Fibronektin

Fibronectin 1
Fibronectin 1
	PDB grafika bazirano na 1e88.
Dostupne strukture
	1e88, 1e8b, 1fbr, 1fna, 1fnf, 1fnh, 1j8k, 1o9a, 1oww, 1q38, 1qgb, 1qo6, 1ttf, 1ttg, 2cg6, 2cg7, 2cku, 2fn2, 2fnb, 2gee, 2h41, 2h45, 2ha1
Identifikatori
Simboli	FN1; CIG; DKFZp686F10164; DKFZp686H0342; DKFZp686I1370; DKFZp686O13149; FINC; FN; LETS; MSF
Vanjski ID	OMIM: 135600 MGI: 95566 HomoloGene: 1533 GeneCards: FN1 Gene
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• strukturni konstituent ekstracelularnog matriksa; • vezivanje kolagena; • vezivanje heparina; • aktivnost oksidoreduktaze;
Celularna komponenta	• ekstracelularni region; • proteinski ekstracelularni matriks; • ER-Goldžijev intermedijarni kompartman;
Biološki proces	• respons akutne-faze; • ćelijska adhezija; • transmembranki receptor proteinska tirozin kinaza, signalni put; • metabolički proces; • respons na ranjavanje; • ćelijska migracija;
Pregled RNK izražavanja
	podaci
Ortolozi
Vrsta	Čovek
Entrez	2335
Ensembl	ENSG00000115414
UniProt	P02751
RefSeq (mRNA)	NM_002026
RefSeq (protein)	NP_002017
Lokacija (UCSC)	Chr 2:; 215.93 - 216.01 Mb
PubMed pretraga	[1]

Fibronektin je glikoprotein ekstracelularnog matriksa visoke molekulske težine koji se vezuje za proteinske receptore integrine koji premoštavaju membrane.^[1] Pored integrina, fibronektin se isto vezuje za komponente ekstracelularnog matriksa kao što su kolagen^[2], fibrin i heparan sulfate proteoglukani (e.g. sindekani). Fibronektin protein je kodiran jednim genom, ali alternativno splajsovanje njegove pre-iRNK dovodi do kreiranja nekoliko proteinskih izoformi.

Dve vrste fibronektina su prisutne u kičmenjacima:^[1]

rastvorljivi plazma fibronektin (ranije poznat kao hladno-nerastvorljivi globulin, ili Clg) je jedna od glavnih proteinskih komponenti krvne plazme (300 μg/ml). On se još proizvodi u jetri i u hepatocitima.
nerastvorljivi ćelijski fibronektin je značajna komponenta ekstracelularnog matriksa. Ona se izlučuje is različitih ćelija, a primarno iz fibroblasta, kao rastvorljivi dimer, i potom se sakuplja kao nerastvorni ekstracelularni matriks u kompleksnom ćelijski-posredovanim procesu.

Fibronektin igra važnu ulogu u ćelijskoj adheziji, migraciji, i diferencijaciji. On je važan u procesima zarastanja rana i embrionskog razvoja.^[1] Nepravilno ekspresija, degeneracija, i organizacija fibronektin gena su bili povezani sa brojnim patološkim okolnostima, uključujući rak i fibrozu.^[3]

Struktura

Fibronektin postoji kao dimer, koji se sastoji od dva skoro identična monomera povezanih parom disulfidnih veza.^[1]^[4] Svaki fibronektinski monomer ima molekulsku težinu od 230-250 kDa, i sadrži tri tipa proteinskih modula: tip I, II, i III. Sva tri modula se sastoje of dve antiparalelne β-ploče; međutim, tip I i tip II su stabilizovani intra-lančanim disulfidnim mostovima, dok tip III modul ne sadrži disulfidne mostove. Odsustvo disulfidnih intra-lanaca u tipu III modulima dozvoljava im da se delimično razviju pod uticajem sile.^[5]

Tri regiona promenljivog RNK sjedinjavanja se javljaju duž fibronektin monomera.^[4] Jedan ili oba "ekstra" tipa III modula (EIIIA i EIIIB) mogu biti prisutna u ćelijskom fibronektinu, ali oni nisu nikad prisutni u fibronektinu iz krvne plazme. Promenljivi V-region postoji između III_14-15 (14^tog i 15^tog tipa III modula). V-region strukture je različit of tipa I, II, i III modula, a njegovo prisustvo i dužina mogu varirati. V-region sadrži vezujuće mesto za α4β1 integrine. Ono je prisutno u većini ćelijskih fibronektina, ali samo jedna of dve pod-jedinice fibronektin dimera plazme sadrži V-region sekvencu.

