Potencijalne terapije multiple skleroze — разлика између измена

С Википедије, слободне енциклопедије
Новија измена →
Садржај обрисан Садржај додат
ВизуелноВикитекст
Нова страница: Terapije u istraživanju za multiplu sklerozu Tretmani u istraživanju možda mogu da poboljšaju funkciju, omanje napade, ili ograniče progresiju bolesti. Mnogi tretmani...
(нема разлике)

Верзија на датум 24. мај 2010. у 04:39

Terapije u istraživanju za multiplu sklerozu Tretmani u istraživanju možda mogu da poboljšaju funkciju, omanje napade, ili ograniče progresiju bolesti. Mnogi tretmani već u kliničkim istraživanjima obuhvataju lekove koji se koriste za druge bolesti ili medikacije koje nisu bile specifično dizajnirane za MS. U toku su takođe ispitivanja usresređena na kombinacije lekova koji se već koriste za multiplu sklerozu. Najzad, sprovodi se veliki broj osnovnih istraživanja kojima je cilj poboljšanje razumevanja bolesti, i koja u budućnosti možda mogu pomoći u nalaženju novih tretmana.

Bolest-modifikujući lekovi u fazi II i III kliničkih ispitivanja

Bolest-modifikujući lekovi su lekovi namenjeni menjanju prirodnog kursa bolesti umesto usredsređivanja na simptome ili oporavak od recidiva. Više od dvanaest kliničkih ispitivanja koja testiraju potencijalne terapije su u toku, i dodatni novi tretmani se razvijaju i testiraju na životinjskim modelima.

Faza III

Programi faze –{III}- se sastoje od studija na velikim grupama pacijenata (300 do 3,000 ili više), i njihov cilj je da služe kao definitivna procena efikasnosti i bezbednosti testiranog leka. To je zadnja faza razvoja lekova, kojoj sledi podnošenje zahteva kod odgovarajuće regulatorne agencije (npr Evropske Medicinske Agencije (EMEA) za Evropsku Zajednicu, FDA u SAD, Agencija za terapeutska dobra (TGA) za Australiju, itd.) da bi se dobila dozvola za prodaju. Tretman u MS studijama faze III obično traje 2 godine po pacijentu.

  • BG00012 (oralni estar fumarata koji razvija Biogen; anticipiran brend: –{Panaclar®}-). Istraživanja faze II su završena[5] i nedavno se prešlo se u fazu III.[6]
  • Kladribin (Cladribine®) (koji razvija Merck Serono sa anticipiranim brendom: Movectro®) je antineoplastik jedinjenje sa imunosupresivnim efektima. Ovaj lek se trenutno koristi kao intravenozna infuzija u tretmanu dlakave ćelije leukemije (leukemijski reticuloendotheliosis). Kladribin oralna verzija je u fazi III.[7] Ispitivanje faze III je završeno 2009 godine; glavni objektiv, 58% relativna redukcija u godišnjem nivou recidiva u odnosu na placebo, je postignut[8]. Formalni zahtev je podnesen kod Evropske EMEA sredinom 2009. Januara 2010, istraživači su objavili u NEJM značajne rezultate o upotrebi kladribina u reduciranju relapsa multiple skleroze.[9] Očekuje se da će lek izaći na tržište 2011 za upotrebu kod pacijenata sa multiplom sklerozom.[10],[11]
  • Fingolimod (koji razvija Novartis) je modulator sfingozin-1-fosfat receptora za oralnu upotrebu. 2006 pozitivni rezultati su objavljeni za klinička ispitivanja faze –{II}- za sprečavanje relapsa multiple skleroze, sa redukcijom relapsa od 50% u poređenju sa placebom. Potencijalni problemi sa sigurnosnim profilom su obuhvatali smanjene broja otkucaja srca nakon doziranja.[13] U januaru 2010, rezultati objavljeni u NEJM za ispitivanje faze –{III}- u kome je učestvovalo više od 1000 pacijenata su pokazali značajnu redukciju stope relapsa u poređenju sa interferon terapijom.[14],[15]
  • Lakvinimod (Laquinimod®) (koga razvoju –{Teva}- i –{Active Biotech}-) je imunomodulatorna supstanca razvijena kao oralno dostupni bolest modifikujući tretman multiple skleroze. U studiji faze –{II}-, oralni lakvinimod u dozama od 0.3 mg dnevno je dobro tolerisan i efektivan je u suzbijanju razvoja aktivnih lezija kod relapsa multiple skleroze.[16]. U toku 2009 FDA je odobrila ubrzani status.[17]
  • Rituksimab, brend Rituxan® i MabThera®, je anti-CD20 monoklonalno antitelo koje je ranije korišćeno protiv carcinoma. Pokazano da umanjuje štetne lezije za 91%, i relaps za 58%[18]. Ovaj lek je specifičan po tome što dejstvuje na B ćelije umesto T ćelija, koje bi trebalo da igraju glavnu ulogu u MS. Ovakav način dejstva ovog leka podstiče istraživače da dovedu u pitanje tradicionalni model MS napada.[19]. Usled nepovoljnog profila nuspojava i postojanja boljih anti—{CD20}- lekova[20], dalja ispitivanja Rituksimaba su bila ograničena samo na primarni progresivni MS, za koji trenutno ne postoji tretman. Nažalost, od aprila 2008, Rituxan izgleda da je bio neuspešan u prvom ispitivanju faze 3 u PPMS, što dovodi u sumnju njegovu budućnost u MS terapiji.[21]

Faza –{II}-

Studije faze –{II}- se izvode na grupama pacijenata srednje-veličine (20 do 300). One su dizajnirane s namerom utvrđivanja da li lek deluje na određenu bolest, kao i da nastavak ranije sprovedene bezbednosne procene na zdravim volonterima. Tretman u MS studijama faze –{II}- traje 4–12 meseca što je obično kraće nego studije faze –{III}-.

