Metahromatska leukodistrofija

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Metachromatic leukodystrophy
SinonimiMLD, Arylsulfatase A deficiency, ARSA deficiency
sulfatid
SimptomiProgresivni neurološki pad
KomplikacijeDemencija, napadi, gubitak motoričkih sposobnosti
Vreme pojaveKasni infantilni (1—2 godine), maloletni (3—20 godina) ili odrasli (oko 40-ih)
TrajanjeKasni infantilni (3—10 godina), maloletni i odrasli (razlikuje se)
TipoviKasno infantilno, maloletno ili odraslo
UzrociLizozomalna bolest skladištenja
Dijagnostički metodNa osnovu enzima i genetika
LečenjeHSCT (pre-simptomatski), genska terapija (kasno infantilno), palijativna
Prognozafatalna
Frekvencija1 u 40.000

Metahromatska leukodistrofija (akronim MLD) je lizozomska bolest skladištenja koja se obično navodi u porodici sa leukodistrofijom kao i među sfingolipidozama jer utiče na metabolizam sfingolipida. Leukodistrofije utiču na rast i/ili razvoj mijelina, masnog omotača koji deluje kao izolator oko nervnih vlakana u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Metahromatska leukodistrofija uključuje akumulaciju cerebrozid sulfata, a kao i većina nedostataka enzima, ima autozomno recesivni obrazac nasleđivanja.[1]

Metahromatska leukodistrofija je uzrokovana mutacijom gena  arilsulfataze-A  ( ARSA ) koja dovodi do akumulacije sulfata u mozgu i drugim delovima tela, uključujući jetru, žučnu kesu, bubrege i/ili slezinu.[2] Vremenom, nervni sistem je oštećen, što dovodi do neuroloških problema kao što su motorna, bihevioralna i kognitivna regresija, teška spastičnost i napadi. Pacijenti sa metahromatskom leukodistrofijom postepeno gube sposobnost da se kreću, govore, gutaju, jedu i vide. Trenutno ne postoje odobreni tretmani za MLD.[3]

Nazivi[uredi | uredi izvor]

Metahromatska leukodistrofija - Difuzna skleroza mozga - Metahromatska leukoencefalopatija - Nedostatak ARSA - Nedostatak arilsulfataze A.[4]

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Metahromatska leukodistrofija je retka i po život opasna nasledna bolest metaboličkog sistema tela koja se javlja kod otprilike jednog na svakih 100.000 živorođenih novorođenčadi u Sjedinjenim Američkim Državama.[3]

Na globalnom nivou učestalost metahromatske leukodistrofije se procenjuje na 1 slučaj u 40.000 do 1 slučaj među 160.000 osoba.[2]

Kao autozomno recesivna bolest, njena učestalost od 1 u 40 000 je jednaka frekvenciji nosioca od 1 na 100 u opštoj populaciji.[5]

Procenjuje se da se metahromatska leukodistrofija javlja u:

  • 49.000 živoriđenih novorođenčadi širom sveta.[5]

Na osnovu ovih podataka metahromatska leukodistrofija se smatra retkom bolešću na globalnom nivou.

Smrtnost

U kasnoj infantilnoj formi MLD, smrtnost od početka bolesti se procenjuje na:

  • 50% nakon 5 godina bolovanja i
  • 44% nakon 10 godina bolovanja za maloletne pacijente.[3]
Geografska distribucija

Prema podacima iz literature postoji mnogo veća učestalost metahromatske leukodistrofije u određenim genetski izolovanim populacijama, kao što je:

  • 1 od 75 kod Habanata (male grupe Jevreja koji su emigrirali u Izrael iz južne Arabije),

Etiologija[uredi | uredi izvor]

Dijagram koji prikazuje poremećeni metabolički put u leukodistrofiji

MLD je direktno uzrokovan nedostatkom enzima arilsulfataze A[6] (ARSA) i karakteriše ga aktivnost enzima u leukocitima koja je manja od 10% normalne kontrole.[7] Međutim, samo ispitivanje aktivnosti enzima ARSA nije dovoljno za dijagnozu; Pseudodeficijencija ARSA, koju karakteriše aktivnost enzima koja iznosi 5~20% normalne kontrole, ne uzrokuje MLD.[7] Bez ovog enzima, sulfatidi se nakupljaju u mnogim tkivima tela, na kraju uništavajući mijelinski omotač nervnog sistema. Mijelinski omotač je masni omotač koji štiti nervna vlakna. Bez toga, nervi u mozgu (centralni nervni sistem – CNS) i periferni nervi (periferni nervni sistem – PNS) koji kontrolišu, između ostalog, mišiće vezane za pokretljivost, prestaju da funkcionišu kako treba.