Moduli su aranžirani u nekoliko funkcionalnih i protein-vezujućih domena duž fibronektin monomera. Postoje četiri fibronektin-vezujuća domena, što dozvoljava fibronektinu da se asocira sa drugim fibronektin molekulima.^[4] Jedan of tih fibronektin-vezujućih domena, I_1-5, se naziva "saborni domen", i on je neophodan za inicijaciju fibronektin matriks konstrukcije. Moduli III_9-10 su "ćelijski vezujući domeni" fibronektina. RGD sekvenca (Arg-Gly-Asp) je locirana III₁₀ i one je mesto ćelijskog pripajanja putem αVβ1 i αVβ3 integrina na ćelijskoj površini. "Mesto sjedinjavanja" je na III₉ i ima ulogu u modulaciji fibronektinove asocijacije sa αVβ1 integrinima.^[6] Fibronektin isto sadrži domene za fibrin-vezivanje (I_1-5, I_10-12), kolagen-vezivanje (I_6-9), fibulin-1-vezivanje (III_13-14), i sindekan-vezivanje (III_12-14).^[4]

Funkcija

Fibronektin ima brojne funkcije koje osiguravaju normalno funkcionisanje kičmenjačkih organizama.^[1] On je posreduje ćelijsku adheziju, rast, migraciju i diferencijaciju. Ćelijski fibronektin je konstruisan u ekstra-ćelijskom matriksu, jednoj nerastvornoj mreži koja odvaja i podržava organe i tkiva organizma.

Fibronektin igra presudnu ulogu u lečenju rana.^[7] Zajedno sa fibrinom, plazma fibronektin se deponuje na mestu povrede, formirajući krvnu grudvu koja zaustavlja krvarenje i zaštićuje potporno tkivo. Dok se popravka tkiva nastavlja, fibroblasti i makrofage počinju da preuređuju površinu, degradirajući proteine koji formiraju privremeni matriks krvne grudve i zamenjujući ih sa matriksom koji više podseća normalnom okružujećem tkivu. Fibroblasti izlučuju proteaze, uključujući matriks metaloproteaze, koje svaruju fibronektin is plazme, i potom fibroblasti izlučuju ćelijski fibronektin i sklapaju ga u nerastvorni matriks. Fragmentacija fibronektina proteazama je bila predložena da promoviše kontrakciju rane, što je kritičan korak u zarastanju rane. Fragmentacija fibronektina isto tako izlaže njegov V-region, koji sadrži mesto za vezivanje α4β1 integrina. Ti fragmenti fibronektina se veruje da uvećavaju vezivanje ćelija koje izražavaju α4β1 integrin, što im dozvoljava da se priljube i kontraktuju okružujući matriks.

Fibronektin je neophodan za embriogenezu, i inaktiviranje gena fibronektina uzrokuje ranu embrionsku letalnost.^[8] Fibronektin je važan u upravljanju ćelijskom adhezijom i migracijom u toku embrionskog razvoja. U razvoju sisara, odsustvo fibronektina dovodi do defekata mezoderma, i nervne cevi, i vaskularnog razvoja.

Fibronektin se isto nalazi u normalnoj ljudskog pljuvački, što pomaže sprečavanju kolonizacije usne šupljine i grla potencijalno patogenim bakterijama.^[9]

Matriks konstrukcija

Ćelijski fibronektin formira nerastvorni fibrilarni matriks u kompleksnom ćelijski-posedovanom procesu.^[10] Formiranje fibronektin matriksa počinje kad se rastvorljivi, kompaktni fibronektin dimeri izluče is ćelija, obično fibroblasta. Ti rastvorljivi dimeri se vežu za α5β1 integrin receptore na ćelijskoj površini i pomažu u grupisanju integrina. Lokalna koncentracija integrin-vezanog fibronektina se povećava, dozvoljavajući vezanim fibronektin molekulima da lakše uzajamno deluju. U daljem progresu formiranja fibronektina, rastvorljivi filamenti se pretvaraju u veće nerastvorne filamente koji sačinjavaju ekstra ćelijski matriks.

Promena fibronektina od rastvorne u nerastvorne filamente se odvija kad su prikrivena fibronektin-vezujuća mesta izložena duž vezanih fibronektin molekula. Veruje se da ćelije rastežu fibronektin povlačenjem njihovih fibronektin-vezanih integrin receptorima. Ta sila delimično razvija fibronektin ligand, otkrivajući skrivena fibronektin-vezujuća mesta i dozvoljavajući obližnjim fibronektin molekulima da se vežu. Ta fibronektin-fibronektin interakcija omogućava rastvorljivom, ćelijski-asociranim filamentima da se granaju i stabilizuju u nerastvorni fibronektin matriks.