  • ATL1102 (koga razvijaju –{Teva}- i –{Antisense Therapeutics)}- je anti-smisleni inhibitor druge generacije integrina CD49d, podjedinice VLA-4 (veoma kasan antigen -4). Rezultati faze –{II}-a su objavljeni.
  • CDP323 (koga razvijaju UCB S.A. i Biogen) je jedinjenje za oralnu upotrebu koje deluje protiv α4-integrina, drugim rečima ima isti mehanizam akcije kao natalizumab. Istraživanja faze –{II}- su počela 2007 godine.[22]
  • Daklizumab (brend –{Zenapax}-}-®; koga razvijaju –{Biogen}- i PDL) je anti-IL2 monoklonalno antitelo i imunosupresant koji se koristi za prevenciju odbacivanja nakon organ transplantacije. Rezultati dva istraživanja faze –{II}- su objavljena 2007 godine.[23][24] Očekuje se da će studije faze –{III}- uskoro početi.
  • Estradiol i estrogen receptori (ER): Za oba je bilo pokazano da su antiinflamatorni i neuroprotektivni kod variateta modela neuroloških bolesti i sad se zna da oni isto rade u prisustvu inflamacije[25][26]
  • Ibudilast: Ispitivanja faze –{II}- su pokazala da ibudilast ne redukuje stopu lezija, ili da sprečava njihovo pretvaranje u crne rupe. Ta ispitivanja su klasifikovala njegovu akciju kao klasu –{III}- dokaza odlaganja aktivnosti bolesti. [27]
  • Inozin: Inozin je jedinjenje za koje su interesantni preliminarni rezultati pokazani u fazama I i II kliničkih ispitivanja.[28][29] Dva različita mehanizma akcije su bila predložena. Prvo, on proizvodi mokraćnu kiselinu nakon konzumiranja,[30] koja je prirodni antioksidant[31]; drugo, bilo je pokazano da indukuje obnavljanje veza aksona kod laboratorijskih životinja sa moždanim udarom,[32] ili povredama kičmene moždine [33]. Međutim on može prouzrokovati zdravstvene probleme u dugotrajnim tretmanima[34], prvenstveno kamenje na bubrezima[35].
  • Tovaxin -® je vakcina protiv T-ćelija, koja se u ovom slučaju sastoji od oslabljenih autoreaktivnih T ćelija. Razvila ju je kompanija Opexa Therapeutics, (ranije poznata kao PharmaFrontiers). Ispitivanja faze IIb su završena septembra 2008[36], failing its primary target though in March 2008 was still performing good[37].
  • Ocrelizumab -®, je anti-CD20 humanizovano monoklonalno antitelo, čiji mehanizam akcije ima za cilj B-ćelije, poput rituksimaba, je trenutno u fazi II [38].
  • Ofatumumab -®, je anti-CD20 monoklonalno antitelo, takođe u fazi II za MS, i fazi III za druge autoimune bolesti.[20]
  • Transplantacija stem ćelija Utvrđeno je da je ovaj postupak izvodljiv u studijama faza I/II kod 21 pacijenata sa relapsno remitirajućim oblikom multiple skleroze koji nisu bili responzivni na interferon beta. Ona se sastoji of prikupljanja dela pacijentovih sopstvenih perifernih krvnih stem ćelija, davanja hemoterapije malog intenziteta da bi se eliminisali auto-reaktivni limfociti, i nakon toga reinfuzije stem ćelija.[39] Ranije studije na MSu sekundarno-progresivnog stupnja nisu bile uspele da pokažu reverziju neuroloških simptoma.
  • BAF312, Novartisov BAF312 je modulator sfingozin-1-fosfat receptora za oralnu upotrebu koji je sredinom 2009 bio u studijama faze II. "Rezervno jedinjenje za fingolimod, BAF 312" je u studijama faze II[40]. On se testira prvi put na ljudima sa multiplom sklerozom. Ovo ispitivanje faze III obuhvata 275 pacijenata širom sveta. Ishod ovog ispitivanja će ustanoviti optimalni režim BAF312 doziranja kod pacijenata ugroženih multiplom sklerozom, što će biti korišćeno u daljim istraživanjima. Da bi se odredile "optimalne doze", učesnici u grupi –{I}- će biti randomno izabrani da uzimaju bilo placebo, ili –{BAF312}- u dozama od 0.5 mg/dan, 2 mg/dan, ili 10 mg/dan, i oni će biti redovno kontrolisani da bi se merila i utvrdila efektivnost, tolerancija i bezbednost doziranja. BAF312 dejstvuje na limfocite i inhibira njihovu migraciju na lokaciju inflamacije. BAF312, mada je informacija o tome izuzetno ograničena, može biti veoma sličan fingolimodu: Fingolimod (rINN, kod-imenovan –{FTY720}-) je novi imunosupresantski lek koji uzrokuje limfopeniju putem sprečavanja izlaska limfocita iz limfnih čvorova, koji je dobro napredovao u ispitivanjima faze III. BAF312 je možda selektivniji na posebnim sfingozin-1-fosfat receptorima (njih 8) koje modulira.[41]

Faza –{I}- i životinjski modeli

Kandidati lekova u fazi I i medikamenti korišćeni u životinjskim modelima mogu formirati ogromnu listu. Ovde su samo neki od njih sa specijalnim interesom opisani.

