Никотин

Из Википедије, слободне енциклопедије
Никотин
Nikotin - Nicotine.svg
Nicotine-3D-vdW.png
IUPAC име
3-[(2S)-1-метилпиролидин-2-ил]пиридин
Клинички подаци
Категорија трудноће
  • US: D (Евиденција ризика)
Опојна дрога средња до високе[1][2]
Addiction
liability
Висока[3]
Начин примене пушење
Фармакокинетички подаци
Биорасположивост 20 to 45% (орално)
Метаболизам хепатички
Полувреме елиминације 2 часа
Идентификатори
CAS број 54-11-5 ДаY
ATC код N07BA01 (WHO) QP53AX13
PubChem CID 89594
IUPHAR/BPS 2585
DrugBank DB00184 ДаY
ChemSpider 80863 ДаY
UNII 6M3C89ZY6R ДаY
KEGG D03365 ДаY
ChEBI CHEBI:18723 ДаY
ChEMBL CHEMBL3 ДаY
PDB ligand ID NCT (PDBe, RCSB PDB)
Хемијски подаци
Формула C10H14N2
Моларна маса 162.23 g/mol
Хиралност хиралан је
Физички подаци
Густина 1.01 g/cm3
Тачка топљења −79 °C (−110 °F)
Тачка кључања 247 °C (477 °F)
  (verify)

Никотин је алкалоид који се може наћи у неким биљкама из породице Solanaceae, нарочито у дувану. Чини од око 0,6 до 3% укупне суве масе сушеног, индустријског дувана[4][5], а његова биосинтеза у биљци се одвија у корену, а накупља се у листовима. Служи као хемијска одбрана биљке од инсеката; тако да је раније била распрострањена његова употреба у виду инсектицида[6][7], док се данас у ту сврху користе доста сличне супстанце попут имидаклоприда.

У врло малим концентрацијама (просечна цигарета има око 1&нбсп;мг никотина) делује као стимуланс за већину сисара, те је један од најважнијих фактора одговорних за стварање зависности пушења дувана. Према наводима Америчког удружења за срце: Никонтинска зависност је историјски посматрано, увек била натежа за одвикавање.[8]

Фармаколошке особине и утицај на људски организам којима се дефинише зависност од дувана су слични онима којима се одређује зависност од дрогама попут хероина и кокаина[9]. Сматра се да је количина никотина у цигаретама постепено опадала током година, али је једна студија изнела податке да је његова концентрација повећана око 1,6% у периоду од 1998 до 2005 године. Овом студијом су биле обухваћене све главне тржишне категорије цигарета[10].

Историја и назив[уреди]

Никотин је добрио име по латинском називу биљке дувана (Nicotiana tabacum), које води порекло од имена француског амбасадору у Португалу Жан Никот де Вилемајну. Он је послао 1560 године биљку и семе духана из Бразила у Париз, те рекламирао и промовисао његову употребу у медицинске сврхе. Никотин је први пут изолован из духана 1828. године од стране немачких хемичара Поселта и Рејмана, а они су никотин сматрали отровом[11]. Његову хемијску емпиријску формулу је први описао Мелсенс 1843 године[12], а структуру је утврдио Гари Пинер 1893 године. Прву синтезу никотина извели су А. Пиктет и Crepieux 1904. године.[13]

Хемија[уреди]

3Д структура молекула никотина

Никотин је хигроскопна, уљаста течност која се може мешати са водом у својој базној форми. Као азотна база, никотин формира соли са киселинама које су обично у чврстом стању и растворне у води. Никотин може веома лако да пенетрира кожу. Слободна база никотина се може запалити и испод своје тачке кључања, а његове паре ће почети да горе на ваздуху на 308 K (35 °C) и поред ниског притиска паре. Због ове особине. највећи део никотина гори при пушењу цигарете; међутим, ипак се довољно инхалира тако да се постижу жељени ефекти. Количина никотина који се удахне при пушењу дувана је само један мањи део количине коју садрже листови дувана.