Uloga u raku

Nekoliko morfoloških promena primećenih u tumorima i tumor-izvedenim ćelijskim linijama je pripisano smanjenoj fibronektin ekspresiji, povećanoj fibronektin degradaciji, i smanjenoj ekspresiji fibronektin-vezujućeg receptora, kao što su α5β1 integrini.^[11] Fibronektin je impliciran u razvoju karcinoma.^[12] U karcinomu plućima, fibronektin ekspresija je povećana, posebno u plućnom karcinomu ne-malih ćelija.

Interakcije

Pokazano je da fibronektin stupa u interakcije sa kolagenom, tip VII, alfa 1,^[13]^[14] TRIB3,^[15] lipoproteinom (a),^[16] Tenascin C,^[17] CD44^[18] i IGFBP3.^[19]^[20]

Vidi još

Reference

^ ^а ^б ^в ^г ^д Pankov R, Yamada KM (2002). „Fibronectin at a glance”. Journal of cell science. 115 (Pt 20): 3861—3. PMID 12244123. doi:10.1242/jcs.00059.
^ Donald Voet; Judith G. Voet (2005). Biochemistry (3 изд.). Wiley. стр. 233—240. ISBN 9780471193500.
^ Williams CM, Engler AJ, Slone RD, Galante LL, Schwarzbauer JE (2008). „Fibronectin expression modulates mammary epithelial cell proliferation during acinar differentiation”. Cancer research. 68 (9): 3185—92. PMC 2748963 . PMID 18451144. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2673.
^ ^а ^б ^в ^г Mao Y, Schwarzbauer JE (2005). „Fibronectin fibrillogenesis, a cell-mediated matrix assembly process”. Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology. 24 (6): 389—99. PMID 16061370. doi:10.1016/j.matbio.2005.06.008.
^ Erickson, H. P. (2002). „Stretching fibronectin”. Journal of muscle research and cell motility. 23 (5-6): 575—80. PMID 12785106. doi:10.1023/A:1023427026818.
^ Sechler JL, Corbett SA, Schwarzbauer JE (1997). „Modulatory roles for integrin activation and the synergy site of fibronectin during matrix assembly”. Molecular biology of the cell. 8 (12): 2563—73. PMC 25728 . PMID 9398676.
^ Valenick LV, Hsia HC, Schwarzbauer JE (2005). „Fibronectin fragmentation promotes alpha4beta1 integrin-mediated contraction of a fibrin-fibronectin provisional matrix”. Experimental cell research. 309 (1): 48—55. PMID 15992798. doi:10.1016/j.yexcr.2005.05.024.
^ George EL, Georges-Labouesse EN, Patel-King RS, Rayburn H, Hynes RO (1993). „Defects in mesoderm, neural tube and vascular development in mouse embryos lacking fibronectin”. Development (Cambridge, England). 119 (4): 1079—91. PMID 8306876.
^ Hasty DL, Simpson WA (1987). „Effects of fibronectin and other salivary macromolecules on the adherence of Escherichia coli to buccal epithelial cells”. Infection and immunity. 55 (9): 2103—9. PMC 260663 . PMID 3305363. Архивирано из оригинала 08. 03. 2009. г. Приступљено 13. 03. 2010.
^ Wierzbicka-Patynowski I, Schwarzbauer JE (2003). „The ins and outs of fibronectin matrix assembly”. Journal of cell science. 116 (Pt 16): 3269—76. PMID 12857786. doi:10.1242/jcs.00670.
^ Hynes, Richard O. (1990). Fibronectins. Berlin: Springer-Verlag. ISBN 978-0-387-97050-9.
^ Han S, Khuri FR, Roman J (2006). „Fibronectin stimulates non-small cell lung carcinoma cell growth through activation of Akt/mammalian target of rapamycin/S6 kinase and inactivation of LKB1/AMP-activated protein kinase signal pathways”. Cancer research. 66 (1): 315—23. PMID 16397245. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-2367.
^ Lapiere JC, Chen JD, Iwasaki T, Hu L, Uitto J, Woodley DT (1994). „Type VII collagen specifically binds fibronectin via a unique subdomain within the collagenous triple helix”. J. Invest. Dermatol. UNITED STATES. 103 (5): 637—41. ISSN 0022-202X. PMID 7963647. doi:10.1111/1523-1747.ep12398270.
^ Chen M, Marinkovich MP, Veis A, Cai X, Rao CN, O'Toole EA, Woodley DT (1997). „Interactions of the amino-terminal noncollagenous (NC1) domain of type VII collagen with extracellular matrix components. A potential role in epidermal-dermal adherence in human skin”. J. Biol. Chem. UNITED STATES. 272 (23): 14516—22. ISSN 0021-9258. PMID 9169408. doi:10.1074/jbc.272.23.14516.
^ Zhou, Ying; Lu, Li; et al. (2008). „E3 ubiquitin ligase SIAH1 mediates ubiquitination and degradation of TRB3”. Cell. Signal. England. 20 (5): 942—8. ISSN 0898-6568. PMID 18276110. doi:10.1016/j.cellsig.2008.01.010.
^ Salonen, E M; Jauhiainen, M.; et al. (1989). „Lipoprotein(a) binds to fibronectin and has serine proteinase activity capable of cleaving it”. EMBO J. ENGLAND. 8 (13): 4035—40. ISSN 0261-4189. PMC 401578 . PMID 2531657.
^ Chung, C Y; Zardi, L.; Erickson H P (1995). „Binding of tenascin-C to soluble fibronectin and matrix fibrils”. J. Biol. Chem. UNITED STATES. 270 (48): 29012—7. ISSN 0021-9258. PMID 7499434. doi:10.1074/jbc.270.48.29012.
^ Jalkanen, S; Jalkanen, M. (1992). „Lymphocyte CD44 binds the COOH-terminal heparin-binding domain of fibronectin”. J. Cell Biol. UNITED STATES. 116 (3): 817—25. ISSN 0021-9525. PMC 2289325 . PMID 1730778. doi:10.1083/jcb.116.3.817.
^ Martin, J A; Miller B A; et al. (2002). „Co-localization of insulin-like growth factor binding protein 3 and fibronectin in human articular cartilage”. Osteoarthr. Cartil. England. 10 (7): 556—63. ISSN 1063-4584. PMID 12127836. doi:10.1053/joca.2002.0791.
^ Gui, Y; Murphy L J (2001). „Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 (IGFBP-3) binds to fibronectin (FN): demonstration of IGF-I/IGFBP-3/fn ternary complexes in human plasma”. J. Clin. Endocrinol. Metab. United States. 86 (5): 2104—10. ISSN 0021-972X. PMID 11344214. doi:10.1210/jc.86.5.2104.