  • GIFT15 je tretman koji potiskuje imuni sistem, i koji je bio uspešno korišćen u tretmanu miševa. Imuni sistem napada centralni nervni sistem kod pacijenata sa multiplom sklerozom. Specifično "granulocit-makrofaga kolonija–stimulišući faktor (GM-CSF) i interleukin-15 (IL-15) 'fusokin' (GIFT15) izvršava imunu supresiju putem aberantnog signaliziranja kroz IL-15 receptor na limfo-mijeloidnim ćelijama. Pokazano je da eks vivo GIFT15 tretman mišjih splenocita generiše supresivne regulatorne ćelije B ćelijske ontogeneze (u daljem tekstu zvane GIFT15 Breg ćelije)."[42][43][44]

Ostala istraživanja i mogući tretmani

  • Antimikrobni agenti protiv Chlamydophila pneumoniae: MS pacijenti su skloniji ka posedovanju detektabilnih nivoa Chlamydophila pneumoniae DNK u njihovom cerebrospinalnoj tečnosti, u poređenju sa drugim pacijentima sa neurološkim bolestima; međutim ti nalazi su nedovoljni da bi se ustanovio etiološki odnos.[47] Anekdotski izveštaji o upotrebi antimikrobnih agenata protiv Chlamydophila pneumoniae su povoljni, ali some jedno duplo-slepo placebo-kontrolisano ispitivanje je bilo objavljeno, u kome je broj studiranih pacijenata bio suviše mali (četiri u svakom delu ispitivanja) da bi se dostigla statistička signifikantnost u primarnoj meri ishoda (zapremina gadolinijum-pojačanih lezija, kao što su viđene na MRT).[48]
  • Antioksidanti, su dostupni kao suplementi. Oni imaju sposobnost umanjivanja permeabilnosti krvno-moždane barijere.[49] Vezano s tim, za MS pacijente je poznato da imaju niske nivoe mokraćne kiseline, koja je prirodni antioksidant,[50] i bilo je primećeno da povišenje nivoa mokraćne kiseline zaštićuje protiv destrukcije krvno-moždane barijere (putem vezivanja peroksinitrita).[51] Postoji korelacija između peroksinitrit koncentracije i degeneracije aksona, i njegovo odstranjene može zaštiti neurone od daljeg oštećenja. Antioksidanti mogu odstraniti i druge reaktivne molekule kiseonika[52].
  • Za Bilirubin je nađeno da ima imunomodulatorne osobine, pored već poznatih antioksidantskih osobina, i on je mogući budući tretman[53].
  • Upotreba lekova za supresiju mijelin-reaktivnih efektor-memorijskih T ćelija putem blokiranja napon-kontrolisanih Kv1.3 kanala u tim ćelijama.[54][55][56][57][58]
  • Ciklofosfamid (brend –{Revimmune}--®): U studiji sprovedenoj 2006 godine ciklofosfamid je davan pacijentima sa umereno ozbiljnom RR-MS u toku četiri dana. Oni su ranije bezuspešno pokušali odobrene medikacije. Ti pacijenti su praćeni u toku dve godine. Oni su pokazali stabilizaciju bolesti i poboljšanu funkcionalnost.[59]. Kasnije, otvorena studija sprovedena 2007 godine je ustanovila da je Revimmunel-® ekvivalentan sa –{Mitoxantrone-®}-[60], i 2008 evidencija je sakupljena da on može preokrenuti nesposobnost[61]. Pregled različitih studija koje istražuju njegov efekat ne podržava njegovu upotrebu kod progresivnih varijanti.[62]
  • BCG vakcina: Rutinska, živa, oslabljena vakcina protiv tuberkuloze, je značajno umanjila vraćanje simptoma kod pacijenata multiple skleroze.[65] Frekvencija novog povećanja lezija detektovanih putem Gd-pojačanog MRT je bila smanjena za više od pola kod 12 pacijenata, upoređujući šestomesečni progres u post-BCG fazi eksperimenta. Postojanost na naknadnim MR snimcima je umanjena od 18 do 1 lezije, i evolucija crnih rupa je smanjena od 28 do 6 lezija.[66] Konvencionalno objašnjenje takve zaštite je da paraziti (uključujući bakterije) moduliraju senzitivnost imunog sistema. Izgleda da je BCG bezbedan tretman za multiplu sklerozu[65][67].
  • Niska doza naltreksona je isto poznata kao LDN. Naltreksone, čist antagonist opijata, koji je FDA licencirala za tretman alkoholne i opijatne zavisnosti, se trenutno studira u niskim dozama za MS pacijente. Mala, kratkotrajna klinička studija[68] sa MS pacijentima je nedavno sprovedena na univerzitetu Kalifornije, u San Francusku. Oktobra 2007 podaci su prezentirani na Evropskom Kongresu za MS u Pragu, u pogledu bezbednosnih nalaza pilot studije niske doze naltrekson kod pacijenata od multiple skleroze od strane neuroloških istraživača u Milanu, Italija.[69] Međutim, uverljivi rezultati of LDN efikasnosti u MS tretmanu nisu objavljeni. LDN je trenutno dostupan MS pacijentima u SAD putem recepata za neodobrenu indikaciju.
  • Minociklin: je antibiotik za koji je pokazano da ima efekat na kliničke i MRK ishode i serum imune molekule kod MS pacijenata u toku 24-mesečnog otvorenog minociklin tretmana. Uprkos umereno visokoj pretretman relaps stopi kod pacijenata u studiji pre tretmana, relapsi se nisu javljali između meseci 6 i 24. Jedini pacijenat sa gadolinijum-pojačanim lezijama na MRK između 12 i 24 meseci je bio na polovini-doze minociklina. Klinički i MRK ishodi ove studije su podržani sistemskim imunološkim promenama i pozivaju na dalja istraživanja minociklina u MS.[70][71][72]
  • Piksantron (BBR2778) je analog mitoksantrona koji ne ispoljava toksične efekte na srčano tkivo. Ona dva leka su jednako potentna u životinjskim modelima MS; međutim rezultati ljudskih ispitivanja nisu objavljeni 2007.[73]
  • Prolaktin: 2007 godine je objavljeno da hormon prolaktin može da ublaži efekte demijelinizacije u životinjskim modelima MS.[74] Ovaj efekat of prolaktina može biti razlog zašto trudnoća teži da umanji efekte multiple skleroze kod žena.[75]
  • Statini: Za ovu familiju holesterol-snižavajućih lekova, je bilo pokazano da imaju anti-inflamatorne efekte u životinjskim modelima MS.[76] Međutim nema evidencije da su statini koristan tretman kod MS pacijenata, i postoji zabrinutost da ako se ikad pokaže da su efektivni, potrebne visoke doze mogu sprečiti dugotrajnu upotrebu usled potencijala za oštećenje jetre i mišićnu atrofiju.
  • Testosteron je bio studiran zbog njegovog potencijalno korisnog dejstva kod muškaraca sa multiplom sklerozom, ali su rezultati preliminarni.[77]
  • Vitamin D: studija is 2004 godine je ustanovila da žene koje su koristile vitamin D suplemente su bile 40% manje sklone da razviju MS nego žene koje nisu uzimale suplemente. Međutim, ta studija ne daje dovoljno podataka da bi se zaključilo da vitamin D ima blagotvorni uticaj na MS koja je već nastupila. Dodatno, iz tih rezultata nije moguće napraviti razliku izmeću korisnih efekata vitamina D, i onih proizvedenih multivitaminskim suplementima uključujući vitamin E i raznim B vitaminima, koji takođe mogu imati proaktivni efekat.[78]

