok krvi. Endotelna površina sa poravnanjem na strani lumena odbija čvrste krvne komponente. Stoga se eritrociti ili leukociti ne mogu priključiti na vaskularno tkivo.[3]

Pored ovih zadataka, endotel dobija funkciju selektivno propusne barijere za rastvorene komponente krvi. Komponente male molekule krvi difuzuju kroz endotel u zavisnosti od gradijenta koncentracije, dok komponente velike molekule ne mogu da difuzuju. Pored toga, endotelijum sudova može da oslobađa vazokonstriktivne i vazodilatativne materije. Na ovaj način vaskularni endotel kontroliše stanje napetosti u glatkim vaskularnim mišićima i na taj način utiče na krvni pritisak. Vazomodulatorne supstance endotela uključuju, na primer, azotni oksid. Pored krvne interakcije sudova, endotel kontroliše interakciju i komunikaciju sa okolnim tkivima.[3]

Ova komunikacija i interakcija uključuje kontrolu tonusa vaskularnog zida, efekat inhibicije tromba i kontrolu svih procesa razmene supstanci. Endotel je takođe relevantan za zgrušavanje krvi. Prekursori aktivnih sastojaka i aktivni sastojci za koagulaciju sadrže se u endotelu i deluju na fibrinolitički sistem koagulacije. Na primer, heparin sulfat i trombomodulin inhibiraju zgrušavanje krvi i sprečavaju stvaranje tromba

U subendotelnom prostoru je prisutan veći broj glatkih mišićnih ćelija, dok su fibroblasti, kapilari i limfni kanali odsutni. Zbog odsustva kapilara, snabdevanje tunike intime (i unutrašnjeg dela tunike medija) kiseonikom može se odvijati isključivo difuzijom iz lumena krvnog suda; što implicira da se u zadebljanjima intime može javiti stanje relativne ćelijske hipoksije i prevalencija anaerobnog metabolizma (glikoliza) u ćelijama tunike intime, tako da pH u ovim oblastima ima tendenciju pada.

Subendotelni prostor zauzima ekstracelularni matriks (ECM: ekstraćelijski matriks), gel sastavljen od kolagena i elastičnih vlakana, glikozaminoglikana ili GAG (sulfatnih polisaharida ili, u jedinom slučaju, nehijaluronske kiseline), od proteoglikana (proteini + GAG) i od glikoproteina (proteini + kratki oligosaharidi), kao što su fibronektin, laminin, tenascin, vitronektin, fibulin i matriksni molekuli vezani za kosti; GAG-ovi su se ranije nazivali mukopolisaharidi.

Pod elektronskim mikroskopom, čini se da se ekstracelularni matriks sastoji od guste mreže formirane od kolagenih i elastičnih vlakana i mikrofilamenata glikoproteina.[4] Ekstracelularni matriks arterijskog zida takođe sadrži supstance iz krvi (male proteine, metabolite, hormone, enzime plazme) i enzime koje obrađuju ćelije tunike intime i tunike medije (lipoproteinlipaza, sfingomijelinaza, sekretorna fosfolipaza A 2 i proteaza).[5]

Arterijski proteoglikani[uredi | uredi izvor]

Glavni proteoglikani subendotela.

Proteoglikani se sastoje od proteinskog skeleta za koji su vezani polisaharidni lanci sulfatiranih GAG (hondroitin sulfat, dermatan sulfat i heparan sulfat). Proteoglikane sadržane u arterijskom zidu sintetiše endotel, glatke mišićne ćelije i makrofagi i mogu se razlikovati, prema njihovoj lokalizaciji, kao:[6]

  • intersticijalni (versikan, dekorin i biglikan, koji sadrže respektivno hondroitin sulfat, hondroitin sulfat i dermatan sulfat dermatan sulfat);
  • pericelularni (perlekan, koji sadrži heparan sulfat);
  • ćelijski (sindekan i glipik, koji sadrže heparan sulfat); ove poslednje se ubacuju u plazma membranu .

Iako proteoglikani predstavljaju samo 1-5% suve težine arterija, oni ipak obavljaju osnovne funkcije i strukturne i biološke prirode:

Strukturne funkcije

U slučaju strukturnih funkcija, proteoglikani se elektrostatički vezuju sa ostalim komponentama ECM-a i organizuju i stabilizuju njihovu strukturu, jer međusobno povezuju hijaluronsku kiselinu , fibrozne proteine i filamentne glikoproteine. Veliki versikan molekul vezuje hijaluronsku kiselinu i čini osnovni okvir ECM matrice; mali molekuli dekorina i biglikana moduliraju debljinu kolagenih vlakana; perlecan pericellulare učestvuje u sastavu bazalne membrane. Zahvaljujući brojnim negativnim naelektrisanjem, proteoglikani zadržavaju vodu i jone tako da zajedno sa hijaluronskom kiselinom stvaraju gel .koji ispunjava ceo subendotelni prostor u koji su uronjeni glikoproteini i kolagena i elastična vlakna. Ovaj gel se odupire kompresijskim silama arterijskog pritiska i deluje kao filter za molekule koji difunduju iz krvi: u stvari, lipoproteini plazme koji prodiru u crevo iz krvi dolaze u kontakt sa makromolekulima ECM.

Biološke funkcije

Biološke funkcije proteoglikana zavise od činjenice da oni moduliraju neke ćelijske procese (adhezija, migracija i proliferacija), kako direktnom interakcijom sa ćelijskim receptorima (signalna funkcija), tako i vezivanjem citokina i faktora rasta (funkcija rezervoara): versikan zadržava ove supstance u ECM, dok ih perlekan i membranski proteoglikani koncentrišu u neposrednoj blizini ćelija. Nakon degradacije matriksa metaloproteazama (MMP: matriks metaloproteinaze), proteoglikani (naročito biglikan i dekorin) oslobađaju supstance vezane za njih i oslobađaju sopstvene peptidne fragmente koji su sposobni da pokrenu inflamatornu reakciju. Ovi fragmenti u stvari funkcionišu kao signali opasnosti (DAMP: molekularni obrasci povezani sa oštećenjem) i aktiviraju PRR receptore (receptore za prepoznavanje patogena) izložene na ćelijama urođenog imuniteta.[7]

U humanim aterosklerotskim lezijama povećava se količina intersticijskih proteoglikana (naročito verzikana), dok se sadržaj heparan sulfat-proteoglikana smanjuje; osim toga, bočni lanci hondroitin sulfat-proteoglikana imaju dužinu veću od normalne.[8][9]

Početne promene u aterogenezi[uredi | uredi izvor]

Ateroskleroza je uzrokovana kombinovanom interakcijom kardiovaskularnih faktora rizika sa lokalnim faktorima, u kojoj se lezije razvijaju kao rezultat delovanja prvih na predisponirane arterijske puteve (sklone aterosklerozi) usled mehaničkog stresa izazvanog lokalnom hemodinamikom. Područja sklona aterosklerozi stoga predstavljaju osetljiv teren, sa funkcionalne i strukturalne tačke gledišta, na koji deluju kardiovaskularnih faktori rizika. Funkcionalna predispozicija je predstavljena pretpostavkom o aktiviranom (proinflamatornom) fenotipu endotelnih ćelija, dok strukturnu predispoziciju čine adaptivna zadebljanja intime.