Arilsulfatazu A aktivira saposin B (Sap B), neenzimski proteinski kofaktor.[8] Kada je nivo enzima arilsulfataze A normalan, ali su sulfati i dalje visoki – što znači da se ne razlažu jer enzim nije aktiviran – rezultirajuća bolest je nedostatak saposina B, koji je sličan MLD.[9] Nedostatak saposina B je veoma redak, mnogo ređi od tradicionalnog MLD. Enzim koji je prisutan nije „omogućen“ za normalan nivo efikasnosti i ne može da razbije sulfatide što dovodi do svih istih simptoma MLD i progresije.[10]

Studija iz 2011. tvrdi da sulfatid nije u potpunosti odgovoran za MLD jer je netoksičan. Predloženo je da lizosulfatid (sulfatid kome je uklonjena acil grupa), igra ulogu zbog svojih citotoksičnih svojstava in vitro.[11]

Genetika[uredi | uredi izvor]

Autorecessive.svg MLD ima autozomno recesivni obrazac nasleđivanja. Verovatnoće nasleđivanja po rođenju su sledeće:[12]

Ako su oba roditelja nosioci:

  • 25% (1 od 4) dece će imati bolest
  • 50% (2 od 4) dece će biti nosioci, ali bez uticaja
  • 25% (1 od 4) dece će biti oslobođeno MLD – nezahvaćeno dete koje nije nosila

Ako je jedan roditelj pogođen, a jedan je bez MLD:

  • 0% (0) dece će imati poremećaj – samo jedan roditelj je pogođen, drugi roditelj uvek daje normalan gen
  • 100% (4 od 4) dece će biti nosioci (ali bez uticaja)

Ako je jedan roditelj nosilac, a drugi nema MLD:

  • 50% (2 od 4) dece će biti nosioci (ali to neće uticati)
  • 50% (2 od 4) dece će biti oslobođeno MLD – nezahvaćeno dete koje nije nosilac

Pored ovih frekvencija postoji i 'pseudo'-deficit koji pogađa 7-15% populacije.[13][14] Osobe sa pseudo nedostatkom nemaju nikakvih problema sa MLD.. Sa trenutnim dijagnostičkim testovima, pseudo-nedostatak izveštava kao nizak nivo enzima, ali sulfatid se normalno obrađuje tako da simptomi MLD ne postoje. Ovaj fenomen izaziva slabosti u tradicionalnim pristupima skriningu novorođenčadi, tako da se razvijaju nove metode skrininga.

Klinička slika[uredi | uredi izvor]

Kao i mnogi drugi genetski poremećaji koji utiču na metabolizam lipida, postoji nekoliko oblika MLD, koji su kasni infantilni, juvenilni i odrasli.

U kasnom infantilnom obliku, koji je najčešći oblik MLD (50–60%), obolela deca počinju da imaju poteškoća da hodaju posle prve godine života, obično u 15–24 meseca. Simptomi uključuju: gubitak i slabost mišića, ukočenost mišića, kašnjenje u razvoju, progresivni gubitak vida koji dovodi do slepila, konvulzije, otežano gutanje, paralizu i demenciju.

Nelečena, većina dece sa ovim oblikom MLD umire do 5 godina, često mnogo ranije.

Deca sa juvenilnim oblikom MLD (početak između 3. i 10. godine) obično počinju sa smanjenim školskim uspehom, mentalnim pogoršanjem i demencijom, a zatim razvijaju simptome slične kasnom infantilnom obliku, ali sa sporijim napredovanjem. Starost smrti je promenljiva, ali obično u roku od 10 do 15 godina od pojave simptoma. Neki pacijenti mogu da žive nekoliko decenija nakon pojave bolesti.

Nedavni trend je da se pokuša razlikovati rani juvenilni (3—7 godina) i kasni juvenilni oblici bolesti. Generalno, rani maloletnici imaju opadanje motoričkih sposobnosti kao prve simptome, dok kasni maloletnici prvo pokazuju kognitivni pad.

Odrasli oblik obično počinje nakon 16. godine, često sa početkom u 4. ili 5. deceniji života i predstavlja se kao psihijatrijski poremećaj ili progresivna demencija.

MLD sa početkom kod odraslih obično napreduje sporije od kasnih infantilnih i juvenilnih oblika, sa produženim tokom od decenije ili više.

Palijativno zbrinjavanje može pomoći kod mnogih simptoma i obično poboljšava kvalitet života i dugovečnost.

Nosioci imaju nizak nivo enzima u poređenju sa svojom porodičnom populacijom („normalni“ nivoi variraju od porodice do porodice), ali čak i niski nivoi enzima su adekvatni za obradu sulfata u telu.