Kombinacija odobrenih lekova

  • Mitoxantrone® & Copaxone®: Nedavna studija u Velikoj Britaniji je proizvela interesantne rezultate za upotrebu kombinacije mitoksantrona i kopaksona. U jednoj otvorenoj studiji sa 27 pacijenata sa RRMS, rezultati sugeriraju brzu i održivu supresiju relapsa. Trogodišnja kontrolisana studija sa 60 pacijenata je započeta u 10 centara širom UK.[80]. U jednoj drugoj kliničkoj studiji, glatimer acetat (Copaxone®) je bio kombinovan sa –{Mitoxantrone®}- na takav način da je svaki tretman mitoksantrona sleđen sa GA tretmanom. To je proizvelo obećavajuće rezultate dva puta, na konzistentan način[81][82].
  • Tysabri® & Copaxone® Za ovu kombinaciju je nađeno da je bezbedna i dobro tolerisana posle šest meseci[83].
  • Avonex® & Inosine®: Avoneks (interferon beta-1a) je kombinovan sa inozinom. Dostupni podaci sugerišu da je ova kombinacija bezbedna i dobro tolerisana, mada sa nekim nepoželjnim efektima[84]. There is doubt whether Inosine could be used in long-term treatment[85].
  • Avonex® & Atorvastatin®: Avoneks je takođe bio kombinovan sa atorvastatinom u kliničkim ispitivanjima i pokazano je da je bezbedan u tim uslovima[86], mada se za visoke-doze statina očekuje da proizvedu probleme sa jetrom i mišićnu atrofiju u toku dužeg vremenskog perioda [87]. Other clinical trials have found problems combining IFN beta with Atorvastatin[88]
  • Cyclophosphamide® & Beta-interferon® je bio testiran na IFN-beta ne reagujućim pacijentima. Rezultati su pozitivni i dalje studije su u toku[89].
  • Mitoxantrone® & beta-interferon®: Ova kombinacije je bila efektivna u nekim slučajevima, i neuspešna u drugim [90]
  • Avonex® & Copaxone®: Trenutno u fazi –{III}-, sa objavljenim dobrim rezultatima.[91]
  • Copaxone & Minocycline. Dobri rezultati[92]
  • Interferon beta 1a & Tysabri®: Opasno ali efektivno[93]. Povezano sa PML, ili je značajno da je sam natalizumab isto povezan sa njim.

Tabelarni pregled kombinacija koje su bile ispitane:

-------

Interferon beta-1a

Betaseron (beta-1b)

Kopakson

Mitoksantron

Tisabri

Interferon beta-1a

------

------

------

------

------

Betaseron

NO

------

------

------

------

Kopakson

Da

Ne

------

------

------

Mitoksantron

Ne

Ne

Da

------

------

Tisabri

Da (vezano sa PML)

Ne

Da

Ne

------

Atorvastatin

Da

Ne

Ne

Ne

------

Ciklofosfamid

Ne

Ne

Ne

Ne

Ne

Inozin

Da

Ne

Ne

Ne

Ne

Istrage za progresivne varijante

Progresivne varijante su se pokazale da su teže za tretiranje nego RRMS. Obo je status istraživanja progresivnih varijanti.