Eksperimentalne studije su opširno dokumentovale važnost interakcije između sistemskih i lokalnih faktora. Kod miševa koji su genetski predisponirani za aterosklerozu (ApoE - / - ili LDL-R - / - miševi) koji su podvrgnuti aterogenoj ishrani, aterosklerotične lezije se razvijaju 2-3 meseca nakon početka dijete. Međutim, kada se kod ovih miševa izvrši preliminarna delimična ligacija zajedničke karotidne arterije, kako bi se proizveo lokalno poremećen protok, karotidne aterosklerotične lezije se pojavljuju samo dve nedelje nakon početka dijete.[10]

Hemodinamski stresovi[uredi | uredi izvor]

Arterijski protok[uredi | uredi izvor]

U pravolinijskim vaskularnim putevima, tok krvi ima laminarni karakter: to jest, može se asimilirati sa nizom slojeva (lamina) tečnosti paralelnih uzdužnoj osi suda, čija brzina se, usled dejstva trenje, smanjuje što su slojevi bliže zidu; na ovaj način profil brzine protoka pokazuje paraboličnu konfiguraciju (A na slici), sa maksimalnom vrednošću u centru suda i minimalnom uz zid. Laminarni tok može biti jednosmeran, kada održava konstantan smer, ili oscilatoran, kada se suprotni pravci strujanja smenjuju.[11]

U odeljcima sa složenom geometrijom (npr. zakrivljenosti, bifurkacije, grananja) laminarno stanje se zamenjuje drugim tipovima strujanja, u kojima brzina i pravac variraju, kako u vremenu tako i u prostoru, i može biti:[12][13]  

  • poremećeno strujanje , pri čemu postoje lokalni preokreti pravca, razdvajanje struja i recirkulacijskih područja (vrtlozi);
  • turbulentno strujanje , u kome brzina i pravac neprekidno variraju;
  • složen tok , gde je karakteristike protoka teško odrediti.

Lokalizacija aterosklerotskih lezija je usko povezana sa prisustvom poremećenog ili turbulentnog toka, dok jednosmerni laminarni tok ima zaštitno dejstvo.

Smer hidrostatičke sile i zateznog naprezanja u zidu arterije

Hemodinamske sile[uredi | uredi izvor]

Arterijski tok i hemodinamski stres. A, parabolički profil brzine strujanja. B, obimni stres. C, napon smicanja.

Struja krvi ima dve glavne hemodinamske sile (F) koje deluju na zid krvnog suda,[14] i obe imaju pulsirajući (ciklični) karakter - trenje i hidrostatički pritisak . Sila trenja ima pravac paralelan sa unutrašnjom površinom arterije, dok hidrostatički pritisak (arterijski pritisak) ima pravac upravno na navedenu površinu.

Ove sile rezultiraju u dve vrste napona (F/A oblast ): napon trenja (napon smicanja ili VSS: napon smicanja zida) i obodni napon ili zatezanje (istezanje zida). Napon smicanja je napon paralelan uzdužnoj osi krvnog suda, a nastaje trenjem toka na intimi i utiče isključivo na endotelne ćelije; fiziološki arterijski smičući stres ( 10-70 din/cm2; prosečna vrednost 15-20 din/cm2 ) promoviše oslobađanje iz endotela vazodilatatora, antitrombogenih i antiaterogenih medijatora (npr prostaciklin i azot oksid: NO).[15][16]  Obimni napon je zatezni napor koji proizvodi hidrostatički krvni pritisak (arterijski pritisak) i ima pravac paralelan sa obimom suda, tako da utiče na ceo zid krvnog suda: intimu, mediju i adventiciju i ćelije koje oni čine, odnosno endotel, ćelije glatkih mišića i fibroblasti.[17]  

Obimni stres aorte je oko sto hiljada puta veći od napona smicanja (1-2 × 10 6  din/cm 2 ) i može dostići intenzitet takav da izazove rupturu ateromatoznog plaka.[18]

Protok krvi i ateroskleroza[uredi | uredi izvor]

Protok krvi u abdominalnoj aorti. Strelice pokazuju pravac protoka.

Veliki broj studija je identifikovao patofiziološku vezu između protoka krvi i aterosklerotskih lezija u hemodinamskim stresovima.

Protok u karotidama i u krivinama arterija. C.C.. karotida komunis; C.E. spoljašnja karotida C.L. unutrašnja karotida, B.C. karotidni bulbus

Postoje dve najpouzdanije teorije:

Teorijja masovnog transporta (Keller, 1969) - koja navodi hipotezu da poremećeni protok produžava vreme kontakta između sastojaka krvi (npr lipoproteina plazme) i arterijskog zida i razvija konvektivne sile koje pogoduju njenom prodoru u intimno;

Teoriji hemodinamskog stresa - koja navodi hipotezu veza između promena protoka i aterogeneze prepoznata je u hemodinamskim naponima: za Fraja (1969) previsoko smičuće naprezanje je bilo štetno, dok je za Caroa (1969) glavna uloga bila smanjeno smičuće naprezanje .

Teorije masovnog transporta i hemodinamskog stresa se međusobno ne isključuju, i verovatno će delovati sinergistički.

Od 1960-ih, upotreba veštačkih modela je omogućila da se eksperimentalno reprodukuju lokalni hemodinamski uslovi. Dve studije su bile fundamentalne:

  • Caro (1971), nakon što je primetio da kod odraslih ateroskleroza favorizuje proksimalno područje (gornja kontura) u odnosu na otvore grana aorte i teži da poštedi distalne (donje) regione pošteđene od lezija. do većeg smičnog napona ;  
  • Ku (1985), koristeći modele karotidne bifurkacije, potvrdio je važnost oscilatornog toka i predložio upotrebu parametra OSI ( Indeks oscilatornog smicanja).  
  • Heder, polazeći od razmatranja da je broj otkucaja srca veći od 83 otkucaja u minuti je faktor rizika za KV, i pokazao je da povećana pulsirajuća brzina protoka aktivira proinflamatorne gene in vitro ; odgovor je izraženiji u slučaju visokofrekventnog oscilatornog pulsirajućeg strujanja.

Na osnovu eksperimentalnih podataka  i onih in vivo sa Doplerovom metodom , evidentno je da su za potrebe aterogeneze bitni:

  • napon smicanja <4 din/cm 2 (lokalno redukovana kinetička energija),
  • oscilatorni smičući napon . (brzi ciklični preokreti toka),
  • povišeni obimni stres (povišeni krvni pritisak) i naglašavanje normalnog pulsirajućeg karaktera toka:
  • prekomerna varijacija razlike pritiska između sistole i dijastole ima proaterogeni efekat.

U tom smislu, smanjenje elastičnosti arterija sa starenjem dobija patogenetsku vrednost, jer povećava sistolni pik i gradijent pritiska između sistole i dijastole i favorizuje inverziju protoka tokom dijastole.