Оптичка активност[уреди]

Никотин је оптички активно једињење, те има две енантиомерне форме. Облик који се налази у природи је леворотирајући (-) са [?]D = -166.4°. Десноротирајућа форма никотина, (+)-никотин, има само половину физиолошке активности (-)-никотина, у смислу да је потребна већа доза (+)-никотина да се постигну исти ефекти[14]. Соли (+)-никотина су обично десноротирајуће.

Фармакологија[уреди]

Фармакокинетика[уреди]

Када никотин уђе у организам, веома брзо се дистрибуира кроз крвоток а може да прође и кроз мождану баријеру. Полувреме елиминације никотина у телу износи око два сата[15].

Количина никотина који се апсорбује у телу током пушења зависи од многих фактора, попут врсте дувана, начина удисања и да ли је кориштен филтер. Код жвакања дувана или његовог ушмркавања, количина никотина који се ослобађа у телу је далеко већа него код пушења. Никотин се метаболизира у јетри путем ензима цитохрома P450 (углавном CYP2A6 али и CYP2B6). Најчешћи метаболити су котинини. Други значајни метаболити су никотин N'-оксид, норникотин, никотин исометонијум ион, 2-хидроксиникотин и никотин глукуронид[16].

Глуконурација и оксидативни метаболизам никотина у котинин се инхибирају ментолом, додатком који се ставља у ментол цигарете, повећавајући полувреме елиминације никотина у организму[17].

Фармакодинамика[уреди]

Пропратни ефекти никотина

Никотин делује на никотинско-ацетилхолинске рецепторе, нарочито на никотинске рецепторе ганглијског типа те на један никотински рецептор ЦНС-а. Први је присутан у адреналној медули док је други присутан у централном нервном систему (ЦНС). У мањим концентрацијама, никотин повећава активности ових рецептора. Никотин такође делује на бројне друге неуротрансмитере преко одређених посредних механизама.

Унутар ЦНС[уреди]

Везивањем на никотинско-ацетилхолинске рецепторе, никотин повећава нивое неких неуротрансмитера, делујући као одређени подешивач њиховог деловања. Постоје мишљења да је повећање нивоа допамина у можданим центрима за награђивање одговорно за еуфорична и опуштајућа стања особа које конзумирају дуван те то на крају доводи до зависности од никотина. Само једна различита аминокиселина између можданих и мишићних ацетилхолинских рецептора објашњава зашто се никотин активира у ЦНС а не у скелетним мишићима где би узроковао тренутну смрт. Стога је никотинска зависност биолошки неуобичајена[18].

Дувански дим садржи инхибиторе моноаминоксидазе, алкалоиде харман, норхарман[19], анабасин, анатабин и норникотин. Ове супстансце значајно смањују активност моноаминске оксидазе код зависника од никотина[19][20]. Ензими моноаминоксидазе разарају моноаминске неуротрансмитере попут допамина, норепинефрина и серотонина.

Унутар ПНС[уреди]

Никотин такође активира и симпатички нервни систем[21], делујући преко цревних нерва на адреналној медули, стимулирајући отпуштање епинефрина. Ацетилхолин отпуштен из преганглијских симпатичких влакана тих нерва делује као никотинско ацетилхолински рецептор, узрокујући отпуштање епинефрина (и норепинефрина) у крвоток. Никотин има афинитет за ткива која садрже меланин због тога што служи као међупроизвод у синтези меланина или због неповратног везивања меланина и никотина. Ово мишљење је изведено из чињеница у вези повећане зависности од никотину и мањем броју прекидања пушења код тамнијих особа[22].

Унутар адреналне медуле[уреди]

Због везања на никотинске рецепторе ганглијског типа у адреналној медули, никотин повећава проток адреналина (епинефрина), стимулативног хормона. Због везања на рецепторе, он узрокује деполаризацију ћелије и инфлукс калцијума кроз калијумске канале. Калцијум активира ексоцитозу хромафинских гранула и зато отпушта епинефрин (и норепинефрин) у крвоток. Отпуштање епинефрина (адреналина) проузрокује убрзање рада срца, повећавање крвног притиска, убрзање дисања, као и повећавање нивоа глукозе у крви[23]. Котинин је нуспроизвод метаболизма никотина, а у крви може остати и до 48 сати.