Primarno progresivne

Ova varijanta nema trenutno odobrenih tretmana. Neki mogući tretmani su bili objavljeni, kao što su puls terapija metilprednisolonom[94] ili riluzol[95], i redukcija spasticiteta je prijavljena u jednoj italijanskoj pilot studiji sa niskim dozama naltreksona[69], ali još uvek nema nečeg ubedljivog.

Sekundarni progresivne i progresivno-relapsirajuće

Jedino je mitoksantron bio odobren, ali većina lekova koji su bili u pripremi je bila ili će biti ispitana na ovoj grupi indikacija. Od septembra 2008 dirukotid (duruconide®) je na ubrzanom programu za odobrenje za SPMS indikaciju.

Literatura

  1. ^ Information from GenZyme on its clinical trial for Alemtuzumab
  2. ^ clinicaltrial.gov Phase III Alemtuzumab Study 1. Retrieved on 25 November 2007.
  3. ^ clinicaltrial.gov Phase III Alemtuzumab Study 2. Retrieved on 25 November 2007.
  4. ^ Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW; et al. (2008). „Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis”. N Engl J Med. 359 (17): 1786—801. PMID 18946064. doi:10.1056/NEJMoa0802670.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  5. ^ Kappos L, Miller DH, MacManus DG; et al. (2006). „BG00012, a novel fumarate is effective in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis”. Mult Scler. 12 (Suppl 1): S85. 
  6. ^ Efficacy and Safety of BG00012 in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. ClinicalTrials.gov (2007-09-1). Retrieved on 2007-11-12.
  7. ^ clinicaltrial.gov CLARITY Study. Retrieved on 25 November 2007.
  8. ^ Merck Serono's Phase III multiple sclerosis trial meets endpoint
  9. ^ Giovannoni G, et al., NEJM 2010
  10. ^ Merck KGaA Submits Application For Cladribine Tablets As Multiple Sclerosis Therapy In Europe [1]
  11. ^ Hope for MS pill after cladribine and fingolimod trials, BBC News;Published 20-January-2010
  12. ^ Dirucotide fails phase III trials
  13. ^ Kappos L, Antel J, Comi G; et al. (2006). „Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis”. N. Engl. J. Med. 355 (11): 1124—40. PMID 16971719. doi:10.1056/NEJMoa052643. 
  14. ^ Cohen J, et al., NEJM 2010
  15. ^ Information on the phase III trial for fingolimod
  16. ^ Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O, Nederman T (2005). „Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS”. Neurology. 64 (6): 987—91. PMID 15781813. doi:10.1212/01.WNL.0000154520.48391.69 (неактивно 2008-12-26). 
  17. ^ Laquinimod granted FDA fast track
  18. ^ MS therapy shows promise in test, By Thomas H. Maugh II, Los Angeles Times Staff Writer [2]
  19. ^ Hauser SL, Waubant E, Arnold DL; et al. (2008). „B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis”. N Engl J Med. 358 (7): 676—88. PMID 18272891. doi:10.1056/NEJMoa0706383.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  20. ^ а б Castillo J, Milani C, Mendez-Allwood D. Ofatumumab, a second-generation anti-CD20 monoclonal antibody, for the treatment of lymphoproliferative and autoimmune disorders. PMID 19335277
  21. ^ „Genentech: Newsroom: Press Releases: News Release April 14, 2008”. Genentech. 2008-04-14. Приступљено 2008-04-14. 
  22. ^ clinicaltrial.gov CDP323 Phase II Study. Retrieved on 25 November 2007.
  23. ^ Montalban X, Wynn D, Kaufman M et al. Preliminary CHOICE results. ECTRIMS 2007
  24. ^ Rose JW, Burns JB, Bjorklund J, Klein J, Watt HE, Carlson NG (2007). „Daclizumab phase II trial in relapsing and remitting multiple sclerosis: MRI and clinical results”. Neurology. 69 (8): 785—9. PMID 17709711. doi:10.1212/01.wnl.0000267662.41734.1f. 
  25. ^ Tiwari-Woodruff S, Morales LB, Lee R, Voskuhl RR (2007). „Differential neuroprotective and antiinflammatory effects of estrogen receptor (ER){alpha} and ER{beta} ligand treatment”. PMID 17785421. doi:10.1073/pnas.0703783104. 
  26. ^ Palaszynski KM, Liu H, Loo KK, Voskuhl RR (2004). „Estriol treatment ameliorates disease in males with experimental autoimmune encephalomyelitis: implications for multiple sclerosis”. J Neuroimmunol. 149 (1-2): 84—9. PMID 15020068. doi:10.1016/j.jneuroim.2003.12.015.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  27. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20200338
  28. ^ „Treatment of Multiple Sclerosis Using Over the Counter Inosine”. ClinicalTrials.gov. 16. 3. 2006. Приступљено 2006-05-10. 
  29. ^ Toncev G (2006). „Therapeutic value of serum uric acid levels increasing in the treatment of multiple sclerosis”. Vojnosanit Pregl. 63 (10): 879—82. PMID 17121380.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  30. ^ Koch M, De Keyser J (2006). „Uric acid in multiple sclerosis”. Neurol. Res. 28 (3): 316—9. PMID 16687059. doi:10.1179/016164106X98215. 
  31. ^ Rentzos M, Nikolaou C, Anagnostouli M; et al. (2006). „Serum uric acid and multiple sclerosis”. Clinical neurology and neurosurgery. 108 (6): 527—31. PMID 16202511. doi:10.1016/j.clineuro.2005.08.004. 