Ateroskleroza je primarno lokalizovana u infra-renalnom traktu aorte , gde je tok dvosmeran i smičući napon je oscilatoran, dok je torakalni trakt manje zahvaćen, jer ga karakteriše jednosmerni tok (antegradni). U stvari, u uslovima mirovanja u infra-bubrežnoj aorti i u femoralnim arterijama , preokret protoka se normalno primećuje u početnoj fazi dijastole: kada talas antegradnog toka naiđe na otpor perifernih arterija, on se reflektuje unazad. Na taj način, tokom čitavog srčanog ciklusa, dolazi do antegradnog toka u sistoli, retrogradnog toka na početku dijastole i antegradnog toka tokom preostalog dela dijastole.Tokom vežbanja ovaj retrogradni tok ima tendenciju da nestane usled proširenja perifernih arterijskih sudova; povećava se i protok. Protok u karotidama i u krivinama arterija. Zajednički karotidni DC; EC spoljašnja karotidna arterija; IC unutrašnja karotidna arterija; BC karotidna sijalica. Najteže pogođeni segment je zadnji zid infra-renalnog trakta aorte. Kod ljudi postoje značajne razlike u karakteristikama protoka između suprarenalnog regiona aorte i infra-renalnog regiona. Prvo, u suprarenalnoj aorti protok ima veći protok i u suštini je antegradan (malo ili nimalo preokreta protoka tokom dijastole). Oduzimanje protoka glavnim prednjim subdijafragmatskim granama aorte, a posebno bubrežnim arterijama , uzrokuje smanjenje brzine protoka na zadnjem zidu infra-bubrežne aorte. Ovo, zajedno sa tendencijom povećanja prečnika infrenalne aorte sa godinama, dovodi do značajnog preokreta protoka u dijastoli. Opštim karakteristikama infra-bubrežnog toka dodajemo i prisustvo zakrivljenosti aorte (malo konveksne napred, prema krivini rahisa , i koso s leva na desno u kretanju u srednju ravan), tako da protok se potiskuje centrifugalnom silom prema prednjem zidu aorte, tako da je brzina protoka u blizini zadnjeg zida manja. Iz ovih razloga, zadnji i bočni zidovi infra-bubrežne aorte, gde je brzina protoka niža, odgovaraju glavnim mestima zadebljanja intime i ateroskleroze.

U unutrašnjoj karotidnoj arteriji, zbog malog otpora cerebralne cirkulacije, protok se uvek održava antegradno, kako u sistoli tako i u dijastoli. Međutim, u korespondenciji sa proksimalnim dilatiranim traktom unutrašnje karotide (karotidna sijalica) stvara se region razdvajanja toka: duž bočnog zida karotidne bulbuse protok postaje poremećen, sa zonama recirkulacije.

Hemodinamski stresovi i disfunkcija endotela[uredi | uredi izvor]

Endotelne ćelije poseduju niz mehanoreceptora  sposobnih da detektuju varijacije u intenzitetu, smeru i učestalosti mehaničkih naprezanja i da prevedu mehaničke stimuluse u intracelularne biohemijske signale koji su u interakciji sa faktorima transkripcije gena.[18] Shodno tome ovi naponi moduliraju funkciju endotela i odgovorni su za vaskularni tonus i remodeliranje, čija je fiziološka svrha da zadrži napon u normalnim granicama kroz prilagođavanje vaskularnog prečnika i debljine zida.[19]

Identifikovano je nekoliko mehanoreceptora:[20][21][22][23]

  • glikokaliks,
  • međućelijski adherentni spojevi,
  • fokalni endotel-ECM spojevi,
  • kaveole,
  • primarne cilije,
  • promene u fluidnosti ćelijske membrane (prelaz iz uređene tečnosti u poremećeno tečno stanje) i
  • ćelijski receptori (receptori vezani za G protein i receptori tirozin kinaze) koji bi se aktivirali bez obzira na vezivanje za njihov specifični ligand.

Poremećeni protok je takođe u stanju da direktno modifikuje DNK:  što je utvrđeno skorašnjim istraživanjima u oblasti mikro RNA , nekodirajuće RNK koje se vezuju za RNK glasnik i inhibira njenu translaciju ili izaziva njenu degradaciju (u endotelnim ćelijama, mikro RNA regulišu migraciju, angiogenezu i upalu).[24]

In vitro studije na aortalnim ili venskim endotelnim ćelijama su potvrdile da je mehanički stres u stanju da moduliše sklapanje citoskeleta i morfologiju ćelije, ekspresiju gena i funkciju ćelije.[14]  Kada su endotelne ćelije izložene kontinuiranom jednosmernom laminarnom protoku tokom odgovarajućeg broja sati (10-24 h), one poprimaju izduženi oblik i poređaju se prema pravcima toka, imajuči dobro organizovan citoskelet, i proizvode vazodilatacione supstance (PGI 2 i NO) i razvijaju antiinflamatorni, antioksidativni i antiproliferativni fenotip. Suprotno tome, ako su ove ćelije podložne ponovljenim preokretima smera toka, one se ne poravnavaju, pokazuju neorganizovan citoskelet, imaju manje gust glikokaliks , često prolaze kroz apoptozu i mitozu , izražavaju proinflamatorni i prooksidativni fenotip i sintetišu novi subendotelni matriks.  Slični rezultati se javljaju u studijama na životinjama.[25]

Studije na životinjama su pokazale da u arterijskim traktovima koji su podvrgnuti hemodinamskom stresu normalno postoji stanje hronične inflamacije niskog intenziteta , u kojem dolazi do endotelne aktivacije (sa ekspresijom adhezivnih molekula, citokina i hemokina) i umerene subendotelne infiltracije , makrofotacije T. i dendritske ćelije . Ovo hronično inflamatorno stanje je samoograničavajuće i ne napreduje osim ako faktori kardiovaskularnog rizika ne postoje istovremeno.[26]

Hemodinamika i antiaterogena dejstva fizičke aktivnosti[uredi | uredi izvor]

Redovna fizička aktivnost smanjuje rizik od kardiovaskularne smrti za više od 40%.  Ova korist je delimično povezana sa indirektnim efektima drugih faktora kardiovaskularnog rizika (telesna težina, krvni pritisak, insulinska rezistencija, pušenje), a delom sa direktnim efektima na kardiovaskularni sistem, kao što su ponavljajući hemodinamski stimulusi na arterijskom zidu, u obliku smičnog naprezanja i transmuralnog pritiska.  ​​Poboljšanje vazodilatacije posredovane protokom izazvano vežbanjem je indikativno za ovo.

Adaptivna zadebljanja tunike intime[uredi | uredi izvor]

Hemodinamski stresovi su odgovorni za endotelnu disfunkciju (npr povećana permeabilnost) i strukturne promene zida krvnog suda, posebno zadebljanje tunike intime (adaptivno zadebljanje intime)  koje, iako je izraz normalnog arterijskog remodeliranja, smatra determinantom u razvoju ljudske ateroskleroze.[27]

Zadebljanja se sastoje od hiperplazije normalnih elemenata arterijskog zida (vezne i glatke mišićne ćelije) i predstavlja adaptivni odgovor koji teži da smanji prečnik krvnog suda (da vrati napon smicanja na fiziološke vrednosti) i da poveća debljinu i otpornost zida krvnog suda (i time se suprotstavi prekomernom obodnom naprezanju).

Njihovo formiranje je posledica aktivacije različitih proaterogenih gena u endotelnim ćelijama, uključujući one koji su uključeni u sintezu selektina E i P, hemotaktičkog faktora za monocite (MCF-1) i faktora rasta trombocita (PDGF).[28] Ovo poslednje uvlači glatke mišićne ćelije medija u intimu, koje potom sintetišu novi ekstracelularni matriks.[29]

Fiziološka zadebljanja (bez lipidnih naslaga) počinju da se formiraju još tokom fetalnog života  pod stimulacijom lokalnih hemodinamskih sila i na rođenju su evidentna, iako sa različitim stepenom razvoja, kod svih novorođenčadi, posebno na tačkama bifurkacije arterija i domaćini svojih filijala.[30] Starijeva studija aorte i koronarnih preseka preko 600 osoba starosti od 0 do 39 godina, koji su umrli slučajno, potvrdila je postojanje zadebljanja intime od rođenja i preferencijalnu akumulaciju lipoproteina i makrofaga u plazmi na ovim lokacijama.[31] U studiji koju je sproveo Ikari, zadebljanja koronarnih arterija u intimi su detektovani kod 33% 8-mesečnih fetusa i 100% odojčadi od 3 meseca.[32]