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

MRT pacijenta sa metahromatskom leukodistrofijom

Klinički pregled i magnetna rezonantna tomografija (MRT) su često prvi koraci u dijagnozi MLD. Magnetna rezonantna tomografija može ukazivati na MLD, ali nije adekvatna metoda kao potvrdni test.[15]

Test krvi za nivo enzima ARSA-A sa potvrdnim testom sulfata u mokraći je najbolji biohemijski test za potvrdu MLD. Potvrđujući prisutvo urin sulfatid ovaj test je važan za razlikovanje MLD i pseudo-MLD putem rezultata krvi.

Genomsko sekvenciranje takođe može potvrditi MLD, međutim, verovatno postoji više mutacija od preko 200 za koje je već poznato da izazivaju MLD koje još nisu pripisane MLD a koje izazivaju MLD, tako da je u tim slučajevima biohemijski test i dalje opravdan.

Skrining novorođenčeta[uredi | uredi izvor]

Fondacija MLD je zvanično pokrenula inicijativu za skrining novorođenčadi krajem 2017. Razvoj ekrana je počeo početkom 2010-ih u laboratoriji Gelb biohemije Univerziteta u Vašingtonu. Deidentifikovana pilot studija pokrenuta je u aprilu 2016. u državi Vašington. Pozitivni rezultati su doveli do toga da je MLD uključen u identifikovani istraživački projekat beba u državi Njujork, čiji je početak planiran u prvom kvartalu 2021. godine.

Povezani poremećaji[uredi | uredi izvor]

Postoji više povezanih poremećaja koji su identifikovani sa sličnim uzrocima ili simptomima, uključujući druge leukodistrofije, koje mogu imati sličnu početnu prezentaciju u ranom detinjstvu.[4]

Pseudodeficijencija arilsulfataze A uključuje nisku aktivnost enzima ARSA (manje od 15% normalne), ali nema simptoma.[4]

Višestruki nedostatak sulfataze je uzrokovan gubitkom (delimičnim ili potpunim) svih sulfataza, uključujući ARSA. Deca pogođena MSD će imati nisku enzimsku aktivnost više sulfataza, ne samo ARSA.[4]

Stečena stanja, kao što je inflamatorna demijelinizirajuća polineuropatija, mogu izgledati slično na početnom elektrofiziološkom testiranju. MLD treba uzeti u obzir u diferencijalu kod male dece sa dijagnozom hronične inflamatorne demijelinizirajuće polineuropatije (CIDP) ili Gilen-Bareov sindrom (GBS). Ove dijagnoze se lako mogu razlikovati testiranjem sulfataze.[4]

Terapija[uredi | uredi izvor]

Trenutno ne postoji odobreni tretman za MLD kod simptomatskih kasnih infantilnih pacijenata ili kod maloletnika i odraslih sa uznapredovalim simptomima. Ovi pacijenti obično dobijaju klinički tretman fokusiran na bol i upravljanje simptomima. Presimptomatski kasni infantilni MLD pacijenti, kao i oni sa juvenilnim ili odraslim MLD koji su ili presimptomatski ili pokazuju blage simptome, mogu razmotriti transplantaciju koštane srži (uključujući transplantaciju koštane srži). transplantacija matičnih ćelija), što može usporiti napredovanje bolesti u centralnom nervnom sistemu. Međutim, rezultati u perifernom nervnom sistemu su bili manje dramatični, a dugoročni rezultati ovih terapija su pomešani.

Genska terapija

Genska terapija odobrena je za medicinsku upotrebu u Evropskoj uniji u decembru 2020. godine i prodaje se pod trgovačkim imenom Libmeldi. Indikacija je za upotrebu kod dece sa kasnim infantilnim ili ranim juvenilnim oblicima MLD koji su identifikovani kao nosioci defektnog gena, ali još nisu razvili simptome.[16] Takođe je indikovana kod dece kod kojih je dijagnostikovan rani juvenilni oblik koji su počeli da razvijaju simptome, ali još uvek imaju sposobnost da samostalno hodaju i pre početka kognitivnog pada.[16]

U Sjedinjenim Američkim Državama, Uprava za hranu i lekove je krajem 2020. prihvatila aplikaciju za novi lek za atidarsagene za atidarsagen autotemcel.[17]

Pravci istraživanja[uredi | uredi izvor]

Trenutno se istražuje nekoliko opcija terapije korišćenjem kliničkih ispitivanja prvenstveno kod kasnih infantilnih pacijenata. Ove terapije uključuju gensku terapiju, terapiju zamene enzima (ERT), terapiju redukcije supstrata (SRT) i potencijalno terapiju poboljšanja enzima (EET). Pored kliničkih ispitivanja, u toku je još nekoliko pretkliničkih istraživačkih projekata genske terapije.