  32. ^ Chen, Peng (2002). „Inosine induces axonal rewiring and improves behavioral outcome after stroke”. PNAS. 99 (13): 9031—9036. PMC 124418 Слободан приступ. PMID 12084941. doi:10.1073/pnas.132076299. Приступљено 2006-05-10.  Непознати параметар |coauthors= игнорисан [|author= се препоручује] (помоћ); Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  33. ^ Liu F, You SW, Yao LP; et al. (2006). „Secondary degeneration reduced by inosine after spinal cord injury in rats”. Spinal Cord. 44 (7): 421—6. PMID 16317421. doi:10.1038/sj.sc.3101878. 
  34. ^ McNaughton L, Dalton B, Tarr J (1999). „Inosine supplementation has no effect on aerobic or anaerobic cycling performance”. International journal of sport nutrition. 9 (4): 333—44. PMID 10660865. 
  35. ^ Markowitz CE, Spitsin S, Zimmerman V, Jacobs D, Udupa JK, Hooper DC, Koprowski H. The Treatment of Multiple Sclerosis with Inosine PMID 19425822
  36. ^ Opexa shares lose most of value on study data
  37. ^ Opexa Therapeutics Announces Completion Of Mid Study Descriptive Analysis On Phase IIb Trial Of Tovaxin
  38. ^ Hutas G (2008). „Ocrelizumab, a humanized monoclonal antibody against CD20 for inflammatory disorders and B-cell malignancies”. Curr Opin Investig Drugs. 9 (11): 1206—15. PMID 18951300.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  39. ^ Burt RK; et al. (2009). „Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study”. Lancet Neurol. 8 (3): 244—53. PMID 19186105. doi:10.1016/S1474-4422(09)70017-1. 
  40. ^ multiple sclerosis and the pharmaceutical industry/Medicines in development for MS: [3]
  41. ^ )WO/2008/000419) S1P RECEPTOR MODULATORS FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS: [4]
  42. ^ „McGill/JGH researchers successfully reverse multiple sclerosis in animals New immune-suppressing treatment forces the disease into remission in mice”. McGill University. 11. 8. 2009. Приступљено 2009-08-12. 
  43. ^ „Multiple Sclerosis Successfully Reversed In Mice: New Immune-suppressing Treatment Forces The Disease Into Remission”. Science Daily. 12. 8. 2009. 
  44. ^ {{cite journal | author =Moutih Rafei, Jeremy Hsieh, Simone Zehntner, MengYang Li, Kathy Forner, Elena Birman, Marie-Noëlle Boivin, Yoon Kow Young, Claude Perreault, Jacques Galipeau. | date = August 9, 2009 | title =A granulocyte-macrophage colony–stimulating factor and interleukin-15 fusokine induces a regulatory B cell population with immune suppressive properties. | journal =Nature Medicine | publisher =Nature Medicine | doi =10.1038/nm.2003 | url =http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/abs/nm.2003.html | accessdate =2009-08-12 | volume =15 | pages = 1038 }
  45. ^ Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, Malagoni AM, Tacconi G, Dall'Ara S, Bartolomei I, Salvi F. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. PMID 19060024
  46. ^ Zamboni P. et al.: Rationale and preliminary results of endovascular treatment of multiple sclerosis, the liberation procedure [5]
  47. ^ Bagos PG, Nikolopoulos G, Ioannidis A (2006). „Chlamydia pneumoniae infection and the risk of multiple sclerosis: a meta-analysis”. Mult Scler. 12 (4): 397—411. PMID 16900753. doi:10.1191/1352458506ms1291oa. 
  48. ^ Sriram S, Yao SY, Stratton C, Moses H, Narayana PA, Wolinsky JS (2005). „Pilot study to examine the effect of antibiotic therapy on MRI outcomes in RRMS”. J. Neurol. Sci. 234 (1-2): 87—91. PMID 15935383. doi:10.1016/j.jns.2005.03.042. 
  49. ^ Oztaş B, Kiliç S, Dural E, Ispir T (2001). „Influence of antioxidants on the blood-brain barrier permeability during epileptic seizures”. J Neurosci Res. 66 (4): 674—8. PMID 11746387. doi:10.1002/jnr.10023.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  50. ^ „Uric Acid In Multiple Sclerosis”. 01/02/2006. Приступљено 2006-05-10.  Проверите вредност парамет(а)ра за датум: |date= (помоћ)
  51. ^ Kean RB, Spitsin SV, Mikheeva T, Scott GS, Hooper DC (1. 12. 2000). „The [[peroxynitrite]] scavenger uric acid prevents inflammatory cell invasion into the central nervous system in experimental allergic encephalomyelitis through maintenance of blood-central nervous system barrier integrity”. J Immunol. 165 (11): 6511—8. PMID 11086092.  Сукоб URL—викивеза (помоћ)
  52. ^ Schreibelt G, van Horssen J, van Rossum S, Dijkstra CD, Drukarch B, de Vries HE (2007). „Therapeutic potential and biological role of endogenous antioxidant enzymes in multiple sclerosis pathology”. Brain Research Reviews. 56 (2): 322. PMID 17761296. doi:10.1016/j.brainresrev.2007.07.005. 
  53. ^ Liu Y, Li P, Lu J; et al. (2008). „Bilirubin possesses powerful immunomodulatory activity and suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis”. J Immunol. 181 (3): 1887—97. PMID 18641326.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  54. ^ Beeton C, Wulff H, Barbaria J, Clot-Faybesse O, Pennington M, Bernard D, Cahalan MD, Chandy KG, Béraud E. (2001). Selective blockade of T lymphocyte K(+) channels ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis, a model for multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 98, 13942-13947, PMID: 11717451>