Nakašima je izvršio mikroskopski pregled preparata koronarnih arterija kod 38 japanske dece i mladih (7-49 godina) sa normalnim vrednostima ukupnog holesterola i triglicerida, koji su umrli od nekardijalnih uzroka.[33] Cilj je bio da se identifikuju rani događaji ateroskleroze, sa posebnom pažnjom na ekstracelularni matriks. Kao označena antitela su korišćena ona za lipoproteine plazme (apo-B), oksidovane lipide (oksidovani fosfatidilholin), komponente ekstracelularnog matriksa (biglikan, dekorin i elastin), ćelije glatkih mišića (aktin) i hemotaktički faktor za monociti (MCP-1). Ekstracelularni depoziti lipoproteina pronađeni su uglavnom u dubokom sloju zadebljanja, između ćelija glatkih mišića intime i proteoglikana, što se poklapa sa lokalizacijom dekorina i biglikana. Makrofagi bi se pojavili kasnije, pod hemotaktičkim stimulusom modifikovanih lipoproteina i hemokina, da bi se lokalizovali posebno u površinskim slojevima creva, neposredno iznad lipidnih bazena, gde je bio koncentrisan MCP-1 hemokin. Ovi događaji bi doveli do formiranja „patoloških zadebljanja intime“ (PIT), koje Virmani smatra pravom početnom lezijom ateroskleroze.[34]

Patološka zadebljanja intime (PIT) se odlikuju malim naslagama lipida na granici sa prosečnom tunikom, gubitkom glatkih mišićnih ćelija usled apoptoze i prevalencijom verzikana, biglikana, dekorina i hijaluronske kiseline .  Naknadna infiltracija makrofaga u ITP strukturu bi pokrenula progresiju lezija (fibroateroma). Prema Virmanijevom verovanju, PIT predstavljaju lipidne strije sa tendencijom progresije. U ovom slučaju može biti upravo činjenica da patološka zadebljanja intime nisu mnogo vidljivi (jer su duboko lokalizovani u crevima) i da stvara očiglednu nesklad između anatomske lokalizacije lipidnih strija i fibroznih plakova.[35][36]

Zadržavanje lipoproteina u plazmi[uredi | uredi izvor]

Difuzija lipoproteina plazme u tuniku intimu[uredi | uredi izvor]

Šematizovan prikaz formiranja nekrotično-lipidnog jezgra ateroma.

U fiziološkim uslovima, lipoproteini plazme difunduju kroz arterijski endotel najvećim delom (90%) na „inkontinentnim“ međućelijskim spojevima ( curenje ) između endotelnih ćelija u mitozi ili degeneraciji; samo mali procenat (10%) koristi transport vezikula endotelnih ćelija (transcitoza). Umesto toga, njihov prolaz kroz normalne međućelijske spojeve je skoro nula, zbog značajne veličine LDL molekula (20-30 nm). Hilomikroni su preveliki (> 500 nm) da bi prodrli u intimu i stoga nisu aterogeni; preostale čestice ili IDL (oko 100 nm) teško prelaze endotelnu barijeru, ali činjenica da sadrže količinu holesterola nekoliko desetina puta veću od lipoproteini niske gustine (LDL) objašnjava njihov aterogeni potencijal.[37]

U arterijskim traktovima sklonim aterosklerozi, permeabilnost za makromolekule je veća nego u putevima otpornim na aterosklerozu i to je povezano sa većim brojem mitoza, iako bi modulacija koju fluks vrši na sintezu molekula međućelijskih spojeva i na glikokaliks takođe ni mogla imati određenu važnost.[38]

U uslovima hiperholesterolemije , prodiranje LDL-a u intimu se dalje povećava, kako zbog uticaja gradijenta koncentracije plazma-intima, tako i zbog veće permeabilnosti disfunkcionalnog endotela. Pušenje duvana takođe povećava permeabilnost zbog degeneracije endotelnih ćelija. Međutim, akumulacija LDL u intimi nije toliko zbog endotelne permeabilnosti, već zbog njihovog vezivanja za proteine ekstracelularnog matriksa, veze koja hvata LDL produžava vreme njihovog boravka in situ , a samim tim i mogućnost njihova hemijsko-fizička alteracija u proaterogenom smislu.[39]

Zanimljiva hipoteza, zasnovana na imuno-histohemijskim podacima, sugeriše mogućnost da se ulazak LDL-a u adaptivno zadebljanje intime dešava prvenstveno kroz novoformirane kapilare iz vasa vasorum.[40]

Interakcija lipoproteina i ekstracelularnog matriksa[uredi | uredi izvor]

Tri elementa ECM utiču na zadržavanje lipoproteina u plazmi:

  • biohemijski sastav ekstracelularnog matriksa, sa njegovim transformacijama sa godinama i sa predisponirajućim uslovima ( područja sklona aterosklerozi i zadebljanje intime): molekuli matriksa pokazuju razlike u zavisnosti o tome da li se radi o naprednim lezijama, adaptivnim zadebljanjima intime (DIT: difuzno zadebljanje intime ) ili područjima otpornim na aterosklerozu ;
  • prisustvo enzima (lipaze i proteaze) u intersticijumu;
  • pH vrednost subendotelnog okruženja.
Uloga sekretornih fosfolipaza u aterogenezi. Lipoproteini koji su prodrli u intimu hidrolizuju sekretorne fosfolipaze (sPLA2) uz oslobađanje lizofosfolipida (LisoPL) i neesterifikovanih masnih kiselina (NEFA). Ove modifikacije olakšavaju agregaciju i oksidaciju lipoproteina i proizvode proinflamatorne metabolite. EIM = unutrašnja elastična membrana.

Varijacije u veličini, sadržaju lipida i stepenu oksidacije LDL -a utiču na vezu lipoprotein-proteoglikana. Zakiseljavanje intersticijalnog okruženja, posebno u prisustvu upale , favorizuje proaterogene modifikacije LDL-a.

Zadržavanje lipida u tuniki intimi počinje jonskom interakcijom između pozitivno naelektrisanih regiona proteinske komponente ( Apo-B 100) lipoproteina plazme sa proteoglikanima , fibronektinom i kolagenom . Jonske veze se formiraju uglavnom između Apo-B i sulfatnih grupa intersticijalnog hondroitin sulfata-GAG (versikana i biglikana).  Vezivanju za proteoglikane favorizuju neki enzimi prisutni u ECM: najviše proučavane su lipoproteinlipaze , sekretorne fosfolipaze A 2 (sPLA2 ) i sfingomijelinaza . Lipoproteinlipaze vrše hidrolitičko enzimsko dejstvo na lipoproteine, ali se pored toga pokazalo da su sposobne da se vezuju za GAG, tako da mogu delovati kao most između molekula lipoproteina i proteoglikana, doprinoseći procesu retencije. S jedne strane, lipolitički enzimi povećavaju afinitet LDL-a za vezivanje sa proteoglikanima, a sa druge strane favorizuju formiranje lipoproteinskih agregata. Hidrolitička aktivnost sPLA 2 oslobađa iz nativnih ili oksidovanih lipoproteina i sa površine ćelijskih membrana bioaktivne i proinflamatorne lipide : neesterifikovane masne kiseline (NEFA), arahidonsku kiselinu , lizofosfolipide(lizofosfatidilholin), lizo-PAF ( faktor delovanja lizo-trombocita ), oksidovane masne kiseline (ok-NEFA).

Agregacija lipoproteina[uredi | uredi izvor]

Penasta ćelija. ACAT-1, acil-koenzim A-holesterol-aciltransferaza; CC, kristali holesterola; EC, esterifikovani holesterol; CEH, holesterol estar hidrolaza; FC, neesterifikovani holesterol; LAL, lizozomalna kisela lipaza; NPC-1, Niemann-Pick tip C1 proteina; SR, receptori za čišćenje; TF, faktori transkripcije.