Психоактивни ефекти[уреди]

Ефекти никотина на промене расположења се разликују од студије до студије: по некима је никотин и стимулант и релаксант[24]. Због тога што узрокује испуштање глукозе из јетре и епинефрина (адреналина) из адреналних медула, производи стимулацију. Корисници никотина често спомињу осјећај релаксације, опуштености и угодности[25]. Због смањења апетита и повећања метаболизма, многи пушачи могу изгубити телесну тежину[26][27].

При пушењу цигарете, крв богата никотином напушта плућа и долази до мозга за око седам секунди те одмах почиње стимулирати отпуштање многих хемијских супстанци укључујући ацетилхолин, норепинефрин, епинефрин, вазопресин, аргинин, допамин, аутокрине агенте и бета-ендорфин. Ово отпуштање неуротрансмитера и хормона је одговорно за највећи део ефеката никотина. Постоје мишљења да никотин побољшава концентрацију[28] и памћење због повећања нивоа ацетилхолина. Такође, сматра се да побољшава пажњу и будност због повећавања ацетилхолина и норепинефрина. Буђење сексуалне жеље је узрок повећања нивоа норепинефрина. Смањивање осећаја бола се јавља због повећања ацетилхолина и бета-ендорфина. Поред тога, особа осећања смањење осећаја страха због повећања нивоа бета-ендорфина. Никотин продужава и трајање позитивних ефеката допамина[29] и повећава осетљивост у можданом центру за награђивање[30]. Већина цигарета које су доступне садрже у дуванском диму од 0,1 до 2,8 милиграма никотина[31].

У техничком смислу, никотин не изазива значајну зависност ако се користи ван контекста дуванских производа, односно без примеса[32]. Међутим, само уколико се никотин користи заједно са инхибиторима моноаминоксидазе (МАО) који се налазе у дувану, никотин производи значајну промену у понашању код корисника, што се може сматрати потенцијалом за стварање зависности. Ово је ефекат сличан деловању амфетамина[33].

Зависност и лечење[уреди]

Модерна истраживања показују да никотин делује на мозак и производи бројне ефекте. Нарочито, због своје природе изазивања зависности, никотин активира у мозгу одређене центре за награђивање и сигналне путеве којама се изазивају и регулишу осјећања задовољства и еуфорија[34].

Допамин је један од кључних неуротрансмитера који активно делују у мозгу. Као и многе психички активне дроге, никотин узрокује дерегулацију производње допамина и других стимулаторних неуротрансмитера док мозак истовремено покушава да компензује вештачки изазвану стимулацију. Поред тога, смањује се осетљивост никотинско ацетилхолинских рецептора. Да би компензовао овај механизам, мозак покушава да повећа број рецептора, Нето ефекат је повећање осетљивости на путањама награђивања, што је у супротности са утицајем других дрога као што су кокаин и хероин, који смањују осетљивост путања награђивања[30]. Ова неурална промена у мозгу остаје месецима након што престане употреба никотина. Никотин такође има и потенцијал да проузорокује зависност код многих животиња.

Данас је познато да се након три седмице апстиненције код пушача ацетилхолински рецептори враћају на нормално стање, као и пре почетка конзумирања дувана. У току тог периода апстиненције, особа може доживљавати периоде немира, раздражљивости па и агресивности, али и депресије. Већ после три дана након престанка конзумирања никотина готово је немогуће пронаћи било какве трагове његовог присуства у мозгу.

Терапеутска употреба[уреди]

Разлике у концентрацијама никотина у крви током времена између разних форми употребе дувана

Примарна терапеутска употреба никотина се огледа у лечењу од зависности од дувана, у сврху одвикавања од пушења и смањењу ризика по здравље. Контролираним нивоима никотина који се дају пацијентима путем никотинских жвакаћих гума, фластера, спрејева или електричних цигарета покушава се одвикнути особа која је зависна од цигарета односно дувана.