  55. ^ Wulff H, Calabresi PA, Allie R, Yun S, Pennington M, Beeton C, Chandy KG. (2003). The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS. J Clin Invest. 111, 1703-1713, PMID 12782673>
  56. ^ Vennekamp J, Wulff H, Beeton C, Calabresi PA, Grissmer S, Hänsel W, Chandy KG. (2004). Kv1.3-blocking 5-phenylalkoxypsoralens: a new class of immunomodulators. Kv1.3-blocking 5-phenylalkoxypsoralens: a new class of immunomodulators. Mol Pharmacol. 65, 1364-1374, PMID: 15155830>
  57. ^ Rus H, Pardo CA, Hu L, Darrah E, Cudrici C, Niculescu T, Niculescu F, Mullen KM, Allie R, Guo L, Wulff H, Beeton C, Judge SI, Kerr DA, Knaus HG, Chandy KG, Calabresi PA. (2005). The voltage-gated potassium channel Kv1.3 is highly expressed on inflammatory infiltrates in multiple sclerosis brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 11094-11099, PMID 16043714>
  58. ^ Matheu MP, Beeton C, Garcia A, Chi V, Rangaraju S, Safrina O, Monaghan K, Uemura MI, Li D, Pal S, de la Maza LM, Monuki E, Flügel A, Pennington MW, Parker I, Chandy KG, Cahalan MD. (2008). Imaging of effector memory T cells during a delayed-type hypersensitivity reaction and suppression by Kv1.3 channel block. Immunity. 29, 602-614, PMID: 18835197>
  59. ^ Gladstone DE, Zamkoff KW, Krupp L; et al. (2006). „High-dose cyclophosphamide for moderate to severe refractory multiple sclerosis”. Arch. Neurol. 63 (10): 1388—93. PMID 16908728. doi:10.1001/archneur.63.10.noc60076. 
  60. ^ Zipoli V, Portaccio E, Hakiki B, Siracusa G, Sorbi S, Pia Amato M (2007). „Intravenous mitoxantrone and cyclophosphamide as second-line therapy in multiple sclerosis: An open-label comparative study of efficacy and safety”. Journal of the Neurological Sciences. 266 (1-2): 25. PMID 17870094. doi:10.1016/j.jns.2007.08.023. 
  61. ^ Krishnan C, Kaplin AI, Brodsky RA; et al. (2008). „Reduction of Disease Activity and Disability With High-Dose Cyclophosphamide in Patients With Aggressive Multiple Sclerosis”. Arch. Neurol. 65 (8): 1044. PMC 2574697 Слободан приступ. PMID 18541787. doi:10.1001/archneurol.65.8.noc80042.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  62. ^ La Mantia L, Milanese C, Mascoli N, D'Amico R, Weinstock-Guttman B (2007). „Cyclophosphamide for multiple sclerosis”. Cochrane database of systematic reviews (Online) (1): CD002819. PMID 17253481. doi:10.1002/14651858.CD002819.pub2. 
  63. ^ Correale J, Farez M (2007). „Association between parasite infection and immune responses in multiple sclerosis”. Ann. Neurol. 61 (2): 97—108. PMID 17230481. doi:10.1002/ana.21067. 
  64. ^ Correale J, Farez M, Razzitte G (2008). „Helminth infections associated with multiple sclerosis induce regulatory B cells”. Ann. Neurol. 64 (2): 187—99. PMID 18655096. doi:10.1002/ana.21438.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  65. ^ а б Ristori, G (1999). „Use of Bacille Calmette-Guèrin (BCG) in multiple sclerosis”. Neurology. 53 (7): 1588—1589. PMID 10534275.  Непознати параметар |coauthors= игнорисан [|author= се препоручује] (помоћ); Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  66. ^ Paolillo, A (2003). „The effect of Bacille Calmette-Guérin on the evolution of new enhancing lesions to hypointense T1 lesions in relapsing remitting MS”. J Neurol. 250 (2): 247—248. PMID 12622098.  Непознати параметар |coauthors= игнорисан [|author= се препоручује] (помоћ); Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  67. ^ Rutschmann, OT; McCrory, DC; Matchar, DB; Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines (2002). „Immunization and MS: a summary of published evidence and recommendations”. Neurology. 59 (12): 1837—1843. PMID 12499473.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  68. ^ 2007 clinical trial using LDN
  69. ^ а б Gironi M, Martinelli-Boneschi F, Sacerdote P, Solaro C, Zaffaroni M, Cavarretta R, Moiola L, Bucello S, Radaelli M, Pilato V, Rodegher M, Cursi M, Franchi S, Martinelli V, Nemni R, Comi G, Martino G (2008). „A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis.”. Multiple Sclerosis. 14 (8): 1076—83. PMID 18728058. doi:10.1177/1352458508095828. 
  70. ^ Zabad RK, Metz LM, Todoruk TR; et al. (2007). „The clinical response to minocycline in multiple sclerosis is accompanied by beneficial immune changes: a pilot study”. Mult. Scler. 13 (4): 517—26. PMID 17463074. doi:10.1177/1352458506070319. "It has been available for over 30 years and, in the United Kingdom alone, more than 6.5 million people have been treated with minocycline for an average of 9 months, mostly for acne."
  71. ^ May 2003 Emerging Therapies for MS