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Le, Tao; Bhushan, Vikas (2012). First Aid for the USMLE Step 1 2012. Library Genesis. New York : McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-177636-3. 
  2. ^ a b v „Metachromatic leukodystrophy: MedlinePlus Genetics”. medlineplus.gov (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-26. 
  3. ^ a b v Mahmood, Asif; Berry, Jay; Wenger, David A.; Escolar, Maria; Sobeih, Magdi; Raymond, Gerald; Eichler, Florian S. (2010). „Metachromatic Leukodystrophy: A Case of Triplets with the Late Infantile Variant and a Systematic Review of the Literature”. Journal of Child Neurology. 25 (5): 572—580. PMC 4301611 Slobodan pristup. PMID 20038527. doi:10.1177/0883073809341669. 
  4. ^ a b v g d đ „Metachromatic Leukodystrophy”. NORD (National Organization for Rare Disorders) (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-26. 
  5. ^ a b „Metachromatic Leukodystrophy MLD-101 - MLD Foundation”. 2013-12-30. Arhivirano iz originala 30. 12. 2013. g. Pristupljeno 2022-02-26. 
  6. ^ Poeppel P, Habetha M, Marcão A, Büssow H, Berna L, Gieselmann V (mart 2005). „Missense mutations as a cause of metachromatic leukodystrophy, Degradation of arylsulfatase A in the endoplasmic reticulum”. FEBS J. 272 (5): 1179—88. PMID 15720392. S2CID 9371615. doi:10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x Slobodan pristup. 
  7. ^ a b Fluharty, Arvan. "Arylsulfatase A Deficiency: Metachromatic Leukodystrophy, ARSA Deficiency". GeneReviews, 2006
  8. ^ Kishimoto, Y.; Hiraiwa, M.; O'Brien, JS (1992). „Saposins: Structure, function, distribution, and molecular genetics”. Journal of Lipid Research. 33 (9): 1255—1267. PMID 1402395. doi:10.1016/S0022-2275(20)40540-1. .
  9. ^ Kihara, Hayato; Meek, William E; Fluharty, Arvan L (oktobar 1984). „Genotype Assignments in a Family with the Pseudo Arylsulfatase A Deficiency Trait without Metachromatic Leukodystrophy”. Pediatric Research. 18 (10): 1021—1022. ISSN 0031-3998. PMID 6149514. S2CID 27392254. doi:10.1203/00006450-198410000-00022. 
  10. ^ „Metachromatic Leukodystrophy MLD-101 - MLD Foundation”. 2014-12-22. Arhivirano iz originala 22. 12. 2014. g. Pristupljeno 2022-02-25. 
  11. ^ Blomqvist, Maria; Gieselmann, Volkmar; Månsson, Jan-Eric (2011). „Accumulation of lysosulfatide in the brain of arylsulfatase A-deficient mice”. Lipids in Health and Disease. 10: 28. PMC 3041674 Slobodan pristup. PMID 21299873. doi:10.1186/1476-511X-10-28. .
  12. ^ „Autosomal recessive: MedlinePlus Medical Encyclopedia”. medlineplus.gov (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-25. 
  13. ^ Hohenschutz, Charlotte; Eich, Peter; Friedl, Waltraut; Waheed, Abdul; Conzelmann, Ernst; Propping, Peter (1989). „Pseudodeficiency of arylsulfatase A: A common genetic polymorphism with possible disease implications”. Human Genetics. 82 (1): 45—48. PMID 2565866. S2CID 32274162. doi:10.1007/bf00288270. .
  14. ^ Herz, Barbara; Bach, G. (1984). „Arylsulfatase a in pseudodeficiency”. Human Genetics. 66 (2–3): 147—150. PMID 6143719. S2CID 2349721. doi:10.1007/BF00286589. .
  15. ^ Turnpenny PD, Ellard S, Cleaver R. Inborn errors of metabolism. In: Turnpenny PD, Ellard S, Cleaver R, eds. Emery's Elements of Medical Genetics and Genomics. 16th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2022:chap 18.
  16. ^ a b Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  17. ^ „Orchard Therapeutics Announces FDA Clearance of IND Application for OTL-200 for Metachromatic Leukodystrophy (MLD)”. 

Literatura[uredi | uredi izvor]

  • Feero WG, Zazove P, Chen F. Clinical genomics. In: Rakel RE, Rakel DP, eds. Textbook of Family Medicine. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016:chap 43.
  • Gregg AR, Kuller JA. Human genetics and patterns of inheritance. In: Resnik R, Lockwood CJ, Moore TR, Greene MF, Copel JA, Silver RM, eds. Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2019:chap 1.
  • Korf BR. Principles of genetics. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine. 26th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 35.

Spoljašnje veze[uredi | uredi izvor]

Klasifikacija
Spoljašnji resursi
Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Метахроматска_леукодистрофија&oldid=27442310”