Међутим, само у неколико ситуација, истраживања су показала да је никотин био од терапеутске вредности за пацијента. Такви случајеви се наводе као парадокси пушача[35]. Иако је у већини случајева није у потпуности објашњен стварни механизам деловања, углавном се верује да се основне позитивне акције никотина, када се примењује ван контекста дувана, могу односити и на његово нормално кориштење путем духанског дима, без повећаног ризика по здравље због катрана и других отровних супстанци из дувана.

Примећено је да већина особа код којих је дијагнозирана шизофренија пушила дуван. Претпоставља се да је проценат шизофреничара који пуше између 75% и 90%. Сматра се да је повећана учесталост пушења код шизофреничних пацијената узрокована жељом за самоизлечењем путем никотина[36][37]. Новије студије и истраживања су пронашла да особе које су благо до умерено зависне имају одређене користи од никотина, али не и оне особе које су веома много зависне[38]. Сва ова истраживања су заснована само на посматрањима, али још нису спроведене детаљне студије. У току су и истраживања о алтернативним употребама никотина путем фластера или жвакачих гума.

Отровност[уреди]

LD50 доза никотина за пацове износи 50 mg/kg и 3 mg/kg за мишеве. Процењује се да доза од 40-60 mg (0.5-1.0 mg/kg) може бити смртоносна за одраслог човека[39][40]. Из тих разлога, никотин је много отровнији у односу на друге алкалоиде попут кокаина, који има LD50 дозу од 95,1 mg/kg код мишева. И поред тога, готово је немогуће предозирати се никотином искључиво путем пушења цигарета због релативно мале количине никотина у њима, мада је могуће уз комбинацију са никотинским гумама, фластерима и жвакањем дувана. Просипање веома велике концентрације никотина по кожи може узроковати интоксикацију па чак и смрт, јер никотин веома лако пролази кроз кожу и може доспети у крв[41].

Канцерогена својства никотина у самосталном, издвојеном облику невезаног за дувански дим, још увек нису објављена од стране Међународне агенције за истраживање рака (ИАРЦ) и не може бити званично стављена у групу канциногених супстанци. Према тренутно доступној литератури, сматра се да никотин, сам по себи, не подржава стварање ћелија рака у здравом ткиву те нема мутогенских својстава. Међутим, никотин и повећана активност никотинско-ацетилхолинских рецептора може довести до апоптозе, што је један од начина како тело уништава непожељне ћелије. Пошто се апоптозом помаже да се уклоне мутиране или оштећене ћелије које на крају могу постати канцерогене, инхибиторске акције никотина могу направити такво окружење у којем је могућ развој рака, мада су такве претпоставке још непотврђене[42].

Истраживања[уреди]

Док акутни/иницијални унос никотина узрокује активацију рецептора никотина, хроничне ниске дозе никотинске употребе доводе до десензитизација никотинских рецептора (услед равоја толеранције) и то резултира у антидепресивном ефекту. Истраживања показују да су ниске дозе никотинских фластера ефективни третман клиничке депресије код непушача.[43] Међутим оригинална истраживања су довела до закључка да: "Никотински фластери производе краткотрајно побољшање депресије са мањим нуспојавама. Због високог здравственог ризика од никотина, никотински фластери нису препоручени за клиничку употребу у контроли депресије."[44]

Иако је пушење повезано са повећаним ризиком од Алцхајмерове болести,[45] постоји евиденција да сам никотин има потенцијал да спречи и третира Алцхајмерову болест.[46]

Види још[уреди]

Референце[уреди]