  72. ^ Tilley BC, Alarcón GS, Heyse SP; et al. (1995). „Minocycline in rheumatoid arthritis. A 48-week, double-blind, placebo-controlled trial. MIRA Trial Group”. Ann Intern Med. 122 (2): 81—9. PMID 7993000. doi:10.1001/archinte.122.1.81.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  73. ^ Gonsette RE, Dubois B (2004). „Pixantrone (BBR2778): a new immunosuppressant in multiple sclerosis with a low cardiotoxicity”. J. Neurol. Sci. 223 (1): 81—6. PMID 15261566. doi:10.1016/j.jns.2004.04.024. 
  74. ^ Gregg C, Shikar V, Larsen P; et al. (2007). „White matter plasticity and enhanced remyelination in the maternal CNS”. J. Neurosci. 27 (8): 1812—23. PMID 17314279. doi:10.1523/JNEUROSCI.4441-06.2007. 
  75. ^ Vukusic S, Confavreux C (2006). „[Multiple sclerosis and pregnancy]”. Rev Neurol. (Paris) (на језику: French). 162 (3): 299—309. PMID 16585885. 
  76. ^ Weber MS, Prod'homme T, Steinman L, Zamvil SS (2005). „Drug Insight: using statins to treat neuroinflammatory disease”. Nature clinical practice. Neurology. 1 (2): 106—12. PMID 16932506. doi:10.1038/ncpneuro0047. 
  77. ^ Sicotte NL, Giesser BS, Tandon V; et al. (2007). „Testosterone treatment in multiple sclerosis: a pilot study”. Arch. Neurol. 64 (5): 683—8. PMID 17502467. doi:10.1001/archneur.64.5.683. 
  78. ^ Munger KL, Zhang SM, O'Reilly E; et al. (2004). „Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis”. Neurology. 62 (1): 60—5. PMID 14718698. 
  79. ^ Shinto L, Marracci G, Baldauf-Wagner S, Strehlow A, Yadav V, Stuber L, Bourdette D. Omega-3 fatty acid supplementation decreases matrix metalloproteinase-9 production in relapsing-remitting multiple sclerosis PMID 19171471
  80. ^ United Kingdom early Mitoxantrone Copaxone trial
  81. ^ Vollmer T, Panitch H, Bar-Or A; et al. (2008). „Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis”. Mult Scler. 14 (5): 663—70. PMID 18424479. doi:10.1177/1352458507085759.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  82. ^ Arnold DL, Campagnolo D, Panitch H; et al. (2008). „Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS”. J Neurol. 255 (10): 1473—8. PMID 18854910. doi:10.1007/s00415-008-0911-x.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  83. ^ Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A, Miller A, Miller DH, Schmierer K, Lublin F, Khan O, Bormann NM, Yang M, Panzara MA, Sandrock AW; GLANCE Investigators. GLANCE: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. PMID 19255407
  84. ^ Patient Management in Multiple Sclerosis: A Canadian Expert Viewpoint, Mark S. Freedman
  85. ^ McNaughton L, Dalton B, Tarr J (1999). „Inosine supplementation has no effect on aerobic or anaerobic cycling performance”. Int J Sport Nutr. 9 (4): 333—44. PMID 10660865.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  86. ^ Paul F, Waiczies S, Wuerfel J; et al. (2008). „Oral high-dose atorvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis”. PLoS ONE. 3 (4): e1928. PMC 2276246 Слободан приступ. PMID 18398457. doi:10.1371/journal.pone.0001928. 
  87. ^ Patient Management in Multiple Sclerosis: A Canadian Expert Viewpoint, Mark S. Freedman [6]
  88. ^ Birnbaum G, Cree B, Altafullah I, Zinser M, Reder AT (2008). „Combining beta interferon and atorvastatin may increase disease activity in multiple sclerosis”. Neurology. 71 (18): 1390—5. PMID 18525027. doi:10.1212/01.wnl.0000319698.40024.1c.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  89. ^ Perini P, Calabrese M, Rinaldi L, Gallo P (2008). „Cyclophosphamide-based combination therapies for autoimmunity”. Neurol Sci. 29 Suppl 2: S233—4. PMID 18690502. doi:10.1007/s10072-008-0947-9.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  90. ^ Zaffaroni M, Rizzo A, Baldini SM, Ghezzi A, Comi G (2008). „Induction and add-on therapy with mitoxantrone and interferon beta in multiple sclerosis”. Neurol Sci. 29 (Suppl 2): S230—2. PMID 18690501. doi:10.1007/s10072-008-0946-x.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  91. ^ NIH Deepens Investment In Combination Study Of MS Drugs
  92. ^ Metz LM, Li D, Traboulsee A, Myles ML, Duquette P, Godin J, Constantin M, Yong VW. Glatiramer Acetate in Combination with Minocycline in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Results of a Canadian, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial PMID 19776092
  93. ^ Natalizumab plus interferon beta-1a reduces lesion formation in relapsing multiple sclerosis.[7]
  94. ^ de Araújo EA, de Freitas MR (2008). „Benefit with methylprednisolone in continuous pulsetherapy in progressive primary form of multiple sclerosis: study of 11 cases in 11 years”. Arq Neuropsiquiatr. 66 (2B): 350—3. PMID 18641870.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
  95. ^ Killestein J, Kalkers NF, Polman CH (2005). „Glutamate inhibition in MS: the neuroprotective properties of riluzole”. J Neurol Sci. 233 (1-2): 113—5. PMID 15949499. doi:10.1016/j.jns.2005.03.011.  Непознати параметар |month= игнорисан (помоћ)
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Potencijalne_terapije_multiple_skleroze&oldid=3357069”