U vrlo ranoj fazi, skromne naslage lipoproteina ne menjaju strukturu tunike intime i ne mogu se otkriti ni svetlosnom mikroskopom visoke rezolucije ni elektronskim mikroskopom , osim ako se ne izvrši imuno-obeležavanje LDL-a (jer se LDL može posmatrati samo posebnim tehnikama). Jednom vezani za ekstracelularni matriks, lipoproteini plazme prolaze kroz niz hemijskih modifikacija pomoću oksidativnih enzima, proteaza i posebno lipolitičkih enzima i kroz spontanu agregaciju (agLDL) pod pritiskom hidrofobnih sila. LDL modifikovani sPLA2 pokazuju veći afinitet za proteoglikane nego nativni LDL, izraženiju sklonost agregaciji i fuziji, veću podložnost endocitozi makrofaga.

Agregati su delimično hidrolizovani i zarobljeni od strane makrofaga kroz poseban oblik fagocitoze (koji Krut naziva patocitoza);  koja koristi sistem intracelularnih tubularnih odeljaka povezanih sa površinom ćelije, gde dolaze u kontakt sa agregatima; i u kome je patocitoza specifična za velike hidrofobne čestice. Pošto je procenat lipoproteina u plazmi u agregatnom obliku veoma visok (u jednoj studiji kretao se od oko 12% do 80%, u zavisnosti od toga da li se radi o masnim prugama ili ateromu).[41]  Veruje se da je za genezu penastih ćelija važnost agLDL relevantnija od monomernih oksidovanih LDL.[42]

Oksidacija LDL[uredi | uredi izvor]

LDL koji dugo ostaju u subendotelnom prostoru prolaze kroz niz modifikacija enzima i metabolita (naročito reaktivnih vrste kiseonika , ili ROS, i azota, ili RNS) koje proizvode endotelne ćelije, ćelije glatkih mišića, makrofagi i T limfociti

U početku postoji peroksidacija LDL polinezasićenih masnih kiselina, koja međutim jedva ometa vezivanje za ApoB100-E (ili LDL-R) receptor; takvi minimalno oksidovani LDL (mm-LDL) su „trojanski konji“,[43] fizički slični LDL-u, ali sa opterećenjem bioaktivnih makromolekula koji se u ćeliju unose endocitozom mm-LDL.

U narednim fazama stvaraju se peroksidovani lipidni proizvodi i aldehidni proizvodi (malondialdehid ili MDA; 4-hidroksinonenal) koji mogu kovalentno da modifikuju proteinsku komponentu (ApoB100) LDL-a; ovi oksidovani LDL (oh-LDL) "ćelijski saboteri" više ne prepoznaju LDL-R, već se vezuju za receptor za čišćenje slobodnih radikala (SR), posebno na CD36, SR-A, SR-B1 e LOX-1,, i na Toll-Like receptore (TLR). Pošto SR ne podležu inhibiciji negativnih povratnih informacija , LDL, pored uvođenja aktivnih makromolekula u ćelije, izazivaju progresivno intracelularno nakupljanje estara holesterola koji su odgovorni za transformaciju u penaste ćelije .

Interakcija sa LDL-R, TLR i SR receptorima (sa posledičnim stvaranjem intracelularnih glasnika, uključujući ROS) i uvođenje u ćeliju oksidisanih produkata su biohemijska osnova patogenog delovanja LDL.[44]   Oksidovani LDL ispoljavaju direktno citotoksično i mitogeno dejstvo; aktiviraju neke transkripcione faktore (npr nuklearni faktor osetljiv na redoks kB o NF-κB) koji indukuju ekspresiju proinflamatornih gena i iniciraju inflamatorni odgovor .

U endotelu:

  • indukuju ekspresiju adhezivnih molekula za leukocite ((VCAM-1, ICAM-1) koji stimulišu proizvodnju hemotaktičkih supstanci (koje delom ostaju vezane za površinu endotela, a delom se oslobađaju u subendotelu);
  • favorizuju sintezu faktora rasta za monocite/makrofage i za ćelije glatkih mišića;
  • stimulišu sintezu PAI-1 ( inhibitor aktivatora plazminogena-1 ) i tkivnog faktora ,
  • promovišući zgrušavanje krvi ;
  • stimulišu proizvodnju endotelina i inhibiraju proizvodnju NO , inhibirajući vazodilataciju zavisnu od endotela.
  • vrše direktan hemotaktički efekat, određuju transformaciju u penaste ćelije i stimulišu proizvodnju citokina , faktori rasta i metaloproteaze .

U ćelijama glatkih mišića indukuju sintezu MCP-1.

Konačno, oh-LDL aktiviraju trombocite i uzrokuju njihovu agregaciju.

Slobodni radikali i oksidativni stres[uredi | uredi izvor]

Svi glavni kardiovaskularni faktori rizika (hiperholesterolemija, hipertenzija, šećerna bolest i pušenje duvana) uzrokovani su, složenim i nepotpuno utvrđenim biohemijskim mehanizmima, oksidativnog stresa i nedostatak sinteze azot-oksida (NO).

Oksidativni stres je stanje u kojem postoji prekomerna proizvodnja reaktivnih hemijskih vrsta kiseonika (ROS), koje ne mogu da neutrališu normalni antioksidativni sistemi tela ( superoksid dismutaza , glutation peroksidaza , katalaza i drugi neenzimski antioksidansi, kao što su vitamini C , E i β-karoten).

ROS uključuje i slobodne radikale i neradikalne molekule. Slobodni radikali su atomi ili molekuli koji sadrže najmanje jedan nespareni elektron (neparni elektron, koji je grafički predstavljen kao „•“ ) na spoljnim orbitalama i stoga imaju izraženu tendenciju kako da formiraju veze sa drugim hemijskim vrstama, tako i da pribavljaju ili oslobađaju elektrona , kako bi se postigla povoljnija elektronska konfiguracija sa energetske tačke gledišta. Zbog svoje tendencije da uparuju ove čudne elektrone, slobodni radikali su veoma reaktivni i stoga nestabilni i imaju veoma kratak prosečni životni vek.

Radikalni ROS su hidroksil (•OH), superoksid (O2 • - ) i azot oksid ( •NO), dok su primeri neradikalnih ROS hipohlorna kiselina (HOCl), peroksinitrit (ONOO - ) i vodonik peroksid (H 2 O 2 ). H 2 O 2 , iako nema nesparene elektrone, lako reaguje sa redukujućim supstancama dajući radikale • OH, jednu od najreaktivnijih hemijskih vrsta in vivo , prema reakciji H 2 O2 + e   → OH - + • OH; pošto je rastvorljiv i u lipo i u vodi, H 2 O 2 može lako da prodre u ćelije. ONOO - je takođe izvor hidroksilnih radikala, jer se spontano razlaže pri fiziološkom pH na NO 2 • i • OH, prema ONOO -  + H + → NO 2 • + • OH reakciji.

Slobodne radikale proizvode rezidentne vaskularne i inflamatorne ćelije intracelularno i ekstracelularno:  u prvom slučaju deluju kao intracelularni glasnici i moduliraju ćelijsku funkcionalnost, u drugom deluju na strukture tkiva. Kada njihova proizvodnja premaši kapacitet sistema za neutralizaciju, slobodni radikali postaju uzrok disfunkcije (npr endotelne disfunkcije)  i oštećenja ćelija i tkiva, jer reaguju sa ugljenim hidratima, lipidima , proteinima , nukleinskim kiselinama (DNK i RNK) menjajući njegove strukture i eventualno funkcije; štaviše, oduzimanje ili prenos elektrona na druge obližnje molekule pretvara ih u slobodne radikale i tako pokreće lančane reakcije.  ROS može da interaguje sa bazama nukleinskih kiselina, sa amino kiselinama proteina i sa dvostrukim vezama nezasićenih masnih kiselina.

