Toksikacija

Из Википедије, слободне енциклопедије
Иди на навигацију Иди на претрагу

Toksikacija ili toksifikacija je konverzija hemijskog jedinjenja u toksičniju formu u živim organizmimi ili u supstratima kao što su zemljište ili voda. Konverzija može da bude uzrokovana enzimatskim metabolizmom u organizmima, kao i abiotičkim hemijskim reakcijama. Dok je roditeljski lek obično manje aktivan, roditeljski lek i njegov metabolit zajedno mogu da budu hemijski aktivni i da uzrokuju toksičnost, dovodići do mutageneze, teratogeneze, i karcinogeneze.[1][2] Različite klase enzima, kao što su P450-monooksigenaze, epoksidne hidrolaze, ili acetiltransferaze mogu da katalizuju proces u ćeliji, uglavnom u jetri.[2]

Roditeljske netoksične hemikalije se generalno nazivaju protoksinima. Dok je toksikacija generalno nepoželjna, u pojedinim slučajevima ona je neophodna za radi in vivo konverzije proleka u metabolit sa željenim farmakološkim ili toksikološkim aktivnostima. Kodein je primer proleka, koji se metabolizuje u telu do opijata poznatog kao morfin.

Toksikacija enzimatskim metabolizmom[уреди]

CYP450 enzimi[уреди]

Enzim CYP3A4, iy CYP3A potfamilije, doprinosi hepatotoksičnosti tokom metabolizma.

Faza I metabolizma lekova su bioaktivacioni putevi, koji su katalizovani CYP450 enzimima, i potencijalno može doći do produkcije toksičnih metabolita i ćelijskog oštećenja. Neobično visok nivo aktivnosti CYP450 enzima može da dovede do promena u metabolizmu leka i konverzije leka u njegove toksičnije forme. Među CYP450 enzimima faze I, potfamilije CYP2D6 i CYP3A su odgovorne za hepatotoksičnost tokom metabolizma leka znatnog broja različitih lekova, kao što su flukloksacilin, trioleandomicin, i troglitazon.[3] Hepatotoksičnost se ispoljava kao toksičnost leka u jetri.

Paracetamol (acetaminofen, APAP) se konvertuje u hepatotoksični metabolit NAPQI putem sistema citohrom P450 oksidaze, uglavnom posredstvom potfamilije CYP2E1. Hepatički redukovan glutation (GSH) može da brzo detoksikuje NAPQI, ako se APAP uzima u odgovarajućim količinama. U slučaju predoziranja, zalihe GSH nisu dovoljne za NAPQI detoksikaciju, te dolazi do akutnih povreda jetre.[4]

Druge oksidoreduktaze[уреди]

Oksidoreduktaze su enzimi koji katalizuju reakcije kojima se prenose elektroni. Sam metanol je toksičan usled njegovih svojstvava depresije centralnog nervnog sistema, ali on dodatno može da bude konvertovan u formaldehid pomoću alkoholne dehidrogenaze i zatim da bude pretvoren u mravlju kiselinu posredstvom aldehidne dehidrogenaze, što su znatno toksičnije supstance. Mravlja kiselina i formaldehid mogu da uzrokuju ozbiljnu acidozu, oštećenja optičkog nerva, i druge komplikacije opasne po život.[5]

Methanol conversion.png

Etilen glikol (obični antifriz) može da bude konvertovan u toksičnu glikolnu kiselinu, glioskilnu kiselinu i oksalnu kiselinu posredstvom aldehidne dehidrogenaze, laktatne dehidrogenaze (LDH) i glikolatne oksidaze u organizmima sisara.[5][6] Akumulacija krajnjeg produkta metabolizma etilen glikola, kalcijum oksalata, može da uzrokuje poremećaje rada bubrega i da dovede do ozbiljnijih posledica.[5]

Ethylene glycol toxication.png

Drugi primeri[уреди]

Drugi primeri toksikacije enzimatskim metabolizmom su:

  • Konverzija sekundarnih amina u želucu u karcinogene nitrozamine preko puta.[7]
  • Pretvaranje nikotina u karcinogeni NNK (4-(metilnitrozamino)- 1-(3-piridil)-1-butanon) u plućima.[8]
  • Benzo[a]piren u karcinogeni benzo[a]piren diol epoksid (BP-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksid)
  • Hipoglicin A u visoko toksični MCPA-KoA