Literatura

Dodatni izvori

ffrench-Constant C (1996). „Alternative splicing of fibronectin--many different proteins but few different functions.”. Exp. Cell Res. 221 (2): 261—71. PMID 7493623. doi:10.1006/excr.1995.1374.
Snásel J, Pichová I (1997). „The cleavage of host cell proteins by HIV-1 protease.”. Folia Biol. (Praha). 42 (5): 227—30. PMID 8997639. doi:10.1007/BF02818986.
Schor SL, Schor AM (2003). „Phenotypic and genetic alterations in mammary stroma: implications for tumour progression.”. Breast Cancer Res. 3 (6): 373—9. PMC 138703 . PMID 11737888. doi:10.1186/bcr325.
Przybysz M, Katnik-Prastowska I (2002). „[Multifunction of fibronectin]” [Multifunction of fibronectin]. Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej (на језику: Polish). 55 (5): 699—713. PMID 11795204.
Rameshwar, P.; Oh, H. S.; Yook, C.; et al. (2003). „Substance p-fibronectin-cytokine interactions in myeloproliferative disorders with bone marrow fibrosis.”. Acta Haematol. 109 (1): 1—10. PMID 12486316. doi:10.1159/000067268.
Cho J, Mosher DF (2006). „Role of fibronectin assembly in platelet thrombus formation.”. J. Thromb. Haemost. 4 (7): 1461—9. PMID 16839338. doi:10.1111/j.1538-7836.2006.01943.x.
Schmidt DR, Kao WJ (2007). „The interrelated role of fibronectin and interleukin-1 in biomaterial-modulated macrophage function.”. Biomaterials. 28 (3): 371—82. PMID 16978691. doi:10.1016/j.biomaterials.2006.08.041.
Dallas SL, Chen Q, Sivakumar P (2006). „Dynamics of assembly and reorganization of extracellular matrix proteins.”. Curr. Top. Dev. Biol. 75: 1—24. PMID 16984808. doi:10.1016/S0070-2153(06)75001-3.
Hynes, Richard O. (1990). Fibronectins. Berlin: Springer-Verlag.