Konkretno, oksidacija nekih aminokiselinskih ostataka (lizin , arginin , prolin i treonin) određuje karbonilaciju proteina, odnosno stvaranje SO grupa: sadržaj karbonila u proteinima je najčešće korišćeni marker oksidacije proteina.  Karbonilacija može da promeni konformaciju proteina i da naruši njegovu funkciju. Polinezasićene masne kiseline sadržane u fosfolipidima ćelijskih membrana i lipoproteinima plazmedeponovane u intimi, izuzetno su podložne oksidaciji zbog prisustva dvostrukih veza (nezasićene veze). Oksidacija polinezasićenih masnih kiselina pomoću ROS utiče na metilenske mostove (–CH2–) između dve dvostruke veze (ili bialil metilenske grupe: ―CH=CH―CH2―CH=CH―) koji se pretvaraju u perokside (lipoperokside).  Nakon peroksidacije sledi fragmentacija lipoperoksida u niz aktivnih molekula, među kojima su neki aldehidi od najveće važnosti : malondialdehid (MDA), hidroksinonenal (HNE), hidroksialdehid (HHE) i akrolein. Oni se mogu kovalentno vezati zaproteini menjajući njihove funkcije.

Oksidativni stres u endotelnim ćelijama: uzročni faktori i funkcionalne posledice

Najvažniji slobodni radikali u patologiji ateroskleroze su reaktivne vrste kiseonika (ROS), azota (RNS), hlora (RCS) i sumpora (RSS). Glavni enzimski sistemi koji stvaraju ROS unutar arterijskog zida uključuju: NADPH oksidazu (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidazu), ksantin oksidazu , mitohondrijalni lanac transporta elektrona , nitroksid sintetazu (NOS). NADPH oksidaza je membranski enzim eksprimiran kako u makrofagima tako iu rezidentnim vaskularnim ćelijama (endotelijum, glatki mišići i fibroblasti), čija je funkcija da proizvodi superoksid (O 2 • - ) redukcijom kiseonika (O2)  U endotelnim ćelijama, oscilatorni smičući stres (± 3 ~ 5 din/cm 2 ) aktivira mehanosenzore i stimuliše aktivnost NADPH oksidaze i proizvodnju O2• - .  Nastali oksidativni stres takođe kompromituje funkciju NOS, odvajajući ga od proizvodnje NO i preusmeravajući ga ka formiranju O2 • -: oksidacija tetrahidrobiopterina (BH4) se dešava u uslovima oksidativnog stresa , esencijalnog kofaktora NOS koji normalno prenosi elektrone reakcije na arginin, omogućavajući oslobađanje NO; u slučaju oksidacije BH4 elektroni se umesto toga prenose na O2 sa formiranjem O2• - .  O2 • - joni koji reaguju sa NO takođe imaju dvostruki nepovoljan efekat neutralisanja NO i generisanja drugog RNS: ONOO- ; sa svoje strane, razdvajanje NOS-a ima dvostruku posledicu ograničavanja endotelijalne geneze NO i povećanja O2•- .

Drugi izvor ROS je mitohondrijalna oksidativna fosforilacija . U fiziološkim uslovima oko 1-3% O 2 se redukuje za jedan elektron, umesto za dva elektrona, tokom respiratornog lanca , tako da se normalno oslobađa mala količina O2• - koja spontano ili superoksid dismutazom (SOD) pretvara u vodu.  U patološkim stanjima uspostavlja se razdvajanje oksidativne fosforilacije i proizvodnja mitohondrijalnog O 2 • - (mtROS) se značajno povećava. Sami volovski LDL-ovi su sposobni da stimulišu oslobađanje mtROS.

Subpopulacija intimnih infiltrirajućih makrofaga luči enzim mijeloperoksidazu (MPO) koji koristi O 2 • - kao supstrat za stvaranje hipohlorne kiseline (HOCl), kroz reakciju između vode i Cl - jona . Pri fiziološkoj pH vrednosti HOCl spontano disocira u hipohloritni anjon (OCl−), moćan oksidant.  Među mnogim efektima HOCl su apoptoza endotelnih ćelija, oksidacija LDL i HDL i inhibicija obrnutog transporta holesterola .  Ova poslednja akcija je posledica oksidacije ostatakatirozin glavnog HDL proteina: ApoA1 .  Reakcija između LDL i HOCl utiče i na ApoB100 i na lipidnu komponentu.

Kalcifikacija[uredi | uredi izvor]

Često se nalaze područja kalcifikacije koja se mogu pojaviti u obliku granula (mikrokalcifikacije ili mrljaste kalcifikacije) ili, ređe, makrokalcifikacije (lamelarne kalcifikacije) sa pojavom tvrdih i lomljivih ljuskica ili oštrih krhotina ili, ponekad, pravih i sopstvenih površina. okoštavanje.

Čini se da su za kalcifikacija (taloženje kalcijum fosfata u intimi u obliku kristala hidroksiapatita) odgovorne i apoptotičke vezikule nastale nekrozom penastih ćelija (čija membrana bogata fosfolipidima omogućava nukleaciju i apatit), mišićne ćelije su glatke, ćelije sposobne za morfološku i funkcionalnu pluripotencijalnost, toliko da mogu da steknu fibroblastični, pa čak i fenotip sličan osteoblastu, izražavajući markere osteoblastične loze (alkalna fosfataza, osteokalcin, osteopontin, Runk2 i Cbfa-1).[45][46][47][48][49][50]

Smatra se da je u proces uključena i specifična subpopulacija prosečnih ćelija glatkih mišića koja se naziva „kalcificirajuće vaskularne ćelije“.[51] Pod pritiskom brojnih stimulusa (modifikovani LDL, citokini, oksidativni stres) ćelije glatkih mišića se pupoljkom odvajaju, kao u slučaju osteoblasta, vakuole (vezikule matriksa) koje su sposobne da akumuliraju kalcijum u sebi do formiranja prvih kristala kalcijum hidroksiapatita. Ovi intravakuolarni kristali oslobođeni ekstracelularno bi predstavljali prvo jezgro za rast kristala, zaobilazeći kontrolu prirodnih inhibitora mineralizacije (fetuin-A, GIa matriksni protein ili MPG).[45]

Vidi još[uredi | uredi izvor]