  1. D'Souza MS, Markou A (2011). „Neuronal mechanisms underlying development of nicotine dependence: implications for novel smoking-cessation treatments”. Addict Sci Clin Pract. 6 (1): 4—16. PMC 3188825Слободан приступ. PMID 22003417. 
  2. Cosci, F; Pistelli, F; Lazzarini, N; Carrozzi, L (2011). „Nicotine dependence and psychological distress: outcomes and clinical implications in smoking cessation.”. Psychology research and behavior management. 4: 119—28. PMC 3218785Слободан приступ. PMID 22114542. doi:10.2147/prbm.s14243. 
  3. Hollinger (2007). стр. 222–223.
  4. „Determination of the Nicotine Content of Various Edible Nightshades (Solanaceae) and Their Products and Estimation of the Associated Dietary Nicotine Intake”. Приступљено 5. 10. 2008. 
  5. „Smoking and Tobacco Control Monograph No. 9” (PDF). 
  6. The Chemical Components of Tobacco and Tobacco Smoke
  7. Some Pesticides Permitted in Organic Gardening
  8. Nicotine Addiction
  9. American Heart Association and Nicotine addiction.
  10. Connolly, G. N; Alpert, H. R; Wayne, G. F; Koh, H (2007). „Trends in nicotine yield in smoke and its relationship with design characteristics among popular US cigarette brands, 1997-2005”. Tobacco Control. 16 (5): e5. 
  11. Henningfield, Jack E; Zeller, Mitch (2006). „"Nicotine psychopharmacology", research contributions to United States and global tobacco regulation: A look back and a look forward” (PDF). Psychopharmacology. 184 (3-4): 286—291. 
  12. Melsens (1844). „Über das Nicotin”. Journal für Praktische Chemie. 32 (1): 372—377. 
  13. Comptes rendus, 1903, 137. стр. 860.
  14. Gause, G. F. (1941). Luyet, B. J., ур. Optical activity and living matter. Normandy, Missouri: Biodynamica. 
  15. NL, Benowitz; Jacob P 3rd; RT, Jones; J, Rosenberg (1982). „Interindividual variability in the metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man”. J Pharmacol Exp Ther. 221 (2): 368—72. 
  16. J, Hukkanen; Jacob P 3rd; Benowitz NL. (2005). „Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine”. Pharmacol Rev. 57 (1): 79—115. 
  17. NL, Benowitz; B, Herrera; Jacob P 3rd. (2004). „Mentholated Cigarette Smoking Inhibits Nicotine Metabolism”. J Pharmacol Exp Ther. 310 (3): 1208—15. 
  18. Xinan Xiu, Nyssa L. Puskar, et al.,(2009) Nicotine binding to brain receptors requires a strong cation- interaction. Nature, 458:534-537
  19. 19,0 19,1 Herraiz T, Chaparro C (2005). „Human monoamine oxidase is inhibited by tobacco smoke: beta-carboline alkaloids act as potent and reversible inhibitors”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 326 (2): 378—86.  Грешка у ванкуверском стилу: punctuation (помоћ)
  20. Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ (1998). „Neuropharmacological actions of cigarette smoke: brain monoamine oxidase B (MAO B) inhibition”. J Addict Dis. 17 (1): 23—34. 
  21. Yoshida T, Sakane N, Umekawa T, Kondo M (1994). „Effect of nicotine on sympathetic nervous system activity of mice subjected to immobilization stress”. Physiol Behav. 55 (1): 53—7. 
  22. King G, Yerger VB, Whembolua GL, Bendel RB, Kittles R, Moolchan ET, (2009), Link between facultative melanin and tobacco use among African Americans, Pharmacol Biochem Behav. 92(4):589-96 PMID 19268687
  23. Marieb, Elaine N.; Hoehn, Katja (2007). Human Anatomy & Physiology (7. izd.). Pearson. -. ISBN 978-0-8053-5909-1.
  24. Effective Clinical Tobacco Intervention, Thereputics Letter, 21. izd., septembar-oktobar 1997, University of British Columbia