Toksikacija abiotičkim hemijskim reakcijama[уреди]

Povećana toksičnost isto tako može da bude uzrokovana abiotičkim hemijskim reakcima. Neživi elementi utiču na abiotičke hemijske reakcije. Antropogeni tragovi jedinjenja mogu potentijalno da budu toksični za organizme u akvatičnom sistemu.[9]

Arsenska kontaminacija pijaće vode može da bude hemijski toksična. Unos i metabolizam arsena može da dovede do oštećenja u telu. Kad se organski arsen konvertuje u toksičniji neorganski arsen, on uzrokuje karcinogenezu, citotoksičnost (toksičnost za ćelije) i genotoksičnost (uzrokuje mutacije gena).[10]

Vidi još[уреди]

Reference[уреди]

  1. ^ Pirmohamed, Dr Munir; Kitteringham, Neil R.; Park, B. Kevin (2012-10-26). „The Role of Active Metabolites in Drug Toxicity”. Drug Safety (на језику: енглески). 11 (2): 114—144. ISSN 0114-5916. doi:10.2165/00002018-199411020-00006. 
  2. 2,0 2,1 Meyer, Urs A. (1996-10-01). „Overview of enzymes of drug metabolism”. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics (на језику: енглески). 24 (5): 449—459. ISSN 0090-466X. doi:10.1007/BF02353473. 
  3. ^ Andrade, Raúl J; Robles, Mercedes; Ulzurrun, Eugenia; Lucena, M Isabel. „Drug-induced liver injury: insights from genetic studies”. Pharmacogenomics. 10 (9): 1467—1487. doi:10.2217/pgs.09.111. 
  4. ^ Michaut, Anaïs; Moreau, Caroline; Robin, Marie-Anne; Fromenty, Bernard (2014-08-01). „Acetaminophen-induced liver injury in obesity and nonalcoholic fatty liver disease”. Liver International (на језику: енглески). 34 (7): e171—e179. ISSN 1478-3231. doi:10.1111/liv.12514. 
  5. 5,0 5,1 5,2 Kruse, James A. (2012). „Methanol and Ethylene Glycol Intoxication”. Critical Care Clinics. 28 (4): 661—711. PMID 22998995. doi:10.1016/j.ccc.2012.07.002. 
  6. ^ Wayne Wingfield; Marc Raffe (29. 9. 2002). The Veterinary ICU Book. Teton NewMedia. стр. 1042—. ISBN 978-1-893441-13-2. 
  7. ^ d’Ischia, Marco; Napolitano, Alessandra; Manini, Paola; Panzella, Lucia (2011-09-30). „Secondary Targets of Nitrite-Derived Reactive Nitrogen Species: Nitrosation/Nitration Pathways, Antioxidant Defense Mechanisms and Toxicological Implications”. Chemical Research in Toxicology (на језику: енглески). 24 (12): 2071—2092. doi:10.1021/tx2003118. 
  8. ^ Brunnemann, Klaus D.; Prokopczyk, Bogdan; Djordjevic, Mirjana V.; Hoffmann, Dietrich (1996-01-01). „Formation and Analysis of Tobacco-SpecificN-Nitrosamines”. Critical Reviews in Toxicology. 26 (2): 121—137. ISSN 1040-8444. doi:10.3109/10408449609017926. 
  9. ^ Gerbersdorf, Sabine U.; Cimatoribus, Carla; Class, Holger; Engesser, Karl-H.; Helbich, Steffen; Hollert, Henner; Lange, Claudia; Kranert, Martin; Metzger, Jörg (2015-06-01). „Anthropogenic Trace Compounds (ATCs) in aquatic habitats — Research needs on sources, fate, detection and toxicity to ensure timely elimination strategies and risk management”. Environment International. 79: 85—105. doi:10.1016/j.envint.2015.03.011. 
  10. ^ Shankar, Shiv; Shanker, Uma; Shikha (2014-01-01). „Arsenic contamination of groundwater: a review of sources, prevalence, health risks, and strategies for mitigation”. TheScientificWorldJournal. 2014: 304524. ISSN 1537-744X. PMC 4211162Слободан приступ. PMID 25374935. doi:10.1155/2014/304524.