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b v Masson, Elsevier. „Patogenesi dell'aterosclerosi”. EM-Consulte (na jeziku: italijanski). Pristupljeno 2022-12-17. 
  2. ^ Sandow, S. L.; Gzik, D. J.; Lee, R. M. (2009). „Arterial internal elastic lamina holes: Relationship to function?”. Journal of Anatomy. 214 (2): 258—266. PMC 2667883 Slobodan pristup. PMID 19207987. doi:10.1111/j.1469-7580.2008.01020.x. 
  3. ^ a b „Tunika intima - Struktura, funkcija i bolesti - Anatomija”. sr.healthandmedicineinfo.com. Pristupljeno 2022-06-18. 
  4. ^ Frank, J. S.; Fogelman, A. M. (1989). „Ultrastructure of the intima in WHHL and cholesterol-fed rabbit aortas prepared by ultra-rapid freezing and freeze-etching”. Journal of Lipid Research. 30 (7): 967—978. PMID 2794795. doi:10.1016/S0022-2275(20)38299-7. 
  5. ^ Rosenson, R. S.; Hurt-Camejo, E. (2012). „Phospholipase A2 enzymes and the risk of atherosclerosis”. European Heart Journal. 33 (23): 2899—3709. PMID 22802388. doi:10.1093/eurheartj/ehs148. 
  6. ^ Wight, T. N.; Merrilees, M. J. (2004). „Proteoglycans in atherosclerosis and restenosis: Key roles for versican”. Circulation Research. 94 (9): 1158—1167. PMID 15142969. doi:10.1161/01.RES.0000126921.29919.51. 
  7. ^ Moreth, K.; Iozzo, R. V.; Schaefer, L. (2012). „Small leucine-rich proteoglycans orchestrate receptor crosstalk during inflammation”. Cell Cycle (Georgetown, Tex.). 11 (11): 2084—2091. PMC 3368860 Slobodan pristup. PMID 22580469. doi:10.4161/cc.20316. 
  8. ^ Khalil, M. F.; Wagner, W. D.; Goldberg, I. J. (2004). „Molecular interactions leading to lipoprotein retention and the initiation of atherosclerosis”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 24 (12): 2211—2218. PMID 15472124. S2CID 2761937. doi:10.1161/01.ATV.0000147163.54024.70. 
  9. ^ Baeyens, N.; Mulligan-Kehoe, M. J.; Corti, F.; Simon, D. D.; Ross, T. D.; Rhodes, J. M.; Wang, T. Z.; Mejean, C. O.; Simons, M.; Humphrey, J.; Schwartz, M. A. (2014). „Syndecan 4 is required for endothelial alignment in flow and atheroprotective signaling”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (48): 17308—17313. Bibcode:2014PNAS..11117308B. PMC 4260558 Slobodan pristup. PMID 25404299. doi:10.1073/pnas.1413725111 Slobodan pristup. 
  10. ^ Nam, D.; Ni, C. W.; Rezvan, A.; Suo, J.; Budzyn, K.; Llanos, A.; Harrison, D.; Giddens, D.; Jo, H. (2009). „Partial carotid ligation is a model of acutely induced disturbed flow, leading to rapid endothelial dysfunction and atherosclerosis”. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 297 (4): H1535—43. PMC 2770764 Slobodan pristup. PMID 19684185. doi:10.1152/ajpheart.00510.2009. . URL consultato il 4 giugno 2016 (archiviato dall'url originale il 25 giugno 2016).
  11. ^ Cunningham, K. S.; Gotlieb, A. I. (2005). „The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis”. Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology. 85 (1): 9—23. PMID 15568038. S2CID 33316555. doi:10.1038/labinvest.3700215. .
  12. ^ Chatzizisis, Y. S.; Coskun, A. U.; Jonas, M.; Edelman, E. R.; Feldman, C. L.; Stone, P. H. (2007). „Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: Molecular, cellular, and vascular behavior”. Journal of the American College of Cardiology. 49 (25): 2379—2393. PMID 17599600. doi:10.1016/j.jacc.2007.02.059. 
  13. ^ Tarbell, J. M.; Shi, Z. D.; Dunn, J.; Jo, H. (2014). „Fluid Mechanics, Arterial Disease, and Gene Expression”. Annual Review of Fluid Mechanics. 46: 591—614. Bibcode:2014AnRFM..46..591T. PMC 4211638 Slobodan pristup. PMID 25360054. doi:10.1146/annurev-fluid-010313-141309. .
  14. ^ a b Lu, D.; Kassab, G. S. (2011). „Role of shear stress and stretch in vascular mechanobiology”. Journal of the Royal Society, Interface. 8 (63): 1379—1385. PMC 3163429 Slobodan pristup. PMID 21733876. doi:10.1098/rsif.2011.0177. .
  15. ^ Chiu, J. J.; Chien, S. (2011). „Effects of disturbed flow on vascular endothelium: Pathophysiological basis and clinical perspectives”. Physiological Reviews. 91 (1): 327—387. PMC 3844671 Slobodan pristup. PMID 21248169. doi:10.1152/physrev.00047.2009. 
  16. ^ Cheng, C.; Tempel, D.; Van Haperen, R.; Van Der Baan, A.; Grosveld, F.; Daemen, M. J.; Krams, R.; De Crom, R. (2006). „Atherosclerotic lesion size and vulnerability are determined by patterns of fluid shear stress”. Circulation. 113 (23): 2744—2753. PMID 16754802. S2CID 14376205. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.590018. .
  17. ^ Guo, X.; Kassab, G. S. (2004). „Distribution of stress and strain along the porcine aorta and coronary arterial tree”. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 286 (6): H2361—8. PMID 15148060. doi:10.1152/ajpheart.01079.2003. .
  18. ^ a b Kwak, B. R.; Bäck, M.; Bochaton-Piallat, M. L.; Caligiuri, G.; Daemen, M. J.; Davies, P. F.; Hoefer, I. E.; Holvoet, P.; Jo, H.; Krams, R.; Lehoux, S.; Monaco, C.; Steffens, S.; Virmani, R.; Weber, C.; Wentzel, J. J.; Evans, P. C. (2014). „Biomechanical factors in atherosclerosis: Mechanisms and clinical implications”. European Heart Journal. 35 (43): 3013—20, 3020a—3020d. PMC 4810806 Slobodan pristup. PMID 25230814. doi:10.1093/eurheartj/ehu353. .
  19. ^ Yoshio, S.; Tokumasu, K.; Fujino, A.; Naganuma, H.; Noguti, H.; Nitta, K.; Hoshino, I. (1991). „Neuro-otological study on Behçet disease”. Nihon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. 94 (11): 1716—1726. PMID 1757846. doi:10.3950/jibiinkoka.94.11_1716. .
  20. ^ Van Der Heiden, K.; Cuhlmann, S.; Luong Le, A.; Zakkar, M.; Evans, P. C. (2010). „Role of nuclear factor kappaB in cardiovascular health and disease”. Clinical Science (London, England : 1979). 118 (10): 593—605. PMID 20175746. doi:10.1042/CS20090557. 
  21. ^ Davies, P. F. (2009). „Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular pathophysiology”. Nature Clinical Practice. Cardiovascular Medicine. 6 (1): 16—26. PMC 2851404 Slobodan pristup. PMID 19029993. doi:10.1038/ncpcardio1397. 
  22. ^ Gimbrone Jr, M. A.; García-Cardeña, G. (2013). „Vascular endothelium, hemodynamics, and the pathobiology of atherosclerosis”. Cardiovascular Pathology : The Official Journal of the Society for Cardiovascular Pathology. 22 (1): 9—15. PMC 4564111 Slobodan pristup. PMID 22818581. doi:10.1016/j.carpath.2012.06.006. .
  23. ^ Le, N. T.; Sandhu, U. G.; Quintana-Quezada, R. A.; Hoang, N. M.; Fujiwara, K.; Abe, J. I. (2017). „Flow signaling and atherosclerosis”. Cellular and Molecular Life Sciences : CMLS. 74 (10): 1835—1858. PMC 5391278 Slobodan pristup. PMID 28039525. doi:10.1007/s00018-016-2442-4. .