  25. Gilbert Lagrue, François Lebargy, Anne Cormier, (2001), From nicotinic receptors to smoking dependence: therapeutic prospects, Alcoologie et Addictologie, vol. 23, br. 2S, juni (2001). стр. 39S - 42
  26. Jean-Claude Orsini, (2001), Dependence on tobacco smoking and brain systems controlling glycemia and appetite, Alcoologie et Addictologie, vol. 23, br. 2S, juni (2001). стр. 28S - 36S
  27. Smokers lose their appetite : Media Releases : News : The University of Melbourne
  28. Rusted, J (05. 05. 1994). Graupner, O'Connell, Nicholls. „Does nicotine improve cognitive function?”. Psychopharmacology (115): 547—549. 
  29. Nicotine extends duration of pleasant effects of dopamine
  30. 30,0 30,1 Kenny PJ, Markou A (2006). „Nicotine self-administration acutely activates brain reward systems and induces a long-lasting increase in reward sensitivity”. Neuropsychopharmacology. 31 (6): 1203—11. 
  31. Erowid Nicotine Vault: Dosage
  32. Guillem K, Vouillac C, Azar MR (2005). „Monoamine oxidase inhibition dramatically increases the motivation to self-administer nicotine in rats”. J. Neurosci. 25 (38): 8593—600. 
  33. Villégier AS, Blanc G, Glowinski J, Tassin JP (2003). „Transient behavioral sensitization to nicotine becomes long-lasting with monoamine oxidases inhibitors”. Pharmacol. Biochem. Behav. 76 (2): 267—74. 
  34. NIDA - Research Report Series - Tobacco Addiction - Extent, Impact, Delivery, and Addictiveness
  35. Cohen, David J.; Doucet, Michel; Cutlip, Donald E.; Kalon K.L. Ho; Popma, Jeffrey J.; Kuntz, Richard E. (2001). „Impact of Smoking on Clinical and Angiographic Restenosis After Percutaneous Coronary Intervention”. Circulation. 104 (7): 773. Приступљено 06. 11. 2006. 
  36. de Leon J, Tracy J, McCann E, McGrory A, Diaz FJ (2002). „Schizophrenia and tobacco smoking: a replication study in another US psychiatric hospital”. Schizophr Res. 56 (1-2): 55—65. 
  37. de Leon J, Dadvand M, Canuso C (1995). „Schizophrenia and smoking: an epidemiological survey in a state hospital”. Am J Psychiatry. 152 (3): 453—5. 
  38. Aguilar MC, Gurpegui M, Diaz FJ, de Leon J (2005). „Nicotine dependence and symptoms in schizophrenia: naturalistic study of complex interactions”. Br J Psychiatry. 186: 215—21. 
  39. Okamoto M, Kita T, Okuda H, Tanaka T, Nakashima T (1994). „Effects of aging on acute toxicity of nicotine in rats”. Pharmacol Toxicol. 75 (1): 1—6. 
  40. IPCS INCHEM
  41. LP, Lockhart (1933). „Nicotine poisoning”. Br Med J. 1: 246—7. 
  42. „Toxicology, eBasedTreatment”. Приступљено 5. 10. 2008. 
  43. Mineur YS, Picciotto MR (2010). „Nicotine receptors and depression: revisiting and revising the cholinergic hypothesis”. Trends Pharmacol. Sci. 31 (12): 580—6. PMC 2991594Слободан приступ. PMID 20965579. doi:10.1016/j.tips.2010.09.004. 
  44. Salín-Pascual RJ, Rosas M, Jimenez-Genchi A, Rivera-Meza BL, Delgado-Parra V (1996). „Antidepressant effect of transdermal nicotine patches in nonsmoking patients with major depression”. J Clin Psychiatry. 59 (9): 387—9. PMID 9746444. 
  45. Peters R, Poulter R, Warner J, Beckett N, Burch L, Bulpitt C (2008). „Smoking, dementia and cognitive decline in the elderly, a systematic review”. BMC Geriatr. 8: 36. PMC 2642819Слободан приступ. PMID 19105840. doi:10.1186/1471-2318-8-36. 
  46. Henningfield JE, Zeller M (2009). „Nicotine psychopharmacology: policy and regulatory”. Handb Exp Pharmacol. Handbook of Experimental Pharmacology. 192 (192): 511—34. ISBN 978-3-540-69246-1. PMID 19184661. doi:10.1007/978-3-540-69248-5_18. 

Литература[уреди]


Спољашње везе[уреди]

Star of life.svg     Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).