  24. ^ Bryan, M. T.; Duckles, H.; Feng, S.; Hsiao, S. T.; Kim, H. R.; Serbanovic-Canic, J.; Evans, P. C. (2014). „Mechanoresponsive networks controlling vascular inflammation”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 34 (10): 2199—2305. PMID 24947523. doi:10.1161/ATVBAHA.114.303424. .
  25. ^ Wang, C.; Baker, B. M.; Chen, C. S.; Schwartz, M. A. (2013). „Endothelial cell sensing of flow direction”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 33 (9): 2130—2136. PMC 3812824 Slobodan pristup. PMID 23814115. doi:10.1161/ATVBAHA.113.301826. .
  26. ^ Jongstra-Bilen, J.; Haidari, M.; Zhu, S. N.; Chen, M.; Guha, D.; Cybulsky, M. I. (2006). „Low-grade chronic inflammation in regions of the normal mouse arterial intima predisposed to atherosclerosis”. The Journal of Experimental Medicine. 203 (9): 2073—2083. PMC 2118407 Slobodan pristup. PMID 16894012. doi:10.1084/jem.20060245. .
  27. ^ H.C. Stary et al., A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Special report, in Circ., vol. 85, 1992, pp. 391-405.
  28. ^ P.N. Hopkins, Molecular biology of atherosclerosis (PDF), in Physiol. Rew., vol. 93, 2013, pp. 1317-1542.
  29. ^ Dardik e A. Yamashita, Shear stress-stimulated endothelial cells induce smooth muscle cell chemotaxis via, in J. Vasc. Surg., vol. 41, 2005, pp. 321-331.
  30. ^ E.T. Robertson, Stress zones in foetal arteries, in J. Clin. Pathol., vol. 13, 1960, pp. 133-139
  31. ^ H.C. Stary, Lipid and macrophage accumulations in arteries of children and the development of atherosclerosis, in Am. J. Clin. Nutr., vol. 72, 2000, pp. 1297s-1306s.
  32. ^ Y. Ikari e B.M. McManus, Neonatal intima formation in the human coronary artery, in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 19, 1999, pp. 2036-2040.
  33. ^ Y. Nakashima e H. Fujii, Early human atherosclerosis: accumulation of lipid and proteoglycans in intimal thickenings followed by macrophage infiltration, in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 27, 2007, pp. 1159-1165.
  34. ^ R. Virmani e A.V. Finn, Correlation Between Carotid Intimal/Medial Thickness and Atherosclerosis: A Point of View From Pathology, in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, vol. 30, 2010, pp. 177-181.
  35. ^ F. Otsuka, Natural progression of atherosclerosis from pathologic intimal thickening to late fibroatheroma in human coronary arteries: A pathology study (PDF), in Atherosclerosis, vol. 241, 2015, pp. 772-782.
  36. ^ L. Savastano, Multimodal laser-based angioscopy for structural, chemical and biological imaging of atherosclerosis, in Nature Biomedical Engineering, vol. 1, 2017.
  37. ^ I. Tabas, K.J. Williams e J. Boren, Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications., in Circulation, vol. 116, 2007, pp. 1832-1844.
  38. ^ Mitra, R.; O'Neil, G. L.; Harding, I. C.; Cheng, M. J.; Mensah, S. A.; Ebong, E. E. (2017). „Glycocalyx in Atherosclerosis-Relevant Endothelium Function and as a Therapeutic Target”. Current Atherosclerosis Reports. 19 (12): 63. PMC 5681608 Slobodan pristup. PMID 29127504. doi:10.1007/s11883-017-0691-9. 
  39. ^ D.B. Zilversmit, A proposal linking atherogenesis to the interaction of endothelial lipoprotein lipase with triglyceride-rich lipoproteins, in Circ. Res., vol. 33, 1973, pp. 633-638.
  40. ^ V.M. Sabbotin, Neovascularization of coronary tunica intima (DIT) is the cause of coronary atherosclerosis. Lipoproteins invade coronary intima via neovascularization from adventitial vasa vasorum, but not from the arterial lumen: a hypothesis. (PDF), in Theor. Biol. Med. Model., vol. 9, 2012, p. 11.
  41. ^ E.B. Smith, I.B. Massie e K.M. Alexander, The release of an immobilized lipoprotein fraction from atherosclerotic lesions by incubation with plasmin., in Atherosclerosis, vol. 25, 1976, pp. 71-84.
  42. ^ Moore, Kathryn J.; Sheedy, Frederick J.; Fisher, Edward A. (2013). „Macrophages in atherosclerosis: A dynamic balance”. Nature Reviews Immunology. 13 (10): 709—721. PMC 4357520 Slobodan pristup. doi:10.1038/nri3520. 
  43. ^ D.P. Hajjar, Lipoprotein Trafficking in Vascular Cells. Molecular Trojan horses and cellular saboteurs, in J. Biol. Chem., vol. 272, 1997, pp. 22975-22978.
  44. ^ Zhang, J.; Wang, D.; He, S. (2015). „Roles of antibody against oxygenized low density lipoprotein in atherosclerosis: Recent advances”. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 8 (8): 11922—11929. PMC 4612790 Slobodan pristup. PMID 26550105. .
  45. ^ a b D. Proudfoot et al., Apoptosis regulates human vascular calcification in vitro: Evidence for initiation of vascular calcification by apoptotic bodies, in Circ. Res., vol. 87, 2000, pp. 1055-1062.
  46. ^ M. Abedin; Tintut; Demer; et al. (2004). „Vascular Calcification: Mechanisms and Clinical Ramifications”. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (на језику: енглески). 24 (7): 1161—1170. PMID 15155384. doi:10.1161/01.ATV.0000133194.94939.42. 
  47. ^ Jian-Su Shao (2006). „Molecular Mechanisms of Vascular Calcification: Lessons Learned From The Aorta”. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (на језику: енглески). 26: 1423—1430. PMID 16601233. doi:10.1161/01.ATV.0000220441.42041.20.  Непознати параметар |etal= игнорисан (помоћ)
  48. ^ R.C. Johnson (2006). „Vascular Calcification: Pathobiological Mechanisms and Clinical Implications”. Circ. Res. (на језику: енглески). 99: 1044—1059. PMID 17095733. S2CID 1935982. doi:10.1161/01.RES.0000249379.55535.21.  Непознати параметар |etal= игнорисан (помоћ)
  49. ^ R.J. Guzman (2007). „Clinical, cellular, and molecular aspects of arterial calcification”. J. Vasc. Surg. (на језику: енглески). 45 (Suppl A): A57—A63. PMC 2435088 Слободан приступ. PMID 17544025. doi:10.1016/j.jvs.2007.02.049. 
  50. ^ C.H. Byon; Javed; Dai; Kappes; Clemens; Darley-Usmar; McDonald; Chen (2008). „Oxidative stress induces vascular calcification through modulation of the osteogenic transcription factor Runx2 by AKT signaling”. J. Biol. Chem. (на језику: енглески). 283 (22): 15319—15327. PMC 2397455 Слободан приступ. PMID 18378684. doi:10.1074/jbc.M800021200 Слободан приступ.  Непознати параметар |etal= игнорисан (помоћ)
  51. ^ R.J. Guzman, Clinical, cellular, and molecular aspects of arterial calcification, in J. Vasc. Surg., vol. 45, Suppl A, 2007, pp. A57-A63.

Литература[uredi | uredi izvor]

  • Vučević, D., Radak, Đ., Radosavljević, T., Mladenović, D., Milovanović, I. (2008) Ateroskleroza u svetlu postojećih naučnih teorija. Medicinska istraživanja, vol. 42, br. 2, str. 29-36
  • Vučević, D., Radak, Đ., Radosavljević, T., Mladenović, D., Milovanović, I. (2009) Fibrozni plak kao metabolički stadijum aterogeneze. Medicinska istraživanja, vol. 43, br. 1, str. 35-47

Спољашње везе[uredi | uredi izvor]

Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Патобиологија_атеросклерозе&oldid=27442373”